第一型躁鬱症

主要目標：評估使用 aripiprazole 肌肉注射製劑至少達 8 週，已達穩定的第一型躁鬱症受試者，在接受 aripiprazole 肌肉注射製劑 (IM) 與安慰劑進行任何情緒發作復發的效用比較。 次要目標：評估 aripiprazole 肌肉注射製劑作為維持性治療，對患有第一型躁鬱症的受試者的安全性與耐受性。

OPC-14597

Aripiprazole

vial

400

主要療效指標：本試驗的主要療效指標是從隨機分配到階段 D 期間發生任何情緒發作復發的時間。

關鍵次要指標：以下關鍵次要療效指標將在階段 D 時，在隨機分配的 52 週內的 aripiprazole 肌肉注射群體與安慰劑群體之間進行比較：
•符合任何情緒發作復發的受試者比例（狂躁、混合、憂鬱）

次要指標：以下次要療效指標將在階段 D 時，在隨機分配的 52 週內的 aripiprazole 肌肉注射群體與安慰劑群體之間進行比較：
•在 CGI-BP-S 分數（狂躁）中從隨機分配到指標的平均變化
•從隨機分配到復發的時間，復發定義為需住院的情緒發作

其他指標：階段 D 的其他指標將包含下列：
•在以下各項從隨機分配到指標的平均變化：
 YMRS 總分
 MADRS 總分
 CGI-BP-S 分數（整體、憂鬱）
•在指標時，從先前階段的平均 CGI-BP 分數變化（整體、狂躁、憂鬱）
•因所有原因中斷試驗的時間
•符合狂躁情緒發作條件的受試者比例
•符合憂鬱情緒發作條件的受試者比例
•符合緩解條件的受試者比例（在每次指定的試驗回診時，YMRS 與 MADRS 總分 ≤ 12 的受試者將被視為是在特定回診有緩解）
•符合復原條件的受試者比例（即維持連續 8 週符合緩解條件的受試者）
•狂躁情緒復發的時間
•憂鬱情緒復發的時間

也將在階段 B 及階段 C 根據 YMRS、MADRS、CGI-BP-S 與 CGI-BP 的變化的指標進行評估。

安全性：不良試驗將以其頻率、嚴重程度、嚴重性和因不良事件而中斷試驗來進行評估。自殺傾向將使用 C-SSRS 的敘述性統計資料予以總結。注射部位的疼痛會根據每次每次注射回診時，注射之後的 VAS 平均分數來評估。也會根據試驗主持人評估注射部位的局部疼痛、發紅、腫脹和持續時間製表，以進行每次回診的注射後部位評估。

將針對生命徵象、例行實驗室檢查與 ECG 參數計算臨床相關值的發生率與基線以上的平均變化。此外，會監控體重和血清泌乳激素濃度。將藉由計算 SAS 基線的平均變化來評估 EPS（用於除日本以外的國家）、DIEPSS（用於日本）、AIMS 與 BARS。會審核根據患者名單的身體檢查結果以進一步評估安全性。

其他結果：
將使用 FAST 與 Brief QoL.BD 的基線平均變化評估階段 D 的結果。

納入標準：受試者需要符合以下的納入條件：
篩選
1. 受試者有能力提供書面的知情同意書。如果人體試驗委員會 (IRB)／獨立倫理委員會 (IEC) 除了要求受試者簽署的知情同意之外，還要求受試者的一位法定代理人 (LAR) 簽署知情同意書，那麼在開始試驗計畫書要求的任何程序前，必須獲得所有要求的知情同意書。
2. 在簽署知情同意書時年齡介於 18 至 65 歲（含）之間。（在臺灣，受試者必須超過 20 歲。）
3. 受試者依照 DSM-IV-TR 標準定義且經 MINI 確認，目前診斷為罹患第一型躁鬱症，以及除了其目前狂躁發作外，先前至少有過一次足以嚴重到需要住院及/或使用情緒穩定劑或抗精神病藥物治療的躁狂發作病史。在過去的一年內發作過 8 次或8次以下快速疾病週期症狀的患者將會被納入本研究。
4. 目前正處於狂躁發作（根據 DSM-IV-TR 標準），且在篩選回診時的YMRS 總分 ≥ 20 分的受試者。
5. 經試驗主持人判斷，需要使用抗精神病藥物治療其第一型躁鬱症，而且會從長效型注射配方的治療中獲益的受試者。
6. 未接受第一型躁鬱症治療或不遵從第一型躁鬱症治療時，情緒發作復發或情緒症狀加重的受試者。
7. 試驗主持人認為，受試者能夠瞭解試驗性質並遵照試驗計畫書要求，包括規定的給藥方式、服用藥片、aripiprazole 肌肉注射製劑以及停止禁用的併用藥物；閱讀和瞭解書面文字，以便填寫受試者報告的療效指標；並根據評估量表接受可靠評級。

進入第A階段前的評估納入條件
8. 對禁用的/限制的併用藥物充分排除的受試者。
9. 接受住院或門診治療的受試者。

進入第B階段前的評估納入條件
10. 對禁用的/限制的併用藥物充分排除的受試者。
11. 每天接受15 至 30 毫克口服 aripiprazole 單藥治療的A階段受試者。
12. 接受住院或門診治療的受試者。

進入第C階段前的評估納入條件
13. 在任何雙週回診時均符合穩定標準的受試者。
14. 接受15 至 30 毫克口服 aripiprazole 單藥治療的受試者。
15. 目前正在接受門診治療的受試者。

進入第D階段前的評估納入條件
16. 在不允許例外的情況下，至少連續8週（連續4次雙週回診）符合穩定性標準的受試者。
17. 目前正在接受門診治療的受試者。


排除條件：符合以下排除條件的受試者將會被排除
目標疾病
1. 目前診斷患有除了第一型躁鬱症的其他第一軸疾病 (DSM-IV-TR)，包括精神分裂症、分裂情感性障礙、重鬱症、譫妄、癡呆、遺忘或其他認知障礙的受試者。以及患有邊緣性、偏執型、表演型、精神分裂型、分裂型，或反社會等人格障礙的受試者。
2. 在過去的一年內出現過 9 次或9次以上情緒發作的受試者。
3. 除了目前的躁狂發作之外，先前未曾出現過至少一次足以嚴重到需要住院和/或接受情緒穩定劑或抗精神病藥物治療的躁狂發作的受試者。
4. 目前躁狂發作持續期間大於 2 年的受試者。
5. 目前出現混合或抑鬱發作（依照 DSM-IV-TR 標準）的受試者。
6. 根據其病史，被認為對躁狂症狀治療具有抗藥性/無效的第一型躁鬱症患者。
7. 對氯氮平 (clozapine) 治療躁症無反應的受試者。
8. 僅對氯氮平 (clozapine) 治療躁症產生反應的受試者。
9. 根據其病史、心理狀態檢查、試驗主持人的判斷或對自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS) 中問題 4 或 5 （現在或在過去的 90 天內）的回答為「是」的具有重大自殺危險的受試者。
10. 目前符合針對物質濫用或物質依賴的DSM-IV-TR標準的受試者；包括濫用酒精與苯二氮平類 (benzodiazepines) 藥物，但不包括咖啡因和/或尼古丁的使用。

病史及目前發生的疾病
11. 患有甲狀腺機能減退或甲狀腺機能亢進和/或其他不穩定的甲狀腺病理的受試者，除非至少在過去的三個月內經過藥物治療病症已穩定。
12. 在病史中或目前有證據顯示其他不穩定疾病狀況，可能使其暴露在過度顯著的不良事件風險或影響試驗期間安全性或效用評估之風險，包括但不限於根據試驗主持人臨床判斷所判定的肝臟、腎臟、呼吸系統、心血管系統、內分泌、神經系統、血液系統或免疫系統疾病。
13. 患有癲癇或有顯著癲癇發作病史的受試者（單次兒童熱性驚厥、外傷後癲癇、戒酒性癲癇等除外）。
14. 有抗精神病藥物惡性症候群病史或經主持人評估患有臨床上嚴重的遲發性運動障礙的受試者。

禁用療法和(或)藥物
15. 在此項試驗過程中可能必須實施禁用合併療法的受試者。
16. 在此項試驗過程中可能需要使用細胞色素 P450 (CYP) 2D6 或 CYP3A4 抑制劑，或 CYP3A4 誘導劑的受試者。

過敏與不良藥物反應
17. 已知對先前治療中所含的 aripiprazole或其他奎諾酮類藥物 (quinolinones) 過敏、無法耐受或無反應的受試者。
18. 對於抗精神病藥物曾有過敏反應的受試者。
19. 被認為無法耐受注射治療的受試者。

性行為與生育狀態
20. 有性生活但未承諾採取 2 種獲准的避孕法或無法在試驗期間及使用最後一劑試驗藥物後 150 天內保持禁欲的具有生育能力的女性 (WOCBP) 。
• 若每次試驗回診時均加以確認並記錄，即可允許禁慾。
• 如有避孕，必須採取以下任何 2 種預防措施：輸精管結紮手術、輸卵管結紮、陰道隔膜、子宮內避孕器、避孕藥、避孕注射針劑、植入避孕劑、保險套、附殺精劑的海綿塞。
注意：WOCBP 定義為所有女性，除非她們做過卵巢切除術和（或）子宮切除術，或是已經停經連續 12 個月。
21. 性生活並未承諾採取兩種獲准的避孕法或無法在試驗期間及使用最後一劑試驗藥物後 180天內保持禁慾的男性（除非不孕者，定義為做過睪丸切除術者）。
22. 哺乳的女性受試者和 (或) 接受試驗藥物前妊娠血清測試結果呈陽性的女性受試者。

身體與實驗室檢查結果
23. 在進入 A階段 或B階段之前，古柯鹼毒品篩檢兩次呈陽性的受試者。受試者因濫用其他藥物導致兩次毒品篩檢結果呈陽性，必須與醫療監控團隊討論，除非受試者符合藥物依賴標準，若是如此，應讓受試者退出此項試驗。
24. 以下實驗室檢查、生命徵象和心電圖結果將構成排除理由：
a) 血小板 ≤ 75,000/mm3
b) 血紅蛋白 ≤ 9 g/dL
c) 絕對嗜中性白血球 ≤ 1000/mm3
d) 天冬氨酸轉氨酶 (AST) > 正常值上限 (ULN) 3 倍
d) 谷丙轉氨酶 (ALT) > 正常值上限 (ULN) 3 倍
f) 肌酸酐 ≥ 2 毫克/dL
g) 舒張壓 > 105 mm Hg
h) 此次回診時所進行的3次心電圖 (ECG) 中，有兩次的任一QTcB (Bazett) 校正或 QTcF (Fridericia) 校正的結果，QTc ＞ 475 msec（依據來自中央服務的報告）。
注意：此外，如果受試者具有其他任何異常的實驗室檢查結果、生命徵象結果或心電圖結果，根據試驗主持人判斷具有醫療重要性，會影響受試者的安全以及此項試驗結果的判讀，也不應該參加試驗。
實驗室檢查參數或生命徵象的異常結果應重複檢測，
以便在根據前述條件排除受試者之前，確定異常結果會重複出現。

其他排除條件
25. 過去曾被納入 aripiprazole 肌肉注射製劑臨床試驗的受試者。
26. 在篩選前 30 天內，曾參加臨床試驗服用試驗藥物的受試者。
27. 遭到強制居留（非自願監禁）以進行精神病或生理（例如傳染病）疾病治療的受刑人或受試者，不得登記參加本試驗。

進入第A階段前的評估排除條件
28. 目前發作期間或在進入本階段前3 個月內曾經接受電痙攣治療 (ECT) 的受試者。

進入第B階段前的評估排除條件
29. 受試者最近曾採用長效抗精神病藥物治療目前的情緒發作，在進入本階段之前，接受最後一劑藥物治療的間隔時間短於一個完整的給藥間隔另加14 天，或受試者在階段 B 之前60 天內接受過長效抗精神病試驗藥劑治療。
30. 目前發作期間或在進入本階段前3 個月內曾經接受 ECT 治療的受試者。
31. 未接受每天15 至30 毫克之間口服 Aripiprazole 劑量治療的 A 階段受試者。

進入第C階段前的評估排除條件
32. 未接受每天15 至30 毫克之間口服 Aripiprazole 劑量治療的受試者。
33. 任一次雙週回診時未達到穩定性條件的受試者。

進入第D階段前的評估排除條件
34. 在不允許例外的情況下，至少連續 8 週（連續 4 次雙週回診）均不符合穩定性標準的受試者。在 C 階段的第 22 週回診之前第一次沒有達到穩定性標準的受試者應退出此項試驗。