計劃書編號XL092-305
試驗執行中
2024-05-01 - 2028-12-31
Phase II/III
召募中5
一項第 2/3 期、隨機分配、雙盲、對照試驗，研究 Zanzalintinib (XL092) 併用 Pembrolizumab 相較於 Pembrolizumab 用於 PD-L1 陽性復發或轉移性頭頸鱗狀細胞癌受試者的第一線治療
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試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
艾昆緯股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
適應症
PD-L1 陽性復發或轉移性頭頸鱗狀細胞癌
試驗目的
比較 zanzalintinib 併用 pembrolizumab 與單獨使用 pembrolizumab 相比，對於 R/M HNSCC 受試者的療效
藥品名稱
錠劑
主成份
XL092
劑型
110
劑量
20mg/40mg/60mg/100mg
評估指標
由試驗主持人根據實體腫瘤反應評估標準 1.1 版 (RECIST 1.1) 評估之 PFS
主要納入條件
1. 經組織學或細胞學證實患有被認為以局部治療無法治癒的復發/轉移性 (R/M) HNSCC
註記：受試者先前不得因復發性或轉移性病況而曾接受全身性治療。若是作為局部晚期疾病多模式治療的一部分，則允許在隨機分配前 6 個月以上完成的全身性治療。
註記：符合資格的原發性腫瘤位置為口咽、口腔、下咽和喉部。
2. PD-L1 表現量為 CPS ≥ 1。
註記：篩選期間，每位受試者均須提供一份腫瘤檢體，該檢體為：
新取得之腫瘤病灶的粗針穿刺、切開性或切除性切片，且之前未經過輻射照射。
或
如果無法取得新切片，得取用在受試者同意前最多 2 年內採集之未經輻射照射的庫存腫瘤組織。
註記：福馬林固定石蠟包埋 (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE) 組織塊優先
於載玻片。腫瘤組織檢體的特定要求將於實驗室手冊中說明。中央實驗室將透過對組織檢體使用 PD-L1 免疫組織化學染色法 (immunohistochemistry, IHC) 22C3 pharmDx 檢測來確定 PD-L1 狀態。
3. 罹患口咽癌的受試者必須具有針對腫瘤組織的人類乳突瘤病毒 (HPV) 狀態評估結果。
註記：腫瘤 p16 表現必須使用製造商（Ventana Medical Systems Inc. [位於 Tucson AZ]）推薦的 CINtec® p16 組織學測定來加以確定。陽性 p16 表現的定義為 70% 或更多的腫瘤細胞中存在強烈且散布的核染色和細胞質染色。
註記：如果無法取得當地的 p16 檢測結果，或者無法以指定方法評估，則在篩選期間提交用於 PD-L1 檢測的組織檢體也將用於由指定中央實驗室進行的 p16 檢測。腫瘤組織檢體的特定要求將於實驗室手冊中說明。
註記：口腔癌、下咽癌和喉癌不需要接受 p16 IHC 的 HPV 檢測，因為按照慣例，該些疾病被假定為 HPV 陰性。
4. 由試驗主持人根據 RECIST 1.1（Eisenhauer 等人 2009）確定。
註記：如果位於先前輻射照射區域的病灶已發生惡化，則此病灶被認定為可測量。
5. 與任何先前治療有關的不良事件 (AE) 恢復至基準點或根據不良事件共同術語標準(CTCAE) 第 5 版 ≤ 第 1 級，除非經試驗主持人判定 AE 不具臨床上意義和/或在接受支持性治療下穩定。
6. 在同意之日時年滿 18 歲（或您所在國家/地區的法定同意年齡 [如果大於 18歲]）。
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0-1；並視受試者年齡，酌情記錄其獨立日常生活活動 (ADLs) 及身體活動的評估。
8. 足夠的器官和骨髓功能，以隨機分配前 28 天內進行的所有以下實驗室評估為準：
a. 採集篩選實驗室檢體前 2 週內，在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 x 109/L)。
b. 採集篩選實驗室檢體前 2 週內，在無輸血的情況下血小板 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 x 109/L)。
c. 採集篩選實驗室檢體前 2 週內，在無輸血的情況下血紅素 ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)。
d. 在目前未接受抗凝血治療的受試者中，國際標準化比值 (INR) ≤ 1.5，且活化部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤ 1.2 倍正常值上限 (ULN)。
e. 丙胺酸轉胺酶 (Alanine aminotransferase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate
aminotransferase, AST) ≤ 2.5 倍 ULN。
註記：針對所有有肝臟轉移紀錄的受試者：ALT 和 AST ≤ 5 倍 ULN。
f. 總膽紅素 ≤ 1.5 倍 ULN（對於吉伯特氏症的受試者 ≤ 3 倍 ULN）。
g. 使用 Cockcroft-Gault 方程式計算出的肌酸酐清除率 ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec)。
h. 尿蛋白與肌酸酐比 (Urine protein-to-creatinine ratio, UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol)。
9. 能夠理解並遵守試驗計畫書要求，並且必須已按照當地法律或規定簽署受試者同意書。
10. 有性生活並具生育力的受試者及其伴侶必須同意在試驗過程中以及接受最後一劑試驗治療後的以下期間內（以較晚發生者為準）使用高度有效避孕方法：
具生育能力女性在接受最後一劑 zanzalintinib 後 186 天內，或最後一劑pembrolizumab 後 120 天內
從治療開始、治療期間以及接受最後一劑 zanzalintinib 後至少 96 天內，男性必須使用可接受的避孕方法（例如保險套）
11. 在篩選時，有生育能力的女性受試者不得為懷孕狀態。除非符合以下其中一項條件，否則女性受試者均認定為具有生育能力：永久絕育的證明紀錄（子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術）或停經狀態的證明紀錄（定義為 > 45 歲的女性在無其他生物學或生理原因的情況下，連續無月經 12 個月）。此外，年齡 < 55 歲之女性的血清濾泡刺激素 (FSH) 濃度必須 > 40 mIU/mL，以確認停經。
註記：證明紀錄可能包括由試驗單位人員進行的醫療紀錄審閱、身體檢查或病史訪談。
註記：受試者先前不得因復發性或轉移性病況而曾接受全身性治療。若是作為局部晚期疾病多模式治療的一部分，則允許在隨機分配前 6 個月以上完成的全身性治療。
註記：符合資格的原發性腫瘤位置為口咽、口腔、下咽和喉部。
2. PD-L1 表現量為 CPS ≥ 1。
註記：篩選期間，每位受試者均須提供一份腫瘤檢體，該檢體為：
新取得之腫瘤病灶的粗針穿刺、切開性或切除性切片，且之前未經過輻射照射。
或
如果無法取得新切片，得取用在受試者同意前最多 2 年內採集之未經輻射照射的庫存腫瘤組織。
註記：福馬林固定石蠟包埋 (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE) 組織塊優先
於載玻片。腫瘤組織檢體的特定要求將於實驗室手冊中說明。中央實驗室將透過對組織檢體使用 PD-L1 免疫組織化學染色法 (immunohistochemistry, IHC) 22C3 pharmDx 檢測來確定 PD-L1 狀態。
3. 罹患口咽癌的受試者必須具有針對腫瘤組織的人類乳突瘤病毒 (HPV) 狀態評估結果。
註記：腫瘤 p16 表現必須使用製造商（Ventana Medical Systems Inc. [位於 Tucson AZ]）推薦的 CINtec® p16 組織學測定來加以確定。陽性 p16 表現的定義為 70% 或更多的腫瘤細胞中存在強烈且散布的核染色和細胞質染色。
註記：如果無法取得當地的 p16 檢測結果，或者無法以指定方法評估，則在篩選期間提交用於 PD-L1 檢測的組織檢體也將用於由指定中央實驗室進行的 p16 檢測。腫瘤組織檢體的特定要求將於實驗室手冊中說明。
註記：口腔癌、下咽癌和喉癌不需要接受 p16 IHC 的 HPV 檢測，因為按照慣例，該些疾病被假定為 HPV 陰性。
4. 由試驗主持人根據 RECIST 1.1（Eisenhauer 等人 2009）確定。
註記：如果位於先前輻射照射區域的病灶已發生惡化，則此病灶被認定為可測量。
5. 與任何先前治療有關的不良事件 (AE) 恢復至基準點或根據不良事件共同術語標準(CTCAE) 第 5 版 ≤ 第 1 級，除非經試驗主持人判定 AE 不具臨床上意義和/或在接受支持性治療下穩定。
6. 在同意之日時年滿 18 歲（或您所在國家/地區的法定同意年齡 [如果大於 18歲]）。
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0-1；並視受試者年齡，酌情記錄其獨立日常生活活動 (ADLs) 及身體活動的評估。
8. 足夠的器官和骨髓功能，以隨機分配前 28 天內進行的所有以下實驗室評估為準：
a. 採集篩選實驗室檢體前 2 週內，在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 x 109/L)。
b. 採集篩選實驗室檢體前 2 週內，在無輸血的情況下血小板 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 x 109/L)。
c. 採集篩選實驗室檢體前 2 週內，在無輸血的情況下血紅素 ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)。
d. 在目前未接受抗凝血治療的受試者中，國際標準化比值 (INR) ≤ 1.5，且活化部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤ 1.2 倍正常值上限 (ULN)。
e. 丙胺酸轉胺酶 (Alanine aminotransferase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate
aminotransferase, AST) ≤ 2.5 倍 ULN。
註記：針對所有有肝臟轉移紀錄的受試者：ALT 和 AST ≤ 5 倍 ULN。
f. 總膽紅素 ≤ 1.5 倍 ULN（對於吉伯特氏症的受試者 ≤ 3 倍 ULN）。
g. 使用 Cockcroft-Gault 方程式計算出的肌酸酐清除率 ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec)。
h. 尿蛋白與肌酸酐比 (Urine protein-to-creatinine ratio, UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol)。
9. 能夠理解並遵守試驗計畫書要求，並且必須已按照當地法律或規定簽署受試者同意書。
10. 有性生活並具生育力的受試者及其伴侶必須同意在試驗過程中以及接受最後一劑試驗治療後的以下期間內（以較晚發生者為準）使用高度有效避孕方法：
具生育能力女性在接受最後一劑 zanzalintinib 後 186 天內，或最後一劑pembrolizumab 後 120 天內
從治療開始、治療期間以及接受最後一劑 zanzalintinib 後至少 96 天內，男性必須使用可接受的避孕方法（例如保險套）
11. 在篩選時，有生育能力的女性受試者不得為懷孕狀態。除非符合以下其中一項條件，否則女性受試者均認定為具有生育能力：永久絕育的證明紀錄（子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術）或停經狀態的證明紀錄（定義為 > 45 歲的女性在無其他生物學或生理原因的情況下，連續無月經 12 個月）。此外，年齡 < 55 歲之女性的血清濾泡刺激素 (FSH) 濃度必須 > 40 mIU/mL，以確認停經。
註記：證明紀錄可能包括由試驗單位人員進行的醫療紀錄審閱、身體檢查或病史訪談。
主要排除條件
1. 鼻咽、唾液腺或潛伏性原發性部位（無論 p16 狀態如何）。
2. 患有適合接受治癒性局部療法的疾病。
3. 先前曾接受任何抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 藥劑或以另一種刺激性或共抑制性T 細胞受體為標的之藥劑（例如 CTLA-4、OX-40、CD137）的全身性免疫療法，但若於圍手術期接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 藥劑且完成後 ≥12 個月才發生疾病惡化或復發者則不在此限。。
4. 先前曾接受 zanzalintinib 治療。
5. 預期壽命 < 3 個月和/或疾病快速惡化（例如無法控制的腫瘤疼痛），此情況應以先前在治癒性治療中的全身性療法背景下進行審查，且須與試驗委託者討論。
6. 在局部晚期或圍手術期情況下，HNSCC 的治癒性或緩和性全身性治療（即化療）完成的不到 6 個月內記錄到出現疾病惡化。
註記：須確認出現放射學影像惡化。如果同時經由組織學及放射學影像確認，應以最早日期作為紀錄。在非治癒性情況下接受全身性治療的 6 個月內出現惡化的受試者亦予以排除。
7. 隨機分配前 2 週內接受骨轉移放射治療，前 4 週內接受任何其他放射治療。因先前放射治療而出現具有臨床意義之持續併發症（例如放射性肺炎或瘻管形成）的受試者不符合資格。
8. 有腫瘤侵犯/浸潤或與大血管形成 > 90 度貼靠/包圍的放射學影像證據。
註記：務必仔細考量與大血管的鄰近程度，因為在試驗治療期間，腫瘤縮小/壞死可能會伴隨嚴重的出血風險，並且必須與試驗委託者討論此情況。
註記：有頸動脈爆裂症候群風險的受試者應予排除。須提供風險評估的紀錄文件。
9. 曾在任何頭頸部疾病部位（包括頸部、鎖骨下或鎖骨上淋巴結）重複照射放射線。
10. 皮膚表面（表淺）或口腔內有臨床上具意義的壞死組織塊、滲液、腫瘤膿瘍、瘻管形成、潰瘍和/或真菌性疾病。
註記：需提供評估紀錄文件。
註記：具有壞死成分的局部淋巴結，經與試驗委託者討論後可能允許納入。
11. 已知腦轉移或顱硬膜外疾病，除非經過放射治療和/或手術（包括放射手術）適當治療且在隨機分配前維持穩定至少 4 週。
註記：符合資格的受試者在隨機分配當時必須無神經學症狀且未接受皮質類固醇治療。
註記：對於包括顱底病灶但沒有硬腦膜或腦實質侵犯明確證據的病例，需要取得試驗委託者核准。
12. 在進行抗凝血治療時併用口服抗凝血劑（例如 coumadin [如 Warfarin]）或抗血小板藥物（包括 clopidogrel [Plavix®]），但下述情況除外。
a. 允許的抗凝血劑如下：
i. 預防性使用低劑量阿斯匹靈 (aspirin) 以保護心臟（根據當地適用指南）和低劑量的低分子量肝素 (low molecular weight heparin, LMWH)。
ii. 治療劑量的 LMWH 或指定的直接凝血因子 Xa 抑制劑 rivaroxaban、edoxaban、fondaparinux 或 apixaban，用於無已知腦轉移、在隨機分配前至少 1 週使用穩定劑量的抗凝血劑，且未因抗凝血療程或腫瘤而出現臨床上具意義之出血性併發症的受試者。
13. 受試者患有無法控制、明顯併發性或最近發生之疾病，包括但不限於以下病症：
a. 心血管疾病：
i. 紐約心臟協會第 2 級以上鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、新發作的心絞痛、嚴重心律不整（如心室撲動、心室纖維顫動、多型性心室性心律不整）。
ii. 無法控制的高血壓，定義為儘管已接受最佳降血壓治療，但收縮壓 (BP)持續 > 150 mm Hg 或舒張壓 > 90 mm Hg。
iii. 隨機分配前 6 個月內曾發生中風（包括暫時性腦缺血發作 [TIA]）、心肌梗塞、肺栓塞、缺血事件。
註記：若在 6 個月內曾有血管內手術史（例如內膜切除術、頸動脈或冠狀動脈支架置放術），則予以排除。
iv. 隨機分配前 3 個月內發生深層靜脈栓塞，除非情況穩定、無症狀，且在隨機分配前接受治療性抗凝血治療至少 4 週。
b. 胃腸 (GI) 疾病，包括高風險的穿孔或瘻管形成之相關疾病：
i. 腫瘤從外部臟器侵犯胃腸道。
ii. 活動性消化性潰瘍、發炎性腸道疾病、憩室炎、膽囊炎、有症狀的膽管炎或闌尾炎，或急性胰臟炎。
iii. 6 個月內腸、胃出口、胰管或膽管發生急性阻塞，除非已確定阻塞原因受到控制且受試者無出現症狀。
iv. 隨機分配前 6 個月內出現腹部瘻管、胃腸道穿孔、腸阻塞或腹內膿腫。
註記：隨機分配前必須確認腹內膿腫已完全癒合。
v. 過去 4 週內出現需要引流的腹水、胸腔積液或心包膜積液。
c. 隨機分配前 12 週內發生臨床上具意義的血尿、吐血或咳出 > 0.5 茶匙 (2.5 mL)的紅色血液，或有其他重大出血史（如胃腸道或肺出血），或隨機分配前 6 個月內有臨床上具意義的腫瘤出血。
註記：先前有任何腫瘤出血病史且具復發風險者，須與試驗委託者討論。
d. 空洞化肺部病灶或已知的支氣管內疾病表徵，其與咳血（>0.5 茶匙或 2.5 mL 紅色血）相關。允許輕微症狀或放射性病灶。
e. 其他臨床上具意義的疾患，例如：
i. 任何活動性、已知或疑似自體免疫疾病（有關自體免疫疾病和免疫缺陷的完整清單，請參閱附錄 D）。
註記：患有第一型糖尿病、不需要全身性治療的皮膚疾患（例如白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外在誘發因子時預期不會復發的病症之受試者，可允許納入。
ii. 隨機分配的 14 天內需要使用皮質類固醇（每日 > 10 mg prednisone 等效藥物）或其他免疫抑制藥物進行全身性治療的任何病症。
註記：允許使用吸入式、鼻內、關節內或局部類固醇。在未出現活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用腎上腺替代類固醇，劑量每日 > 10 mg prednisone 等效劑量。也允許暫時短期使用全身性皮質類固醇，以治療過敏病況（例如顯影劑過敏）。
iii. 在進入試驗的 4 週內，需要全身性抗微生物治療（抗生素、抗黴菌藥物、抗病毒藥物）的活動性感染。
註記：允許接受預防性抗生素治療。
iv. 已知的人類免疫缺乏病毒 (HIV) 或後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病。
註記：如果當地法規要求，將在篩選時進行 HIV 檢測。
v. 特發性肺纖維化、器質化肺炎、藥物誘發性肺炎、特發性肺炎病史，或篩選胸部電腦斷層 (CT) 掃描顯示活動性肺炎的證據。
vi. 嚴重的未癒合傷口/潰瘍/骨折。
註記：須評估經皮內視鏡胃造口術 (PEG) 造口處是否有任何傷口癒合併發症。
註記：任何先前既有的骨壞死（因疾病位置而引起）必須與試驗委託者討論。
vii. 根據試驗主持人的判斷，臨床上具意義的吸收不良症候群。
viii. 藥理學上未代償性/症狀性甲狀腺功能低下。
註記：可允許僅需要荷爾蒙補充的已治療和無症狀甲狀腺功能低下。
ix. 中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B 或 C）或已知的肝硬化。
x. 需要進行血液透析或腹膜透析。
xi. 有實體器官或異體幹細胞移植史。
14. B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢測呈陽性。
15. C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體檢測呈陽性。
註記：曾接受 C 型肝炎治療且 HCV 抗體檢測呈陽性的受試者，只有在後續 HCV核糖核酸 (RNA) 檢測呈陰性，且未持續接受抗 HCV 治療的情況下方可符合資格。HCV RNA 檢測僅針對 HCV 抗體檢測呈陽性的受試者進行。
16. 隨機分配前 8 週內進行重大手術（例如胃腸道手術、腦轉移切除或切片；有關大手
術與小手術之定義，請參見7.3.3 部分）。大手術或小手術的傷口必須至少在隨機分配之前完全癒合。
註記：為了使傷口如上述完整癒合，篩選時應盡可能提早採集切片檢體。
17. 在隨機分配前 28 天內，每次心電圖 (ECG) 以 Fridericia 公式校正後所計算的 QT 間期 (QTcF) > 480 ms。
註記：將進行三次 ECG 評估，且將以這些 QTcF 連續結果的平均值確定資格。
18. 經試驗主持人確定患有腎上腺功能不全且未經充分治療的受試者。
19. 精神疾病史和/或現行物質濫用疾患，可能會影響干擾遵從試驗計畫書要求或提供受試者同意的能力。
20. 懷孕或哺乳中的女性。
21. 無法或不願意接受 pembrolizumab IV 給藥。
22. 無法透過口服或鼻胃管 (NG) 或胃造口 (PEG) 管吞嚥錠劑或攝入懸浮液。
23. 先前發現對試驗治療製劑成分過敏或有過敏症。
24. 隨機分配前 2 年內患有任何其他活動性惡性腫瘤，但表淺性皮膚癌或經判定已治癒且未接受全身性治療的局部低級別腫瘤不在此限。如順帶診斷出的前列腺癌經評估為分期 ≤ T2N0M0 且 Gleason 分數 ≤ 6，則可允許。
25. 隨機分配前 30 天內，接種活性減毒疫苗。
註記：針對所有受試者，在試驗治療過程中禁止接種活性減毒疫苗。
註記：如果可行，應在隨機分配前至少 2 週接種經核准的嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (SARS-CoV-2) 非活性疫苗。
2. 患有適合接受治癒性局部療法的疾病。
3. 先前曾接受任何抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 藥劑或以另一種刺激性或共抑制性T 細胞受體為標的之藥劑（例如 CTLA-4、OX-40、CD137）的全身性免疫療法，但若於圍手術期接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 藥劑且完成後 ≥12 個月才發生疾病惡化或復發者則不在此限。。
4. 先前曾接受 zanzalintinib 治療。
5. 預期壽命 < 3 個月和/或疾病快速惡化（例如無法控制的腫瘤疼痛），此情況應以先前在治癒性治療中的全身性療法背景下進行審查，且須與試驗委託者討論。
6. 在局部晚期或圍手術期情況下，HNSCC 的治癒性或緩和性全身性治療（即化療）完成的不到 6 個月內記錄到出現疾病惡化。
註記：須確認出現放射學影像惡化。如果同時經由組織學及放射學影像確認，應以最早日期作為紀錄。在非治癒性情況下接受全身性治療的 6 個月內出現惡化的受試者亦予以排除。
7. 隨機分配前 2 週內接受骨轉移放射治療，前 4 週內接受任何其他放射治療。因先前放射治療而出現具有臨床意義之持續併發症（例如放射性肺炎或瘻管形成）的受試者不符合資格。
8. 有腫瘤侵犯/浸潤或與大血管形成 > 90 度貼靠/包圍的放射學影像證據。
註記：務必仔細考量與大血管的鄰近程度，因為在試驗治療期間，腫瘤縮小/壞死可能會伴隨嚴重的出血風險，並且必須與試驗委託者討論此情況。
註記：有頸動脈爆裂症候群風險的受試者應予排除。須提供風險評估的紀錄文件。
9. 曾在任何頭頸部疾病部位（包括頸部、鎖骨下或鎖骨上淋巴結）重複照射放射線。
10. 皮膚表面（表淺）或口腔內有臨床上具意義的壞死組織塊、滲液、腫瘤膿瘍、瘻管形成、潰瘍和/或真菌性疾病。
註記：需提供評估紀錄文件。
註記：具有壞死成分的局部淋巴結，經與試驗委託者討論後可能允許納入。
11. 已知腦轉移或顱硬膜外疾病，除非經過放射治療和/或手術（包括放射手術）適當治療且在隨機分配前維持穩定至少 4 週。
註記：符合資格的受試者在隨機分配當時必須無神經學症狀且未接受皮質類固醇治療。
註記：對於包括顱底病灶但沒有硬腦膜或腦實質侵犯明確證據的病例，需要取得試驗委託者核准。
12. 在進行抗凝血治療時併用口服抗凝血劑（例如 coumadin [如 Warfarin]）或抗血小板藥物（包括 clopidogrel [Plavix®]），但下述情況除外。
a. 允許的抗凝血劑如下：
i. 預防性使用低劑量阿斯匹靈 (aspirin) 以保護心臟（根據當地適用指南）和低劑量的低分子量肝素 (low molecular weight heparin, LMWH)。
ii. 治療劑量的 LMWH 或指定的直接凝血因子 Xa 抑制劑 rivaroxaban、edoxaban、fondaparinux 或 apixaban，用於無已知腦轉移、在隨機分配前至少 1 週使用穩定劑量的抗凝血劑，且未因抗凝血療程或腫瘤而出現臨床上具意義之出血性併發症的受試者。
13. 受試者患有無法控制、明顯併發性或最近發生之疾病，包括但不限於以下病症：
a. 心血管疾病：
i. 紐約心臟協會第 2 級以上鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、新發作的心絞痛、嚴重心律不整（如心室撲動、心室纖維顫動、多型性心室性心律不整）。
ii. 無法控制的高血壓，定義為儘管已接受最佳降血壓治療，但收縮壓 (BP)持續 > 150 mm Hg 或舒張壓 > 90 mm Hg。
iii. 隨機分配前 6 個月內曾發生中風（包括暫時性腦缺血發作 [TIA]）、心肌梗塞、肺栓塞、缺血事件。
註記：若在 6 個月內曾有血管內手術史（例如內膜切除術、頸動脈或冠狀動脈支架置放術），則予以排除。
iv. 隨機分配前 3 個月內發生深層靜脈栓塞，除非情況穩定、無症狀，且在隨機分配前接受治療性抗凝血治療至少 4 週。
b. 胃腸 (GI) 疾病，包括高風險的穿孔或瘻管形成之相關疾病：
i. 腫瘤從外部臟器侵犯胃腸道。
ii. 活動性消化性潰瘍、發炎性腸道疾病、憩室炎、膽囊炎、有症狀的膽管炎或闌尾炎，或急性胰臟炎。
iii. 6 個月內腸、胃出口、胰管或膽管發生急性阻塞，除非已確定阻塞原因受到控制且受試者無出現症狀。
iv. 隨機分配前 6 個月內出現腹部瘻管、胃腸道穿孔、腸阻塞或腹內膿腫。
註記：隨機分配前必須確認腹內膿腫已完全癒合。
v. 過去 4 週內出現需要引流的腹水、胸腔積液或心包膜積液。
c. 隨機分配前 12 週內發生臨床上具意義的血尿、吐血或咳出 > 0.5 茶匙 (2.5 mL)的紅色血液，或有其他重大出血史（如胃腸道或肺出血），或隨機分配前 6 個月內有臨床上具意義的腫瘤出血。
註記：先前有任何腫瘤出血病史且具復發風險者，須與試驗委託者討論。
d. 空洞化肺部病灶或已知的支氣管內疾病表徵，其與咳血（>0.5 茶匙或 2.5 mL 紅色血）相關。允許輕微症狀或放射性病灶。
e. 其他臨床上具意義的疾患，例如：
i. 任何活動性、已知或疑似自體免疫疾病（有關自體免疫疾病和免疫缺陷的完整清單，請參閱附錄 D）。
註記：患有第一型糖尿病、不需要全身性治療的皮膚疾患（例如白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外在誘發因子時預期不會復發的病症之受試者，可允許納入。
ii. 隨機分配的 14 天內需要使用皮質類固醇（每日 > 10 mg prednisone 等效藥物）或其他免疫抑制藥物進行全身性治療的任何病症。
註記：允許使用吸入式、鼻內、關節內或局部類固醇。在未出現活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用腎上腺替代類固醇，劑量每日 > 10 mg prednisone 等效劑量。也允許暫時短期使用全身性皮質類固醇，以治療過敏病況（例如顯影劑過敏）。
iii. 在進入試驗的 4 週內，需要全身性抗微生物治療（抗生素、抗黴菌藥物、抗病毒藥物）的活動性感染。
註記：允許接受預防性抗生素治療。
iv. 已知的人類免疫缺乏病毒 (HIV) 或後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病。
註記：如果當地法規要求，將在篩選時進行 HIV 檢測。
v. 特發性肺纖維化、器質化肺炎、藥物誘發性肺炎、特發性肺炎病史，或篩選胸部電腦斷層 (CT) 掃描顯示活動性肺炎的證據。
vi. 嚴重的未癒合傷口/潰瘍/骨折。
註記：須評估經皮內視鏡胃造口術 (PEG) 造口處是否有任何傷口癒合併發症。
註記：任何先前既有的骨壞死（因疾病位置而引起）必須與試驗委託者討論。
vii. 根據試驗主持人的判斷，臨床上具意義的吸收不良症候群。
viii. 藥理學上未代償性/症狀性甲狀腺功能低下。
註記：可允許僅需要荷爾蒙補充的已治療和無症狀甲狀腺功能低下。
ix. 中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B 或 C）或已知的肝硬化。
x. 需要進行血液透析或腹膜透析。
xi. 有實體器官或異體幹細胞移植史。
14. B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢測呈陽性。
15. C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體檢測呈陽性。
註記：曾接受 C 型肝炎治療且 HCV 抗體檢測呈陽性的受試者，只有在後續 HCV核糖核酸 (RNA) 檢測呈陰性，且未持續接受抗 HCV 治療的情況下方可符合資格。HCV RNA 檢測僅針對 HCV 抗體檢測呈陽性的受試者進行。
16. 隨機分配前 8 週內進行重大手術（例如胃腸道手術、腦轉移切除或切片；有關大手
術與小手術之定義，請參見7.3.3 部分）。大手術或小手術的傷口必須至少在隨機分配之前完全癒合。
註記：為了使傷口如上述完整癒合，篩選時應盡可能提早採集切片檢體。
17. 在隨機分配前 28 天內，每次心電圖 (ECG) 以 Fridericia 公式校正後所計算的 QT 間期 (QTcF) > 480 ms。
註記：將進行三次 ECG 評估，且將以這些 QTcF 連續結果的平均值確定資格。
18. 經試驗主持人確定患有腎上腺功能不全且未經充分治療的受試者。
19. 精神疾病史和/或現行物質濫用疾患，可能會影響干擾遵從試驗計畫書要求或提供受試者同意的能力。
20. 懷孕或哺乳中的女性。
21. 無法或不願意接受 pembrolizumab IV 給藥。
22. 無法透過口服或鼻胃管 (NG) 或胃造口 (PEG) 管吞嚥錠劑或攝入懸浮液。
23. 先前發現對試驗治療製劑成分過敏或有過敏症。
24. 隨機分配前 2 年內患有任何其他活動性惡性腫瘤，但表淺性皮膚癌或經判定已治癒且未接受全身性治療的局部低級別腫瘤不在此限。如順帶診斷出的前列腺癌經評估為分期 ≤ T2N0M0 且 Gleason 分數 ≤ 6，則可允許。
25. 隨機分配前 30 天內，接種活性減毒疫苗。
註記：針對所有受試者，在試驗治療過程中禁止接種活性減毒疫苗。
註記：如果可行，應在隨機分配前至少 2 週接種經核准的嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (SARS-CoV-2) 非活性疫苗。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
12 人
-
全球人數
500 人
