復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌

主要目的: 第1階段(第IIa期)：評估劑量限制毒性(DLT)並決定最佳劑量，以確認NC-6004加上pembrolizumab合併治療的第IIb期(RPIIb)建議劑量。 第2階段(第IIb期)：比較NC-6004加上pembrolizumab合併治療與pembrolizumab單獨治療之間的無疾病惡化存活期(PFS)。 次要目的: (1)評估NC-6004與pembrolizumab併用下的安全性與耐受性 (2)比較NC-6004加上pembrolizumab合併治療與pembrolizumab單獨治療之間的整體存活期(OS) (3)比較NC-6004加上pembrolizumab合併治療與pembrolizumab單獨治療之間的腫瘤反應 (4)評估NC-6004的藥物動力學

NC-6004

Cisplatin PEG-pGlu polymeric micelles

針劑

10 mg/ml, 5ml/ vial

主要評估指標:
第1階段(第IIa期)：確認RPIIb劑量
第2階段(第IIb期)：在合格受試者接受NC-6004加上pembrolizumab合併治療與pembrolizumab單獨治療後，依實體腫瘤反應評估標準1.1版(RECIST 1.1)判定PFS
次要評估指標:

(1)評估NC-6004與pembrolizumab併用下的安全性與耐受性
•嚴重不良事件(SAE)、治療中產生的不良事件(TEAE)以及因TEAE而停止治療
•依據國家癌症研究所不良事件常用術語標準(NCI-CTCAE) 5.0版的實驗數值異常(血液學和生化學)發生率和嚴重程度
•生命徵象測量值(血壓、心跳速率、呼吸速率和體溫)相較於基準值之變化
•心電圖(ECG) 檢查結果相較於基準值之變化

(2)比較NC-6004加上pembrolizumab合併治療與pembrolizumab單獨治療之間的整體存活期(OS)
所有受試者的OS:OS的定義為從隨機分配/納入起到死亡(無論任何原因導致)或最後一次聯絡的時間(時間範圍：最長到本試驗的追蹤期結束)。

(3)比較NC-6004加上pembrolizumab合併治療與pembrolizumab單獨治療之間的腫瘤反應
整體反應率(ORR):ORR (其定義為達到有完全反應[CR]或部分反應(PR)的受試者比例；CR之定義為所有目標病灶消失且病理性淋巴結短軸縮減至＜10 mm)，部分反應(PR)定義為以基準期直徑長度總和作為參照，目標病灶的直徑長度總和減少30%或以上。ORR將從第一次給藥日期起算的第6週(42天±7天)及第12週(84天±7天)以造影方式進行評估，接續的腫瘤造影應於前一次造影後每9週(63天±7天)進行，或視臨床需要增加執行頻率。48週後，仍在治療中的受試者將於前一次造影後每12週(84天±7天)進行造影。
完全反應(CR)/部分反應(PR):CR的定義為所有目標及所有非目標病灶均消失。所有病理性淋巴結(不論為目標或非目標)的短軸必須縮減至＜ 10 mm。PR的定義為以基準期直徑長度總和作為參照，目標病灶的直徑長度總和至少減少30%。
疾病穩定(SD):SD的定義為縮小不足以符合PR的定義且增長不足以達到疾病惡化(PD)。
反應持續時間(DOR):DOR包含證實CR或PR的受試者；DOR定義為有記錄證實的初次完全反應[CR]或部分反應[PR]起記錄證據起直到疾病惡化或死亡為止的時長。
治療至腫瘤反應時間 (TTR):TTR的定義為從隨機分配/納入日期至書面紀錄中受試者初次反應發生的時間

(4)評估NC-6004的藥物動力學
Cmax (最大濃度)
Tmax (達到最大濃度的時間)
AUC0-τ (從時間零點到給藥結束期間的濃度－時間曲線下的面積)
AUC0-∞ (從時間零點到無限的濃度－時間曲線下面積)
Rac (累積率)
λz (末端清除相速率常數)
T½ (末端半衰期)
CL (清除率)
Vz (分佈體積)
Vss (穩定態下的分佈體積)

每位受試者均必須符合下方所有條件，方可納入本試驗中：
1. 願意且能夠提供本試驗的書面知情同意。
2. 篩選時年齡≥ 18歲的男性或女性。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)功能狀態的分數必須為0或1
4. 經由組織學或細胞學確診之HNSCC。
5. 患有復發性疾病，其不適合以局部或全身性治療之根治性療法；或認定以局部治療無法根治的口腔、口咽、下咽或喉部的轉移性(播散性) HNSCC。
6. 必須曾接受過總劑量≥ 150 mg/m2的cisplatin或2個週期的carboplatin AUC5 (即每個週期的最大carboplatin劑量為750 mg)
7. 先前鉑治療無效，定義為：
a. 在接受鉑藥物或含鉑療程治療復發性/轉移性疾病的其間或之後的任何時候，以電腦斷層(CT)或核磁共振(MRI)掃描並依照RECIST 1.1版標準確認疾病惡化
b. 在接受鉑藥物或含鉑療程進行模式療法治療局部晚期疾病後6個月(不含)內，以CT或MRI造影掃描並依照RECIST 1.1版標準確認復發/惡化
c. 局部晚期HNSCC的受試者使用模式療法治療後6個月(含)以上復發/惡化，而後在復發性或轉移性疾病階段再接受鉑藥物或含鉑療程治療，並於此療程期間或之後再次發生惡化
8. 預期壽命＞ 3個月
9. 依據RECIST 1.1版，有放射影像可測量的疾病
10. 適當的骨髓造血功能，定義為：
a. 絕對嗜中性白血球計數≥ 1.5 x 109/L、
b. 血小板計數≥ 100 x 109L，且
c. 血紅素≥ 10 g/dL (可藉由輸血達成≥ 10 g/dL)
11. 適當的肝臟功能，定義為
a. 總血清膽紅素≤ 1.5倍正常值上限(ULN)。若受試者具有發生肝臟惡性轉移的紀錄，則為≤ 2倍ULN
b. 丙胺酸轉胺酶(ALT)和天門冬胺酸轉胺酶(AST) ＜ 2.0倍ULN。若受試者具有發生肝臟惡性轉移的紀錄，則為＜ 5.0倍ULN
c. 血清白蛋白 ≥ 3.5 g/dL
12. 凝血酶原時間在正常範圍內
13. 適當的腎臟功能，使用Cockcroft法計算：腎絲球過濾率≥ 60 mL/min
14. 有中央實驗室的人類乳突病毒(HPV)檢測結果(定義為CINtec p16組織學分析法，使用p16 IHC檢測並以70%作為臨界點。)附註：口咽癌患者將以HPV做為分層。若為口腔癌、下咽癌或喉癌之患者，無需經中央實驗室檢測HPV。
15. 已提供藉由粗針穿刺取得的切除性切片或先前保存之檢體作為PD-L1生物標記分析所需的組織。若未提供充足的組織或結果不明確，可能需要再次提供檢體。附註：若產生的資料顯示新取得及先前檢體之間的PD-L1表現分數一致性高，可接受先前保存之檢體。
16. 具生育能力的女性受試者在接受第一劑試驗藥物前72小時內的血清懷孕檢測結果須為陰性。若不適合進行血清檢測，可考慮進行尿液檢測。
17. 具生育能力的女性受試者必須願意在試驗期間直到試驗療程施打最後一劑藥物後120天之間，依據當地照護標準使用2種避孕方法或禁慾(不從事異性性行為)。附註：若禁慾為受試者固定且偏好的避孕措施則可接受之
18. 男性受試者必須同意從試驗療程施打第一劑藥物起算直到試驗療程施打最後一劑藥物後120天之間，依據當地照護標準使用適當的避孕方法。附註：若禁慾為受試者固定且偏好的避孕措施則可接受之

符合下列任何條件的病患，將會排除於本試驗之外：
1. 受試者罹患鼻咽癌、原發處不明的鱗狀細胞癌、原發處為皮膚、唾液腺或非鱗狀組織學的鼻旁竇之鱗狀細胞癌。
2. 患者患有適合局部區域治療的疾病，無論有根治意圖或拒絕根治的意圖。
3. 簽署試驗第1階段知情同意前3個月內以及隨機分配進入第2階段前3個月內，因潛伏性病況導致體重減輕超過15%。
4. 目前正在參與或在施打第一劑藥物前4週內曾參與臨床試驗並使用試驗藥物或試驗醫材。
5. 若先前參與的試驗已進入追蹤期，且距離接受最後一劑試驗藥物或試驗器材4週以上，則可參與本試驗。
6. 先前接受3線或以上的全身性療法治療復發和/或轉移性疾病。
7. 在隨機分配前5年內曾診斷和/或治療其他惡性腫瘤，以下除外：已根治的皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌和/或已根治切除的原位子宮頸癌和/或乳癌。
8. 試驗治療施打第一劑藥物前7天內確診有免疫不全或正在接受全身性類固醇治療或任何其他形式的免疫抑制療法。
9. 受試者的病況需在第一劑試驗藥物治療前14天內給予全身性皮質類固醇治療 (每日劑量＞ 10 mg prednisone 及其它同等劑量)。
10. 在試驗第1天前4週內曾接受先前的抗癌治療或放射療法，或尚未從先前(4週前)治療(亦即單株抗體[mAb]、cetuximab，或任何其他細胞毒性藥物)所引起的AE中恢復(亦即≤第1級或基準值水平)。(受試者發生≤第2級的禿頭除外，其仍可符合試驗資格。)
11. 先前曾接受異體器官或組織移植
12. 已知中樞神經系統(CNS) 有活化的惡性腫瘤轉移及/或癌性腦膜炎。若其狀況穩定，曾治療過腦部惡性腫瘤轉移的受試者可以參加試驗 (意即試驗治療施打第一劑藥物前至少4週內無惡化的影像證據且任何神經系統症狀已回復至基準值)、沒有出現新的或擴大的腦部惡性腫瘤轉移之證據，且在試驗治療前至少7天內沒有使用類固醇者。此例外不包括癌性腦膜炎，其不論臨床穩定性如何都必須排除。
13. 由試驗主持人認定，發生≥第2級的周邊感覺神經病變(包括聽力損失)和運動神經病變。
14. 有未獲控制的高血壓，定義為休息情況下收縮壓＞180 mmHg和/或舒張壓＞130 mmHg。
15. 篩選前6個月期間內曾發生以下情況：不穩定型心絞痛、腦血管意外、暫時性腦缺血發作、未獲控制的充血性心臟衰竭(紐約心臟學會＞第II類) (附錄8) 心臟衰竭且已知射出分率低於40%，或心律不整(心律不整以穩定藥物劑量控制良好的受試者可允許納入)。
16. 過去3個月內 患有需全身性治療的活性自體免疫疾病，或有臨床上重度自體免疫疾病病史，或需要使用全身性類固醇或免疫抑制藥物的症狀。受試者患有白斑症、第I型糖尿病 ，或已緩解之兒童氣喘/過敏體質為本條件之例外。需要間歇使用支氣管擴張劑、吸入型類固醇或局部類固醇針劑的受試者將不會排除於試驗外。甲狀腺功能低下而穩定接受荷爾蒙替代療法或是患有修格蘭氏症候群(Sjgren’s syndrome)的受試者將不會被排除於試驗外。
17. 患有活性非感染性肺炎或先前患有需要全身性皮質類固醇療法治療的肺炎或是間質性疾病。
18. 對活性物質(NC-6004或是pembrolizumab)或任何賦形劑(如：L-組胺酸以及聚山梨醇酯80)有過敏反應，或有先前鉑療法發生過敏反應的病史。
19. 對另一項單株抗體產生重度過敏反應的病史。
20. 由試驗主持人評估，具過敏性休克的病史。
21. 有控制不佳的慢性阻塞性肺病(COPD)或氣喘。
22. 患有活躍之感染疾病並須接受全身性治療。
23. 有控制不佳的併發疾病，包括但不限於持續進行或活性感染或精神疾病/物質濫用失常/可能限制其試驗遵從性的社交情況。
24. 已懷孕或正在哺乳，或者預期在篩選診次起算至施打最後一劑藥物後120天的試驗期間內受孕或使他人受孕。
25. 曾接受抗-PD-1、抗-PD-L1或抗-PD-L2的藥物治療。
26. 已知具有人類免疫不全病毒(HIV)病史(HIV 1/2抗體)。
27. 已知患有活性B型肝炎(如：B 型肝炎表面抗原陽性反應)、C型肝炎(如：測得C型肝炎病毒RNA [定性]) 、肝硬化、藥物誘發性肝炎、自體免疫性肝炎，或肝臟澱粉樣變性
28. 試驗療程之 預計起始日前30天內曾接種活性疫苗