全身性紅斑性狼瘡

本試驗的主要目的為針對罹患慢性、中度至重度、活躍性全身性紅斑性狼瘡（SLE）且對SLE標準照護療法（SOC SLE）反應不理想的受試者，評估在第169天（第24週）時，MEDI-546相較於安慰劑的療效。 本試驗的次要目的包括： ˙評估在第365天（第52週）時，MEDI-546相較於安慰劑的療效。 ˙評估MEDI-546與安慰劑對降低背景口服劑型皮質類固醇（OCS）劑量的影響。 ˙評估MEDI-546的安全性。 ˙評估MEDI-546的藥物動力學、免疫生成性與藥效學。 本試驗的探索性目的包括： ˙探討四基因診斷檢測在MEDI-546的療效與安全性上所扮演的角色。 ˙比較MEDI-546與安慰劑對於發炎性皮膚狼瘡病灶的改善功效。 ˙比較MEDI-546與安慰劑對於疲勞狀況的改善功效。 ˙評估MEDI-546的其他臨床活性量值。 ˙評估MEDI-546對發炎生物標記以及全血或血清中其他基因及／或蛋白質的影響。 ˙評估MEDI-546對全身性紅斑性狼瘡之其他可能疾病機轉的影響。

MEDI-546

Human IgG1κ MAb

vial

100mg

本試驗的主要評估指標為在罹患慢性、中度至重度、活躍性全身性紅斑性狼瘡的受試者中，第169天時在SLE反應者指數（4）[SLE responder index (4)，簡稱SRI (4)，此處的（4）代表SLEDAI-2K疾病活躍性分數較第1天的分數降低4分]上達成反應的受試者比例。受試者若無法在第85天之前將口服劑型皮質類固醇的劑量降至＜10 mg／天且≦第1天prednisone或同等藥物的劑量，且無法維持此狀況至第169天，則在第169天所評量的主要評估指標將判定為無反應者。

在主要評估指標方面，將進行4項主要的比較：針對整個受試者族群，比較MEDI-546 1000mg與安慰劑，以及MEDI-546 300 mg與安慰劑。亦針對在篩選時第一型IFN標記特徵之診斷檢測結果呈陽性的受試者子族群，進行同樣的兩種劑量比較。主要評估指標將使用邏輯迴歸模型進行分析。此模型中的獨立變數將包括治療組別與隨機分組的分層因子。

以下次要療效評估指標將針對整個罹患慢性、中度至重度、活躍性全身性紅斑性狼瘡的受試者族群進行評估。

˙對於第365天時在SRI (4)上達到反應標準的受試者比例，將使用邏輯迴歸模型進行治療組間的比較。無法在第281天之前將口服劑型皮質類固醇的劑量降至＜10 mg／天且≦第1天prednisone或同等藥物劑量的受試者，將判定為無反應者。
˙對於第1天時使用的口服劑型皮質類固醇劑量≧10 mg／天prednisone或同等藥物、且能在第365天之前逐漸降至≦7.5 mg／天的受試者比例，將使用邏輯迴歸模型進行治療組間的比較。

探索性評估指標包括子族群分析，其依據四基因第一型IFN診斷分數（陽性或陰性）所進行的主要及次要評估指標。此診斷分數的臨床檢測效用將委託外部人員（outside vendor）使用陽性預測值、陰性預測值、靈敏度、與特異性進行評估。

納入條件
您必須符合以下所有條件：
1)依據試驗主持人判斷，您必須具有足夠的（母語）讀寫能力，能瞭解與完成本知情同意書、以及研究計畫書相關的所有受試者評估。
2)篩選時年齡為20-65歲。
3)在進行任何與研究計畫書相關的程序（包括篩選評估）之前，取得您的書面知情同意與任何當地法規要求的授權（例如，美國的HIPAA、歐盟的歐盟資料隱私保護指令[EU Data Privacy Directive]）。
4)符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology，簡稱ACR）的11項全身性紅斑性狼瘡（SLE）分類標準中的至少4項，且其中一項須為：
a.篩選時，抗核抗體（antinuclear antibody，簡稱ANA）檢測呈陽性（1:80）；或是
b.篩選時，抗雙鏈DNA或抗Sm抗體量升高。
5)篩選時，體重40.0公斤。
6)經診斷為兒童或成人全身性紅斑性狼瘡，並處於慢性疾病活性而須持續治療或觀察，且在篩選前已進行24週。
7)目前正在接受至少一種下列治療：
a.於簽署受試者同意書之前至少2週至本試驗第1天期間，使用口服劑型prednisone（或同等藥物）40 mg／天，且於第1天之前至少2週必須維持穩定。
b.已使用以下任一種藥物至少12週，且於簽署受試者同意書之前至少8週，至本試驗第1天期間，維持穩定劑量：
i.Azathioprine（200 mg／天）
ii.抗瘧疾藥物（如氯奎寧[chloroquine]、羥氯奎寧[hydroxychloroquine]、quinacrine）。
iii.Mycophenolate mofetil/ mycophenolic acid（2.0 g／天）
iv.每週使用一次口服、皮下或肌肉注射methotrexate（4;25 mg／天）
8)第1天之前，經外部判定小組證實具備兩項條件：
a.篩選時，SLEDAI-2K分數≥6分、且「臨床」SLEDAI-2K分數4分
i.包括至少一項下列臨床項目的分數：關節炎、肌炎、皮疹、禿頭、黏膜潰瘍、肋膜炎、心包炎、血管炎。
ii.不包括可歸因於SLE性頭痛與器質性腦部症候群的分數。
b.至少一項下列條件：
i.1個身體／器官系統具有BILAG-2004指數A疾病
ii.2個身體／器官系統具有BILAG-2004指數B疾病
9)第1天的「臨床」SLEDAI-2K分數4分
10)篩選時，在0-3分量表上的醫師整體評估分數（MDGA）1.0
11)除非已接受絕育手術（亦即，兩側輸卵管結紮、兩側卵巢切除、或全子宮切除）、性伴侶不具生育能力、已停經一年、或禁慾，否則具有生育能力的女性皆須於篩選時至接受最後一劑本研究用藥品之後85天期間，使用2種有效的避孕方法。是否於85天追蹤期後停止避孕，須與負責醫師進行討論。
a.有效的避孕方法詳見表1。
b.持續禁慾為可接受的方法，但期間性禁慾、安全期避孕法、或性交中斷法為不可接受的避孕方法。
c.停經後：最後一次月經後至少已超過一年，而且篩選時上升的濾泡刺激素（FSH）高於中央實驗室的停經後數值。
12)本身具有生育力、且與具生育力的女性有性行為的男性，必須於第1天至接受最後一劑本研究用藥品之後至少85天期間，使用2種可接受的有效避孕方法。
13)具有完整子宮頸的女性，於第1天之前2年內，有正式文件紀錄的子宮頸抹片檢查結果必須無惡性腫瘤證據。
14)願意於本試驗期間放棄接受其他形式的全身性紅斑性狼瘡實驗性療法。
15)符合所有以下結核病（TB）標準：
a.篩選之前無潛伏性或活躍性結核病病史，但有文件紀錄在篩選之前已完成適當治療的潛伏性結核病除外。
b.檢視病史或身體檢查時，無活躍性結核病的病徵或症狀。
c.近期未曾與活躍性結核病患者接觸，或，若有此種接觸，於隨機分組之前轉診給結核病專科醫師進行其他評估；若確診，於接受第一劑本研究用藥品時或之前，接受適當的潛伏性結核病治療。
d.隨機分組之前3個月內的結核病檢測診斷結果呈陰性，或，結核病檢測診斷結果呈陽性，但已排除為活躍性結核病、且於接受第一劑本研究用藥品時或之前，已接受適當的潛伏性結核病治療，或，篩選期間所進行的QFT-G結核病檢測得到不確定的結果，而於第57天、第169天、與第253天繼續進行QFT-G結核病檢測。
e.篩選期間或簽署受試者同意書之前90天內任何時間的胸部放射攝影，無證據顯示目前存在活躍性感染（例如結核病）或存在舊有的活躍性結核病、惡性腫瘤、或具有臨床顯著的異常狀況（除非係由全身性紅斑性狼瘡所導致者）。
16)具有適當的周邊靜脈注射處（venous access）。
17)有能力於簽署受試者同意書之後28天內完成及配合隨機分組的所有要求。

排除條件
如果您具有以下任一狀況，即不得參與本試驗：
一般排除條件
1)試驗主持人認為可能干擾本研究用藥品之評估、或受試者安全性或試驗結果之解讀的任何狀況。
2)在第1天前4週內，同時參與另一個有使用研究用藥品的臨床試驗。或在該臨床試驗使用之研究用藥品的5個半衰期內（視何者時間較長）。
3)臨床試驗地點的雇員或任何其他參與本試驗執行的人員，或這些人員的直系家屬。
4)哺乳或懷孕的女性，或計畫於篩選期開始時至接受最後一劑研究用藥品之後85天安全追蹤期間的任何時間懷孕的女性。
5)目前認為有酗酒、或有藥物或化學物質濫用，或在隨機分配進入本試驗之前一年內曾有這類濫用狀況。
6)簽署受試者同意書之前8週內接受重大手術，或計畫於本試驗期間接受非急需的重大手術。
7)簽署受試者同意書之前4週內發生自發性或誘導性流產、死產或活產、或懷孕。
8)篩選時（第1天之前4週內），發生以下任一項狀況：
a)天門冬氨酸轉胺（AST）＞2.0倍正常值上限（ULN）。若試驗主持人認為此狀況是由全身性紅斑性狼瘡所引發，且與醫療監測者討論過，則AST＞2.0倍ULN的受試者亦可參與本試驗。
b)丙氨酸轉胺（ALT）＞2.0倍ULN。若試驗主持人認為此狀況是由全身性紅斑性狼瘡所引發，且與醫療監測者討論過，則ALT＞2.0倍ULN的受試者亦可參與本試驗。
c)總膽紅素＞ULN（除非係由Gilbert氏症候群所導致）。
d)血清肌酸酐＞2.0 mg/dL（或＞181μmol/L）。
e)尿中蛋白質／肌酸酐比值＞2.0 mg/ mg（或＞226.30 mg/mmol）。
f)腎小球濾過率＜30 mL/min/1.73 m2。
g)嗜中性球數目＜1,000/μL（或＜1.0×109/L）；若與受試者的全身性紅斑性狼瘡疾病有關，則為＜500/μL（或＜0.5×109/L）。
h)血小板數目＜25,000/μL（或＜25×109/L）；若與受試者的全身性紅斑性狼瘡疾病有關，則為＜15,000/μL（或＜15×109/L）。
i)血紅素＜8 g/dL（或＜80 g/L）；若與受試者的全身性紅斑性狼瘡疾病有關，則為＜7 g/dL（或＜70 g/L）。
j)篩選時的糖化血紅素（HbA1c）＞8%（或＞0.08）（僅適用於糖尿病患者）。

與併用的藥物有關的排除條件
9)接受以下任一種藥物：
a)簽署受試者同意書之前2週至本試驗第1天期間，接受任何新的口服劑型prednisone（或同等藥物）治療，或第1天之前2週內任何時間，對目前的口服劑型prednisone（或同等藥物）劑量做過任何變更。
b)於簽署受試者同意書之前12週內任何時間，開始接受任何以下藥物之任何新劑量，或於簽署受試者同意書之前8週至本試驗第1天期間任何時間，改變目前使用的劑量：azathioprine、任何抗瘧疾藥物、mycophenolate mofetil/mycophenolic acid、以及口服、皮下或肌肉注射methotrexate。
10)接受以下任一種藥物：
a)Azathioprine（＞200 mg／天）
b)Mycophenolate mofetil/mycophenolic acid（＞2.0 g／天）
c)口服、皮下或肌肉注射methotrexate（＞25 mg／週）
d)於簽署受試者同意書之前8週內任何時間，對口服、皮下或肌肉注射methotrexate的用藥途徑做過任何改變。
11)接受任何以下緩效型免疫抑制劑：
a)於簽署受試者同意書之前4週內（4週）接受etanercept。
b)於簽署受試者同意書之前12週內（12週）接受adalimumab、infliximab或golimumab。
c)於簽署受試者同意書之前48週內（48週）接受rituximab或belimumab。
12)於簽署受試者同意書前接受的生物製劑（排除條件11所列者除外）尚在5個半衰期內、或其藥效學及／或臨床功效尚未喪失者（視何者時間較長）。
13)已知曾經對本研究用藥品配方的任何成分有過敏病史或出現反應，或有對任何人類γ球蛋白療法出現全身性過敏反應的病史。
14)於本試驗第1天之前2週內接受一種以上抗發炎劑量之處方非類固醇抗發炎藥物（NSAID）；或於本試驗第1天之前2週內接受波動劑量之處方NSAID。
15)接受以下任何產品：
a)於本試驗第1天之前6週內接受關節內、肌肉或靜脈注射之糖皮質類固醇。
b)於簽署受試者同意書之前4週內接種任何活毒疫苗或減毒疫苗。
c)於本試驗第1天之前2週內，因活躍性感染而接受口服劑型抗感染藥物（包括抗病毒藥物）治療。
d)於簽署受試者同意書之前一年內接種卡介苗（Bacillus of Calmette and Guerin，簡稱BCG）。
e)研究計畫書中所列之任何限制使用的藥物。
f)於簽署受試者同意書之前4週內接受輸血。

與全身性紅斑性狼瘡及其他疾病有關的排除條件
16)可能導致受試者不適合參與本試驗或無法完全瞭解受試者同意程序的活躍性重症或不穩定型神經精神性全身性紅斑性狼瘡。
17)於篩選之前8週內，出現試驗主持人認為可能導致受試者不適合參與試驗的活躍性重症全身性紅斑性狼瘡所致之腎臟疾病或不穩定性腎臟疾病。
18)混合型結締組織疾病的診斷（簽署受試者同意書前一年內）或任何全身性紅斑性狼瘡與糜爛性關節炎或SSc的重疊症候群病史。
19)簽署受試者同意書之前一年內曾經或目前經診斷罹患嚴重的抗磷脂質症候群。其臨床症狀包括但不限於：動脈或靜脈血栓栓塞、瀰漫性血管內凝血、或肺栓塞等。允許有未伴隨臨床症狀的陽性抗磷脂質抗體病史。
20)曾經或目前罹患試驗主持人認為可能干擾發炎性關節炎或皮膚評估以及可能妨礙疾病活躍性評估的全身性紅斑性狼瘡以外之發炎性關節或皮膚疾病。
21)曾經或目前罹患具有臨床顯著性的血管炎症候群。本試驗允許全身性紅斑性狼瘡所導致的血管炎。
22)於隨機分組之前24週內必須接受口服或非經腸道劑型皮質類固醇治療總計超過2週之任何非全身性紅斑性狼瘡的疾病。

與感染性及惡性腫瘤性危險因子有關的排除條件
23)已知有原發性免疫缺乏症、或是愛滋病毒感染或脾臟切除（會使受試者易受感染）之類的潛在狀況。
24)證實以下B型肝炎血清學檢測結果呈陽性：
a)B型肝炎表面抗原血清學檢測。
b)由中央實驗室於篩選時或本試驗期間任何時間，經reflex testing檢測出B型肝炎核心抗原（HBc）與B型肝炎病毒DNA（HBV DNA）。
25)經中央實驗室證實的C型肝炎血清學檢測結果。
26)隨機分組之前任何時間有任何嚴重疹感染，包括但不限於：瀰漫性疹、疹性腦炎、復發性帶狀疹（其定義為兩年內發作兩次）或眼睛疹。
27)簽署受試者同意書之前12週內，有尚未完全消退的任何帶狀疹感染。
28)簽署受試者同意書之前60天內，有任何以下狀況：
a)具有臨床顯著性的活躍性感染，包括目前有慢性感染（亦即，骨髓炎、支氣管擴張症等），但允許有慢性指甲感染。
b)任何需要住院或使用靜脈注射抗感染藥物治療的感染症。
29)癌症病史，但不包括：
a)隨機分配進入本試驗之前至少3個月（3個月），已接受根治性治療且文件證實治療成功的皮膚鱗狀或基底細胞癌。
b)隨機分配進入本試驗之前至少一年（一年），已接受根治性治療且明顯治療成功的原位子宮頸癌。