重症肌無力

此為一項開放性、第 1b 期試驗，旨在確認 IGM-2644 使用於抗 AChR 抗體陽性全身性 (generalized, g) MG 成人參與者的安全性、耐受性、PK 和藥效學 (pharmacodynamics, PD)。

注射液劑

IGM-2644

27D

5mg/mL(10mL/vial)

不良事件 (Adverse Event, AE)、嚴重不良事件 (Serious Adverse Event, SAE)，包括嚴重感染事件和伺機性感染的發生率

(請詳見計畫書)
若要符合參與本試驗的資格，參與者必須符合以下所有條件：已簽署受試者同意書 (informed consent form, ICF)。
1)簽署 ICF 時年齡 ? 18 歲。
2)經試驗主持人判定能夠遵從試驗計畫書。
3)依據美國重症肌無力基金會 (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) 第 II、III 或 IV 級標準診斷患有重症肌無力 (Myasthenia Gravis, MG)，且可能在試驗期間由試驗主持人判定為不需要機械通氣。
4)篩選時由中央實驗室測定的抗乙醯膽鹼受體 (acetylcholine receptor, AChR) 抗體血清學檢測結果為陽性，或者若中央檢測延遲，可在諮詢醫療監測員後，使用納入前 6 個月內的當地實驗室檢測結果紀錄。
5)儘管接受至少一種穩定標準照護治療，篩選時重症肌無力日常活動量表 (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL) 總分 ? 6，且歸因於非眼部項目的分數超過 4 分。
6)接受至少 1 種 MG 治療的穩定劑量。若接受 azathioprine、免疫抑制劑、類固醇和/或膽鹼酯?抑制劑，將適用下列條件：
MG 治療首次施用試驗藥劑前開始治療的時間首次施用試驗藥劑前接受穩定劑量的持續時間
Azathioprine、mycophenolate mofetil、methotrexate> 6 個月（180 天）> 2 個月（60 天）
補體抑制劑（例如：ravulizumab、eculizumab、zilucoplan）> 6 個月（180 天）> 3 個月（90 天）
其他免疫抑制治療（例如：cyclosporine、tacrolimus）> 3 個月（90 天）> 1 個月（30 天）
皮質類固醇（口服），最大劑量每日 30 mg prednisone 或等效藥物> 3 個月（90 天）> 4 週（28 天）
膽鹼酯?抑制劑> 2 週（14 天）（必須在療效評估前 > 12 小時暫停）
註：在進行 MG-ADL、量化重症肌無力 (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG)、重症肌無力複合 (Myasthenia Gravis Composite, MGC) 和修訂版重症肌無力生活品質 15 項 (MG-QoL 15r) 量表評估前，必須暫停使用膽鹼酯?抑制劑至少 12 小時，以與 MGFA 建議的修訂版 QMG 檢測手冊一致。
7)篩選期間符合下列實驗室參數：
‧天門冬胺酸轉胺? (Aspartate Transaminase, AST) 或丙胺酸轉胺? (alanine aminotransferase, ALT) ? 2.5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)
‧總膽紅素 ? 1.5 × ULN（吉伯特氏症候群的排除條件為直接膽紅素 ? 1.5 mg/dL）
‧絕對嗜中性白血球計數 ? 1.5 × 109/L (? 1500/mm3)
‧血小板計數 ? 75 × 109/L (? 75,000 mm3)
‧血紅素 ? 80 g/L (? 8 g/dL)
‧國際標準化比值 (International normalized ratio, INR) ? 2.0，除非參與者正在接受抗凝血劑療法
‧免疫球蛋白 G (Immunoglobulin G, IgG) ? 500 mg/dL
‧肌酸酐清除率估計值 ? 30 mL/min（依 Cockroft-Gault 公式）
8)具生育能力者 (Persons of childbearing potential , PCBP) 或有 PCBP 伴侶的男性參與者，必須同意在試驗期間和直至最後一劑後 3 個月期間使用試驗計畫書定義、高度有效的避孕方法，如附錄 E 所述。若對高度有效的避孕方法有禁忌症，則必須同時使用 2 種有效的避孕方法，如附錄 E 所述。女性參與者在試驗期間和最後一劑試驗治療後 3 個月內，必須避免捐贈卵子和冷凍保存生殖細胞。
9)PCBP 在篩選時的血清驗孕結果必須為陰性。
10)男性參與者必須同意在試驗期間和最後一劑試驗治療後 3 個月內避免捐贈精子和留存精子。
11)依據國家特定和針對免疫功能低下者的專業準則，在諮詢參與者後，由試驗主持人判定已接種所有適合年齡的疫苗，包括嚴重特殊傳染性肺炎 (coronavirus disease 2019, COVID-19) 疫苗。疫苗必須在第 1 天至少 14 天前施打。活性和減毒疫苗應在第一次試驗治療至少 3 個月前接種，除卡介苗 (Bacille Calmette-Guerin, BCG) 必須在第一次試驗治療至少 12 個月前接種。
(請詳見計畫書)
符合下列任何條件的參與者將不符合納入試驗的資格：
1)已懷孕或正在哺乳，或有意在試驗期間或最後一劑 IGM-2644 後 3 個月內懷孕。
2)下列排除條件適用於先前曾接受治療的參與者：
藥物首次施用試驗藥劑前接受治療（排除）
‧以抗體為基礎的生物學療法：
�{新生兒 Fc 受體 (neonatal Fc receptor, FcRn) 抑制劑（例如：efgartigimod、rozanolixizumab）< 3 個月（90 天）
�{Rituximab、ocrelizumab、Inebilizumab 或其他免疫調節生物學療法< 3 個月（180 天）或 5 個半衰期，以較長者為準
‧Cyclophosphamide< 3 個月（90 天）
‧以靜脈輸注（即靜脈注射人類免疫球蛋白 [Intravenous Immune Globulin, IVIg]）、皮下注射或肌肉注射方式給予免疫球蛋白< 4 週（28 天）
‧血漿分離術/血漿置換術< 4 週（28 天）
‧任何試驗性療法< 1 個月* 或 5 個藥物排除半衰期（以較長者為準）（* 試驗委託者的醫療監測員可能會依據試驗性藥劑增加該時間）

3)胸腺瘤和胸腺切除術相關排除條件（以下任何一項）：
a)任何未經治療的胸腺惡性腫瘤、癌症或胸腺瘤。
b)有經治療胸腺惡性腫瘤或癌症病史的參與者，若符合下列條件，則有資格納入：
i)篩選回診前 > 5 年完成治療。
ii)篩選回診前 5 年內無已知復發。
iii)在第一劑試驗治療前 6 個月內進行的電腦斷層掃描 (computerized tomography, CT) 或磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 掃描（包括施用 IV 顯影劑進行的掃描）未顯示有影像學復發。
c)有經治療良性胸腺瘤病史的參與者，若符合下列條件，則符合資格：
i)顯示良性胸腺瘤診斷的組織病理學或等效紀錄。
ii)篩選回診前 > 12 個月完成治療（包括手術）。
iii)篩選回診前 12 個月內無已知復發。
iv)在第一劑試驗治療前 6 個月內進行的 CT 或 MRI 掃描（包括施用 IV 顯影劑進行的掃描）未顯示有影像學復發。
v)如果沒有充分的紀錄證實可診斷為良性胸腺瘤，則參與者必須符合上述胸腺惡性腫瘤或癌症的資格條件。
4)已知患有 MG 以外的自體免疫疾病，且由試驗主持人評估為會干擾試驗的療程和進行（例如：未受控制的甲狀腺疾病或重度類風濕性關節炎）。
5)由試驗主持人評估為患有顯著或未受控制而可能妨礙參與的醫療疾病。
6)有病毒感染病史，如下所述：
a)在開始試驗治療前的 4 週內患有活動性 COVID-19 感染。
b)已知有人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染病史，或篩選期間檢測結果呈陽性。
c)B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV) 或 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV)：
i)參與者必須接受 HBV 篩檢（附錄 C）。若參與者為 B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 陽性，將予以排除。如附錄 C 所述，若參與者 B 型肝炎核心抗體（總抗 B 型肝炎核心抗體 (anti-HBc-total)）檢測結果為陽性，但 B 型肝炎表面抗體 (hepatitis B surface Ab, anti-HBs) 檢測結果為陰性，必須接受進一步的 HBV 去氧核醣核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 檢測。可測得 HBV DNA、無法進行 HBV DNA 檢測或有慢性肝臟疾病證據的參與者，將予以排除。
ii)HCV 抗體血清反應為陽性，除非符合下列條件：篩選前有相隔 6 個月的 2 份陰性 HCV 核糖核酸 (RNA) 檢測結果，且篩選時有第三份陰性 HCV RNA 檢測結果。
d)EB 病毒 (Epstein-Barr virus, EBV) 感染（聚合?連鎖反應 [polymerase chain reaction, PCR] 顯示有活動性病毒血症），或巨細胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 感染（PCR 顯示有活動性病毒血症)。
7)已知有活動性結核病 (tuberculosis, TB) 病史或未治療的潛伏性 TB 感染（在篩選前 12 週內以胸部 X 光或血液檢測診斷）[QuantiFERONR-TB Gold]。有潛伏性 TB 病史的參與者不得參與，除非其在第一劑試驗治療前已完成至少 4 週的當地或國家適當衛生主管機關（例如：美國疾病控制與預防中心）建議療程。
8)有帶狀皰疹感染的病史，且符合至少 1 項下列條件：
‧第一次施用試驗治療前 12 週內發作。
‧在納入前 5 年內復發（即：2 年內發生超過 1 次）。
‧有瀰漫性帶狀皰疹的病史。
9)符合下列任何條件的任何重大感染事件：
‧篩選前 4 週內或篩選期間需要住院。
‧在篩選前 4 週內或篩選期間需要接受 IV 抗生素或抗感染藥物治療。
‧在篩選前 2 週內或篩選期間需要口服抗生素或抗感染藥物治療。
‧屬於伺機性感染。
10)有嚴重復發性或慢性感染的病史。
11)有進行性多灶性白質腦病 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 病史。
12)過去 5 年內曾有癌症病史（惡性胸腺瘤除外，如上所述），包括實體腫瘤和血液惡性腫瘤，但不包括在第一次試驗治療施用前至少 3 個月內（定義為至少 12 週）已接受充分治療且無復發證據的皮膚局部基底細胞癌和／或鱗狀細胞癌。
13)在篩選前 4 週內或篩選期間接受需要住院的重大手術，或計劃在治療期間或施用最後一劑試驗治療後 12 週內接受需要住院的任何重大手術或程序。
14)根據精神疾病診斷與統計手冊 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-V) 標準，目前有酗酒或藥物濫用行為，或在篩選前 12 個月內或在篩選期間曾有酗酒或藥物濫用史（不排除咖啡因的使用)。
15)無法耐受試驗療法或有其禁忌症，包括曾對單株抗體發生重度過敏或全身性過敏反應，或已知對 IGM-2644 輸注液的任何成分過敏。
16)參與者無法遵從試驗和追蹤程序，或有其他醫療異常或病況，且依據試驗主持人的判斷，該異常或病況會限制參與者安全或有效地參與試驗藥物一般特性研究之試驗的能力。
註：若在篩選後、第一劑試驗治療前，參與者的狀態出現臨床上顯著的變化，經試驗主持人判定，該參與者不再適合參與本試驗，則應將該參與者排除於本試驗之外。試驗委託者保留基於任何運作或安全性原因而中止參與者的權利。

(請詳見計畫書)
若要符合參與本試驗的資格，參與者必須符合以下所有條件：已簽署受試者同意書 (informed consent form, ICF)。
1)簽署 ICF 時年齡 ? 18 歲。
2)經試驗主持人判定能夠遵從試驗計畫書。
3)依據美國重症肌無力基金會 (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) 第 II、III 或 IV 級標準診斷患有重症肌無力 (Myasthenia Gravis, MG)，且可能在試驗期間由試驗主持人判定為不需要機械通氣。
4)篩選時由中央實驗室測定的抗乙醯膽鹼受體 (acetylcholine receptor, AChR) 抗體血清學檢測結果為陽性，或者若中央檢測延遲，可在諮詢醫療監測員後，使用納入前 6 個月內的當地實驗室檢測結果紀錄。
5)儘管接受至少一種穩定標準照護治療，篩選時重症肌無力日常活動量表 (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL) 總分 ? 6，且歸因於非眼部項目的分數超過 4 分。
6)接受至少 1 種 MG 治療的穩定劑量。若接受 azathioprine、免疫抑制劑、類固醇和/或膽鹼酯?抑制劑，將適用下列條件：
MG 治療首次施用試驗藥劑前開始治療的時間首次施用試驗藥劑前接受穩定劑量的持續時間
Azathioprine、mycophenolate mofetil、methotrexate> 6 個月（180 天）> 2 個月（60 天）
補體抑制劑（例如：ravulizumab、eculizumab、zilucoplan）> 6 個月（180 天）> 3 個月（90 天）
其他免疫抑制治療（例如：cyclosporine、tacrolimus）> 3 個月（90 天）> 1 個月（30 天）
皮質類固醇（口服），最大劑量每日 30 mg prednisone 或等效藥物> 3 個月（90 天）> 4 週（28 天）
膽鹼酯?抑制劑> 2 週（14 天）（必須在療效評估前 > 12 小時暫停）
註：在進行 MG-ADL、量化重症肌無力 (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG)、重症肌無力複合 (Myasthenia Gravis Composite, MGC) 和修訂版重症肌無力生活品質 15 項 (MG-QoL 15r) 量表評估前，必須暫停使用膽鹼酯?抑制劑至少 12 小時，以與 MGFA 建議的修訂版 QMG 檢測手冊一致。
7)篩選期間符合下列實驗室參數：
‧天門冬胺酸轉胺? (Aspartate Transaminase, AST) 或丙胺酸轉胺? (alanine aminotransferase, ALT) ? 2.5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)
‧總膽紅素 ? 1.5 × ULN（吉伯特氏症候群的排除條件為直接膽紅素 ? 1.5 mg/dL）
‧絕對嗜中性白血球計數 ? 1.5 × 109/L (? 1500/mm3)
‧血小板計數 ? 75 × 109/L (? 75,000 mm3)
‧血紅素 ? 80 g/L (? 8 g/dL)
‧國際標準化比值 (International normalized ratio, INR) ? 2.0，除非參與者正在接受抗凝血劑療法
‧免疫球蛋白 G (Immunoglobulin G, IgG) ? 500 mg/dL
‧肌酸酐清除率估計值 ? 30 mL/min（依 Cockroft-Gault 公式）
8)具生育能力者 (Persons of childbearing potential , PCBP) 或有 PCBP 伴侶的男性參與者，必須同意在試驗期間和直至最後一劑後 3 個月期間使用試驗計畫書定義、高度有效的避孕方法，如附錄 E 所述。若對高度有效的避孕方法有禁忌症，則必須同時使用 2 種有效的避孕方法，如附錄 E 所述。女性參與者在試驗期間和最後一劑試驗治療後 3 個月內，必須避免捐贈卵子和冷凍保存生殖細胞。
9)PCBP 在篩選時的血清驗孕結果必須為陰性。
10)男性參與者必須同意在試驗期間和最後一劑試驗治療後 3 個月內避免捐贈精子和留存精子。
11)依據國家特定和針對免疫功能低下者的專業準則，在諮詢參與者後，由試驗主持人判定已接種所有適合年齡的疫苗，包括嚴重特殊傳染性肺炎 (coronavirus disease 2019, COVID-19) 疫苗。疫苗必須在第 1 天至少 14 天前施打。活性和減毒疫苗應在第一次試驗治療至少 3 個月前接種，除卡介苗 (Bacille Calmette-Guerin, BCG) 必須在第一次試驗治療至少 12 個月前接種。
(請詳見計畫書)
符合下列任何條件的參與者將不符合納入試驗的資格：
1)已懷孕或正在哺乳，或有意在試驗期間或最後一劑 IGM-2644 後 3 個月內懷孕。
2)下列排除條件適用於先前曾接受治療的參與者：
藥物首次施用試驗藥劑前接受治療（排除）
‧以抗體為基礎的生物學療法：
�{新生兒 Fc 受體 (neonatal Fc receptor, FcRn) 抑制劑（例如：efgartigimod、rozanolixizumab）< 3 個月（90 天）
�{Rituximab、ocrelizumab、Inebilizumab 或其他免疫調節生物學療法< 3 個月（180 天）或 5 個半衰期，以較長者為準
‧Cyclophosphamide< 3 個月（90 天）
‧以靜脈輸注（即靜脈注射人類免疫球蛋白 [Intravenous Immune Globulin, IVIg]）、皮下注射或肌肉注射方式給予免疫球蛋白< 4 週（28 天）
‧血漿分離術/血漿置換術< 4 週（28 天）
‧任何試驗性療法< 1 個月* 或 5 個藥物排除半衰期（以較長者為準）（* 試驗委託者的醫療監測員可能會依據試驗性藥劑增加該時間）

3)胸腺瘤和胸腺切除術相關排除條件（以下任何一項）：
a)任何未經治療的胸腺惡性腫瘤、癌症或胸腺瘤。
b)有經治療胸腺惡性腫瘤或癌症病史的參與者，若符合下列條件，則有資格納入：
i)篩選回診前 > 5 年完成治療。
ii)篩選回診前 5 年內無已知復發。
iii)在第一劑試驗治療前 6 個月內進行的電腦斷層掃描 (computerized tomography, CT) 或磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 掃描（包括施用 IV 顯影劑進行的掃描）未顯示有影像學復發。
c)有經治療良性胸腺瘤病史的參與者，若符合下列條件，則符合資格：
i)顯示良性胸腺瘤診斷的組織病理學或等效紀錄。
ii)篩選回診前 > 12 個月完成治療（包括手術）。
iii)篩選回診前 12 個月內無已知復發。
iv)在第一劑試驗治療前 6 個月內進行的 CT 或 MRI 掃描（包括施用 IV 顯影劑進行的掃描）未顯示有影像學復發。
v)如果沒有充分的紀錄證實可診斷為良性胸腺瘤，則參與者必須符合上述胸腺惡性腫瘤或癌症的資格條件。
4)已知患有 MG 以外的自體免疫疾病，且由試驗主持人評估為會干擾試驗的療程和進行（例如：未受控制的甲狀腺疾病或重度類風濕性關節炎）。
5)由試驗主持人評估為患有顯著或未受控制而可能妨礙參與的醫療疾病。
6)有病毒感染病史，如下所述：
a)在開始試驗治療前的 4 週內患有活動性 COVID-19 感染。
b)已知有人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染病史，或篩選期間檢測結果呈陽性。
c)B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV) 或 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV)：
i)參與者必須接受 HBV 篩檢（附錄 C）。若參與者為 B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 陽性，將予以排除。如附錄 C 所述，若參與者 B 型肝炎核心抗體（總抗 B 型肝炎核心抗體 (anti-HBc-total)）檢測結果為陽性，但 B 型肝炎表面抗體 (hepatitis B surface Ab, anti-HBs) 檢測結果為陰性，必須接受進一步的 HBV 去氧核醣核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 檢測。可測得 HBV DNA、無法進行 HBV DNA 檢測或有慢性肝臟疾病證據的參與者，將予以排除。
ii)HCV 抗體血清反應為陽性，除非符合下列條件：篩選前有相隔 6 個月的 2 份陰性 HCV 核糖核酸 (RNA) 檢測結果，且篩選時有第三份陰性 HCV RNA 檢測結果。
d)EB 病毒 (Epstein-Barr virus, EBV) 感染（聚合?連鎖反應 [polymerase chain reaction, PCR] 顯示有活動性病毒血症），或巨細胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 感染（PCR 顯示有活動性病毒血症)。
7)已知有活動性結核病 (tuberculosis, TB) 病史或未治療的潛伏性 TB 感染（在篩選前 12 週內以胸部 X 光或血液檢測診斷）[QuantiFERONR-TB Gold]。有潛伏性 TB 病史的參與者不得參與，除非其在第一劑試驗治療前已完成至少 4 週的當地或國家適當衛生主管機關（例如：美國疾病控制與預防中心）建議療程。
8)有帶狀皰疹感染的病史，且符合至少 1 項下列條件：
‧第一次施用試驗治療前 12 週內發作。
‧在納入前 5 年內復發（即：2 年內發生超過 1 次）。
‧有瀰漫性帶狀皰疹的病史。
9)符合下列任何條件的任何重大感染事件：
‧篩選前 4 週內或篩選期間需要住院。
‧在篩選前 4 週內或篩選期間需要接受 IV 抗生素或抗感染藥物治療。
‧在篩選前 2 週內或篩選期間需要口服抗生素或抗感染藥物治療。
‧屬於伺機性感染。
10)有嚴重復發性或慢性感染的病史。
11)有進行性多灶性白質腦病 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 病史。
12)過去 5 年內曾有癌症病史（惡性胸腺瘤除外，如上所述），包括實體腫瘤和血液惡性腫瘤，但不包括在第一次試驗治療施用前至少 3 個月內（定義為至少 12 週）已接受充分治療且無復發證據的皮膚局部基底細胞癌和／或鱗狀細胞癌。
13)在篩選前 4 週內或篩選期間接受需要住院的重大手術，或計劃在治療期間或施用最後一劑試驗治療後 12 週內接受需要住院的任何重大手術或程序。
14)根據精神疾病診斷與統計手冊 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-V) 標準，目前有酗酒或藥物濫用行為，或在篩選前 12 個月內或在篩選期間曾有酗酒或藥物濫用史（不排除咖啡因的使用)。
15)無法耐受試驗療法或有其禁忌症，包括曾對單株抗體發生重度過敏或全身性過敏反應，或已知對 IGM-2644 輸注液的任何成分過敏。
16)參與者無法遵從試驗和追蹤程序，或有其他醫療異常或病況，且依據試驗主持人的判斷，該異常或病況會限制參與者安全或有效地參與試驗藥物一般特性研究之試驗的能力。
註：若在篩選後、第一劑試驗治療前，參與者的狀態出現臨床上顯著的變化，經試驗主持人判定，該參與者不再適合參與本試驗，則應將該參與者排除於本試驗之外。試驗委託者保留基於任何運作或安全性原因而中止參與者的權利。