多重系統退化症

The purpose of the study is to evaluate 2 doses of YA-101 compared to placebo in MSA patients, including: 1) safety and tolerability, 2) pharmacokinetics, and 3) potential efficacy of YA-101.

N/A

YA-101

N/A

NA

不良事件反應

1. 受試者自主並同意參加本研究，並能夠充分理解本研究的實驗過程。
2. 根據最新臨床診斷標準 (Wenning et al., 2022)，由神經科醫師診斷為可能(probable)或已確診(established)多重系統退化症，包含以下任一種多重系統退化症的亞型(多重系統退化症-帕金森氏症亞型(MSA-P型)或多重系統退化症-小腦功能障礙亞型(MSA-C型))。核磁共振造影於篩選前6個月內拍攝的影像可被接受。以下為已確診(established)或可能(probable)多重系統退化症的診斷標準(Wenning et al., 2022)：
 已確診(established)多重系統退化症診斷標準：
1. 零星(sporadic)、漸進(progressive)的成人發病(>30歲)疾病
2. 核心臨床症狀：
A. 自主神經功能異常(至少需要其中一項)：
I. 未能解釋的排尿困難，膀胱排空後尿液殘留量≥100毫升
II. 未能解釋的急迫性尿失禁(urinary urge incontinence)
III. 3分鐘站立或頭抬高傾斜試驗(head-up tilt test)中，出現神經源姿勢性低血壓(neurogenic orthostatic hypotension)(血壓降低≥20/10毫米汞柱)
B. 並且出現以下症狀之一：
I. 對L-dopa治療反應差的帕金森氏症候群(parkinsonism)
II. 小腦症狀(至少包含兩項，包括步態共濟失調(gait ataxia)、肢體共濟失調 (limb ataxia)、小腦性吶吃(cerebellar dysarthria)、或眼球運動特徵 (oculomotor features)
3. 至少包含兩項支持性臨床(運動或非運動)特徵：
A. 支持性運動特徵
I. 運動症狀發病開始後3 年內快速進展
II. 運動症狀發病開始後3 年內出現中度至嚴重的姿勢不穩定(postural instability)
III. 在無肢體共濟失調下，由L-dopa所引發或加重的頭頸部肌張力不全(craniocervical dystonia)
IV. 運動症狀發病開始後3年內出現嚴重的言語障礙(speech impairment)
V. 運動症狀發病開始後3年內出現嚴重的吞嚥困難(dysphagia)
VI. 無法解釋的巴賓斯基跡象(Babinski sign)
VII. 抽筋性肌陣攣的姿勢性或運動性顫抖(Jerky myoclonic postural or kinetic tremor)
VIII. 姿勢畸形(postural deformities)
B. 支持性非運動特徵
I. 喘鳴(stridor)
II. 吸氣性嘆息(inspiratory sighs)
III. 手腳冰冷變色
IV. 勃起功能障礙(在60歲以下為可能(probable)MSA臨床症狀)
V. 病態性笑或哭泣
4. 至少包含一項核磁共振造影(MRI)標誌物(受影響的腦區，不論是因為萎縮或是擴散性增加都算是一個核磁共振造影標誌物)
A. MSA-P型
I. 萎縮：殼核(putamen)、中小腦腳(middle cerebellar peduncle)、橋腦(pons)、小腦(cerebellum)
II. 十字麵包征(“Hot cross bun” sign)
III. 擴散性增加：殼核(putamen)、中小腦腳(middle cerebellar peduncle)
B. MSA C 型
I. 萎縮: 殼核(putamen)、天幕下結構(infratentorial structures)(橋腦(pons)與 中小腦腳(middle cerebellar peduncle))
II. 十字麵包征(“Hot cross bun” sign)
III. 擴散性增加：殼核(putamen)
5. 不包含任何以下排除條件：
A. 對多巴胺相關藥物有實質且持久的良好反應
B. 嗅覺測試中無法解釋的嗅覺缺失(anosmia)
C. 注意力和警覺度的明顯改變、視覺感知能力的早期下降等認知波動
D. 疾病發病後3年內出現非藥物誘發的復發性視幻覺
E. 根據DSM-V標準，疾病發病後3年內出現失智症
F. 下視核上性麻痺(Downgaze supranuclear palsy)或垂直掃視(vertical saccades)速度變慢
G. 腦部核磁共振造影結果提示其他診斷的可能性(例如：進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、血管性帕金森氏症候群(vascular parkinsonism)、症狀性小腦疾病(symptomatic cerebellar disease等)
 可能(probable)多重系統退化症診斷標準：
1. 零星(sporadic)、漸進(progressive)的成人發病(>30歲)疾病
2. 核心臨床症狀(至少包含其中兩項)：
A. 自主神經功能異常(至少需要其中一項)：
I. 未能解釋的排尿困難，膀胱排空後有尿液殘留量
II. 未能解釋的急迫性尿失禁(urinary urge incontinence)
III. 3分鐘站立或頭抬高傾斜試驗(head-up tilt test)中，出現神經源姿勢性低血壓(neurogenic orthostatic hypotension)(血壓降低≥20/10毫米汞柱)
B. 帕金森氏症候群 (parkinsonism)
C. 小腦症狀(至少包含一項，包括步態共濟失調(gait ataxia)、肢體共濟失調(limb ataxia)、小腦性吶吃(cerebellar dysarthria)、或眼球運動特徵(oculomotor features))
3. 至少包含一項支持性臨床(運動或非運動)特徵
A. 支持性運動特徵
I. 運動症狀發病開始後3年內快速進展
II. 運動症狀發病開始後3年內出現中度至嚴重的姿勢不穩定(postural instability)
III. 在無肢體共濟失調下，由L-dopa所引發或加重的頭頸部肌張力不全(craniocervical dystonia)
IV. 運動症狀發病開始後3年內出現嚴重的言語障礙(speech impairment)
V. 運動症狀發病開始後3年內出現嚴重的吞嚥困難(dysphagia)
VI. 無法解釋的巴賓斯基跡象(Babinski sign)
VII. 抽筋性肌陣攣的姿勢性或運動性顫抖(Jerky myoclonic postural or kinetic tremor)
VIII. 姿勢畸形(postural deformities)
B. 支持性非運動特徵
I. 喘鳴(stridor)
II. 吸氣性嘆息(inspiratory sighs)
III. 手腳冰冷變色
IV. 勃起功能障礙(在60歲以下為可能(probable) MSA臨床症狀)
V. 病態性笑或哭泣
4. 不需要核磁共振造影標誌物
5. 不包含任何以下排除條件
A. 對多巴胺相關藥物有實質且持久的良好反應
B. 嗅覺測試中無法解釋的嗅覺缺失(anosmia)
C. 注意力和警覺度的明顯改變、視覺感知能力的早期下降等認知波動
D. 疾病發病後3年內出現非藥物誘發的復發性視幻覺
E. 根據DSM -V標準，疾病發病後3年內出現失智症
F. 下視核上性麻痺(Downgaze supranuclear palsy)或垂直掃視(vertical saccades)速度變慢
G. 腦部核磁共振造影結果提示其他診斷的可能性(例如：進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、血管性帕金森症候群(vascular parkinsonism)、症狀性小腦疾病(symptomatic cerebellar disease等)
3. 填寫受試者同意書時，年齡必須超過30歲(含)。
4. 受試者須為男性，或非懷孕、非哺乳期女性，或同意使用雙重避孕措施。
5. 受試者能夠吞嚥口服懸浮液之藥物。
6. 受試者能夠在無他人協助下行走，定義為能執行走完至少10公尺，允許使用輔助器具(如助行器或手杖)。
7. 同意透過相機或其他數位裝置對受試者的步態和音訊進行錄影或動作捕捉，以取得辨識特徵的數據，受試者的身份或臉孔不會曝光。1. 受試者在服用 YA-101 前 30 天內或 5 個半衰期(以較長者為準)，曾接受任何其他研究藥物、或埃索美拉唑 (esomeprazole)、或奧美拉唑 (omeprazole)、或右美沙芬 (dextromethorphan)、或美金剛胺 (memantine)、或金剛烷胺(amantadine)或幹細胞治療或療法或胎盤（包括人類臍帶血）治療，除非經醫療監測員批准。
2. 在篩選當天或前一天，尿液毒品測試呈陽性（大麻(marijuana)和苯二氮平類(Benzodiazepines)藥物除外），和/或酒精呼氣測試呈陽性，如果有需要，需進行重複測試。
3. 在篩選期間顯示腎功能損傷的證據，例如估算腎絲球過濾率 (eGFR) <60 mL/min/1.73 m2 或血清肌酸酐(serum creatinine) >1.5 mg/dl。
4. 在篩選期間有肝功能受損（肝指數 AST 或 ALT > 2 倍 ULN）。
5. 簡易心智量表（Mini-Mental State Examination；MMSE）分數為 24以下(含)。
6. 嚴重的全身性疾病，包括心肺衰竭、嚴重的肝臟或腎臟疾病、無法控制血糖的糖尿病，還包括嚴重的中樞神經系統疾病，如中風、腦炎、癲癇和嚴重頭部外傷。
7. 核磁共振造影檢查(MRI) 掃描或腰椎穿刺有禁忌症。
8. 經試驗醫師判斷，任何具有臨床意義、或不穩定的醫療情況、或手術狀況，可能妨礙研究的安全性或影響結果的受試者。
9. 篩選前一年內有消化性潰瘍病史的受試者。
10. 正在服用 CYP3A4 的強效抑制劑、誘導劑或敏感劑的受試者。
11. 在篩選期間，人類免疫缺陷病毒(HIV)、B 型肝炎表面抗原(HBsAg)、B 型肝炎核心抗體、C 型肝炎病毒(HCV)檢測結果呈陽性。