晚期/不可切除或轉移性實體腫瘤

第 1 期 (劑量遞增) 主要目標 評估 DB-1311 的安全性和耐受性。 確定 DB-1311 的最大耐受劑量(MTD) 和 / 或建議的第 2 期劑量(RP2D)。 次要目標 評估 DB-1311 的初步抗腫瘤活性。 描述 DB-1311 的藥物動力學 (PK) 特徵 (DB-1311 抗體藥物複合體[ADC]、總抗 B7-H3 抗體、未結合型P1021)。 評估 DB-1311 在目標受試者中的免疫原性。 探索性目標 評估預測性、預後性和 / 或藥效動力學生物標記，包括任何與 DB-1311 反應和耐藥性機轉的任何相關性。 探索使用 DB-1311 治療的受試者中，療效和安全性的暴露反應 (ER) 關係。 探索 DB-1311 的群體藥物動力學特徵。 第 2a 期 (劑量擴展期) 主要目標 評估在目標受試者族群中，DB-1311作為單一治療的安全性和耐受性。 藉由試驗主持人評估客觀反應率(ORR) 來評估 DB-1311 作為單一治療的有效性。 次要目標 進一步評估 DB-1311 的藥物動力學(DB-1311 抗體藥物複合體(ADC)、總抗 B7-H3 抗體、未結合型P1021)。 透過經過驗證的分析來評估血清中DB-1311 抗藥抗體 (ADA) 盛行率和發生率。 使用額外的療效參數來評估 DB-1311的初步療效。 探索性目標： 評估預測性、預後性和 / 或藥效動力學生物標記，包括任何與 DB-1311 反應和耐藥性機轉的任何相關性。 進一步探索使用 DB-1311 治療的受試者中，療效和安全性的 ER 關係。 探索 DB-1311 的群體藥物動力學特徵。

DB-1311

DB-1311

IV infusion

20mg/mL

第 1 期 (劑量遞增)
劑量限制毒性 (DLT)、嚴重不良事件 (SAE)、治療中出現嚴重不良事件 (TEAE)、理學檢查發現、生命徵象測量、臨床安全性實驗室參數、心電圖 (ECG) 參數、美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS)、心臟超音波 (ECHO) / 多頻道心室功能攝影 (MUGA) 發現。不良事件 (AE) 將會根據美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準第 5.0 版 (NCI-CTCAE v5.0) 進行分級。
MTD 定義為在 DLT 觀察期間，6 名受試者中不超過 1 名發生 DLT 的最高劑量等級。DB-1311 的 RP2D 將會根據 MTD 的考量和 / 或可用安全性資料、PK、ADA、生物標記和療效資料的整體評估來決定。
第 2a 期 (劑量擴展期)
安全性和耐受性：將在整個試驗期間根據 NCI-CTCAE 第 5.0 版監測 TEAE 和 SAE、理學檢查、生命徵象、心電圖 (ECG)、ECOG PS、ECHO / MUGA 和實驗室評估 (視需要)，來評估 DB-1311 作為單一治療的安全性。
ORR 由試驗主持人根據 RECIST v1.1 確認非去勢抗性前列腺癌受試者。ORR 由試驗主持人根據針對軟組織的 RECIST v1.1 和針對骨轉移的前列腺癌工作小組 3 (PCWG3) 確認去勢抗性前列腺癌受試者。

1. 男性或女性成人 (定義為自願簽署受試者同意書時年齡 ≥ 18 歲或根據當地規範可接受之年齡)。
2. 經組織學或細胞學確認患有無法切除的晚期 / 轉移性實體腫瘤，且於接受標準全身性治療期間或治療後復發或惡化、或無法耐受標準治療；或無標準治療者。
3. 經試驗主持人根據實體腫瘤反應評估 (RECIST) 第 1.1 版標準評估，具有至少一處可測量病灶。有僅影響骨頭疾病之去勢抗性前列腺癌參與者經與醫療監督人員討論後，依個案狀況可能符合試驗資格。
4. 預期餘命≥ 3 個月。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0-1。
6. 根據納入前 28 天內的心臟超音波 (ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA)，LVEF ≥ 50%。
7. 第 1 週期第 1 天前 7 天內器官功能良好，定義如下表。
項目 實驗室數值
血液學
(採檢前 14 天內未接受紅血球生成素 [EPO]、顆粒性白血球群落刺激因子 [G-CSF] 或顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子 [GM-CSF]，且採檢前 7 天內未接受血液、紅血球 (RBC)、血小板輸血)
血小板計數 未經輸血的情況下 ≥ 100,000/mm3
血紅素 (Hb) ≥ 9 g/dL
絕對嗜中性白血球計數 (ANC) 在不使用顆粒性白血球群落刺激性因子支持的情況下 ≥ 1500/mm3
腎功能
肌酸酐 肌酸酐清除率 (CrCl) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault 公式，請參閱第11.6.2節)
肝功能
天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 3 倍正常值上限 (ULN) (若有肝細胞癌或肝臟轉移，則為 ≤ 5 倍 ULN)
總膽紅素 若無肝臟轉移則為 ≤ 1.5 倍 ULN，在基期時有吉伯特氏症候群或肝臟轉移的情況下則為 ≤ 3 倍 ULN。
血清白蛋白 ≥2.5 g/dL
國際標準化比值 (INR) / 凝血酶原時間 (PT) 和活化部分凝血活酶時間 (APTT) ≤ 1.5 倍 ULN
8. 第 1 週期第 1 天前有適當的治療廓清期，定義如下表。
先前治療 廓清期
化療 ≥ 3 週 (對於含有 5-fluorouracil 的藥物、folinate 藥物和 / 或每週一次的 Paclitaxel 則為 ≥ 2 週。對於 nitrosoureas 或 mitomycin C 則為 ≥ 6 週)。
酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) ≥1 週
TKI 除外的小分子標靶藥物 ≥5 個半衰期
基於抗體的抗癌治療 ≥4 週，但細胞核因子 kB 配位體接受器活化因子 (RANKL) 抑制劑 (例如 denosumab，用於治療骨轉移所導致的併發症) 除外
Chloroquine / Hydroxychloroquine ≥ 2 週
免疫治療 ≥ 4 週
荷爾蒙治療 ≥ 2 週，但用於前列腺癌的促性腺激素釋放荷爾蒙 (GnRH) 促效劑或拮抗劑，或是口服避孕藥除外
具有抗腫瘤活性的傳統中藥 ≥ 2 週
重大手術 ≥ 4 週 (或低侵襲性的情況為 2 週 [例如結腸造口])，不包括可以在第 1 劑藥物之前 14 天內恢復的手術或外科手術，並且根據試驗主持人的評估已經恢復，例如腫瘤切片、穿刺、姑息性手術、直腸 / 胃造口術等。
放射線治療 ≥ 4 週 (放射線治療，包括胸腔緩和性放射線治療)。
≥2 週 (其他部位的緩和性放射線治療，[包括乳房])。
嵌合抗原受體 T 細胞療法 (CAR-T)、胸腔積液、腹水或心包膜積水的引流 ≥ 2 週
自體移植 ≥ 3 個月
9. 若無相關禁忌症，願意提供既有切除腫瘤檢體或進行新鮮腫瘤組織切片，以測量 B7-H3 含量與其他生物標記。
註：參與本試驗無最低 B7-H3 表現量規定。
10. 能夠了解受試者同意書內說明之試驗程序及風險，且能夠提供書面同意並同意配合試驗規定及評估時程表。
11. 具生殖 / 生育能力的男性及女性受試者必須同意於試驗期間以及分別於接受最後一劑試驗藥物後至少 4 個月及 7 個月，使用適當避孕方法 (如雙屏障式或子宮內避孕裝置)。
12. 男性受試者自篩選開始的整段試驗期間，以及投予最後一劑試驗藥物後至少 4 個月，不得冷凍或捐贈精子。
13. 女性受試者自篩選開始的整段試驗期間，以及投予最後一劑試驗藥物後至少 7 個月，不得捐贈卵子、或取出卵子供自行使用。
14. 小細胞肺癌參與者(僅限第 2a 期群組 1)：
• 經病理學證實患有局部晚期，或轉移性 SCLC，且無法以治癒性手術或放射線進行治療。
• 於接受 2 週期含鉑化療合併 / 未合併抗 PD-1 / 抗 PD-L1 單株抗體期間或治療後復發 / 惡化，或因局部晚期或轉移性疾病毒性無法耐受完成 2 週期的含鉑化療。
15. 非小細胞肺癌參與者(僅限第 2a 期群組 2)：
• 經病理學證實患有局部晚期，或轉移性非小細胞肺癌，且無法以治癒性手術或放射線進行治療。
• 過去曾於晚期 / 無法切除或轉移性疾病條件下接受含鉑化療療程及 / 或含抗 PD1 / PD-L1 抗體療程，除非無法或不願意接受。有可用治療方法且已知帶有 EGFR 突變以外基因體變異 (如 ALK 重組、ROS1 重組、KRAS G12C 突變、BRAF V600E 突變、NTRK1/2/3 基因融合、MET 外顯子 14 跳躍、RET 重組等) 的非小細胞肺癌參與者，必須也已接受至少 1 種基因型引導療法。
16. 食道鱗狀細胞癌參與者(僅限第 2a 期群組 3)：
• 經病理學證實患有局部晚期，或轉移性食道鱗狀細胞癌，且無法以治癒性手術或放射線進行治療。
• 過去曾接受至少一種療法治療無法切除的疾病。於完成先導性或輔助性療法後 6 週內復發的患者將被視為過去曾接受至少一種療法治療無法切除的疾病。
17. 去勢抗性前列腺癌參與者(僅限第 2a 期群組 4)：
• 經病理學證實患有轉移性前列腺癌。
• 漸進性轉移性去勢抗性前列腺癌定義為：1)血清睪固酮去勢濃度小於 50 ng/dL 以及2)依 PCWG3 標準定義之漸進性疾病。
• 過去曾接受 docetaxel 治療 (於 AR 標靶療法前或後)。允許 docetaxel 再治療。
• 過去曾接受創新荷爾蒙療法。
18. 黑色素瘤參與者(僅限第 2a 期群組 5)：
• 經組織或細胞學證實患有無法切除的第 III 期或轉移性黑色素瘤，且無法以局部療法進行治療，必須：
曾接受 PD-1 或 PD-L1 抑制劑治療。
若參與者患有帶 BRAF 基因突變的黑色素瘤，則必須曾接受過含 vemurafenib、dabrafenib，或另一種 BRAF 基因及 / 或有絲分裂原激活蛋白激酶 (MEK) 蛋白抑制劑的療程。
19. 患有其他實體腫瘤的參與者 (僅第 2a 期群組 6 )
• 經組織學或細胞學確認的實體腫瘤。
• 於過去接受至少一種標準療程後惡化或復發 (患者未針對所罹患之癌症接受所有核准或標準治療時，必須於同意參與本試驗前，告知 DB-1311 有這些替代療法)。1. 過去曾接受 B7-H3 標靶療法。
2. 過去曾接受含拓撲異構酶抑制劑的抗體藥物聚合體 (例如 trastuzumab deruxtecan) 治療。
3. 有症狀的鬱血性心臟衰竭 (CHF) (紐約心臟協會 [NYHA] 第 II-IV 級) 或嚴重心臟心律不整且須接受治療的醫療病史。
4. 納入前 6 個月內有心肌梗塞或不穩定心絞痛的醫療病史。
5. 根據三重複 12 導程心電圖 (ECG)，男性及女性的平均 Fredericia 公式 - 經校正 QT 間隔 (QTcF) 延長大於 470 毫秒 (ms)。
6. 無法或不願意停用已知會延長 QT 間隔的併用藥物。
7. 有間質性肺病 (如非感染性間質性肺炎、肺炎、肺纖維化以及嚴重放射性肺炎) 醫療病史，或目前患有間質性肺病，或根據篩選時造影結果疑似患有這些疾病。
8. 有既有肺疾病史，包括但不限於，開始接受試驗治療前 3 個月內有肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重 COPD、限制性肺病，以及其他臨床重要性肺功能不全，或需補充氧氣。
9. 篩選時患有任何經紀錄或懷疑影響肺部的自體免疫、結締組織或發炎性疾病 (如類風濕性關節炎、薛格連氏症候群、類肉瘤症)。
10. 有無法控制的感染且須接受靜脈輸注抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑。
11. 已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染。
12. 受試者有活躍性病毒性 (任何致病原因) 肝炎會排除於試驗之外。然而，有慢性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染 (定義為陽性 B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 檢測結果或陽性 B 型肝炎核心抗體檢測結果) 血清證據，且病毒量低於定量極限 (HBV DNA效價小於 1000 cps/mL 或 200 IU/mL)，且目前未正在接受病毒抑制療法的受試者可能符合試驗資格，因此應與試驗委託者的醫療監督人員進行討論。但有 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染病史、已完成治癒性抗病毒治療且病毒量低於定量極限的受試者符合試驗納入資格。
13. 哺乳母親 (願意暫停哺乳的女性也將被排除)，或納入前 7 天內經懷孕檢測證實已懷孕。
14. 脊柱壓迫或臨床活躍性中樞神經系統轉移，定義為未接受過治療的症狀性、或須接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療以控制相關症狀。有臨床非活躍性腦部轉移受試者可能可納入試驗。有已接受過治療之腦部轉移且不再出現症狀，以及不需要接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療的受試者可能可納入試驗，若他們已自放射療法的急性作用康復。全腦放射線療法結束至試驗隨機分配必須最少相隔 2 週。
15. 過去抗癌療法造成的毒性尚未消失，定義為尚未緩解至 NCI-CTCAE 第 5.0 版，≤ 第 1 級或基期的毒性 (除落髮外)。有慢性第 2 級毒性 (如第 2 級神經病變) 的受試者根據試驗主持人與試驗委託者的討論結果且達到共識後，可能符合資格。
16. 納入試驗前 3 年內有多處原發性惡性腫瘤，除了已適當切除的非黑色素瘤皮膚癌 (如已切除的基底或鱗狀細胞皮膚癌)、已治癒的原位疾病 (如子宮頸原位癌或乳房原位癌)、其他已治癒的實體腫瘤 (如表淺性膀胱癌) 或對側乳癌。
17. 有藥物濫用或任何其他根據試驗主持人意見可能增加受試者安全性風險、或干擾臨床試驗參與或評估的醫療狀況。
18. 已知對藥物成分或藥品的非活性成分過敏。
19. 根據試驗主持人意見，患者有其他導致其不適合參與本試驗的原因。