晚期或轉移性固體腫瘤

本試驗第 Ib 期部分之目的為：1) 確認 LEE011 + BKM120 + fulvestrant 與 LEE011 + BYL719 + fulvestrant 的安全性和耐受劑量；2) 確認 LEE011 + fulvestrant 的預期安全性。 本試驗第 II 期部分之目的為探索 3 種不同治療方案，對 HR+、HER2 (-) 之晚期乳癌患者的抗腫瘤活性和耐受性。 本試驗所含兩期研究，將評估 LEE011 + BKM120 + fulvestrant、LEE011 + BYL719 + fulvestrant 和 LEE011 + fulvestrant 的安全性、耐受性和藥物動力學 (PK)。雖然內分泌療法是 HR+ 乳癌女性患者的治療骨幹，但仍有許多患者對此種療法產生抗性。晚期疾病的最佳療法，應以預防發生荷爾蒙抗性疾病為目標。臨床前與臨床資料顯示，抑制 CDK4/6 的活性或 PI3K 訊息傳遞路徑，可延緩內分泌抗性的發生。

LEE011, Buparlisib (BKM120), BYL719

BKM120(Buparlisib)
BYL719
LEE011

capsule
tablet

10, 50
50, 200

療效評估
第 Ib 期：整體反應率 (ORR)、反應持續時間 (DOR) 和無惡化存活期 (PFS) (由試驗主持人依 RECIST 第 1.1 版定義，於當地進行評估)。

第 II 期：無惡化存活期 (PFS)、整體反應率 (ORR)、反應持續時間 (DOR) (由試驗主持人依 RECIST 第 1.1 版定義，於當地進行評估)，以及整體存活期 (OS)。
安全性評估
第 1 週期的劑量限制毒性 (DLT) 發生率 (僅適用於第 Ib 期)。安全性採用下列標準進行評估：
● 不良事件 (AE)。
● 嚴重不良事件 (SAE)。
● 身體檢查。
● 生命徵象。
● 實驗室評估。
● 體能狀態。
● 心臟評估。
其他評估項目
● 第 Ib + II 期：LEE011、BKM120、BYL719 和 fulvestrant 的血漿濃度 － 時間特性。LEE011、BKM120 和 BYL719 的 PK 參數，包括但不限於最大血漿濃度 (Cmax)、最低血漿濃度 (Cmin)、達到最大血中濃度時間 (Tmax)、曲線下面積 (AUCtau)、累積比 (Racc)，以及 fulvestrant 的波谷濃度 (Ctrough) 值。

● 第 Ib + II 期：測量抗腫瘤活性 (即 PFS、ORR【由當地試驗主持人依 RECIST 第 1.1 版定義進行評估】與 OS)；PI3K 和 CDK4/6 路徑的基因突變、重組和增幅；以及其他癌症相關基因。

● 第 Ib + II 期：LEE011、BKM120、BYL719 及 fulvestrant 的 PD 標記評估 (例如磷酸化 RB、Ki67、pAKT)、安全性資料和血漿 PK (Cmax、Cmin、AUC)，與相關代謝物。

納入條件
1. 罹患轉移性或局部晚期乳癌，且無法接受治癒性治療 (手術或放射線療法) 的成年女性 (≥ 18 歲)。
2. 經組織學或細胞學檢驗，確診為雌激素受體陽性 (ER+) 及/或黃體酮受體陽性 (PgR+) 的乳癌 (以最近一次組織切片分析為準)。
3.須有可用於分子檢驗的代表性福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)腫瘤檢體。必須送出已建檔之腫瘤檢體，若無已建檔之腫瘤檢體，則必須送出新取得之腫瘤檢體。
4. 患者最多可接受兩線化療，治療轉移性或復發性乳癌 (第 Ib 期)。患者可接受一線化療，治療轉移性疾病 (僅適用於第 II 期)。
註：用於治療晚期癌症的化學療法，是包含至少1種細胞毒性化療藥物，且施用超過21天之抗癌治療。輔助性化療不屬於單獨一線之化療，因此不屬於排除條件，除非患者於接受輔助性化療期間，或輔助性治療完成後 6 個月內(含taxane療法則為12個月)疾病惡化，則仍需予以排除。若因為腫瘤惡化以外原因停用細胞毒性化療，且施用持續時間少於 2 個療程，則不計入一線化療。
5. 停經後的女性。停經狀態的定義為：
• 年齡 ≥ 60 歲，且已停經 1 年以上。
• 年齡 < 60 歲、已停經 1 年以上 (未接受化療、tamoxifen、toremifen 或卵巢抑制)，且雌二醇和濾泡刺激素 (FSH) 濃度落於停經後範圍。至於因治療而誘發停經的女性，必須確認接受過卵巢切除術，或進行一系列的 FSH 和雌二醇檢測，以確認停經狀態。
• 因接受雙側卵巢切除術而停經。
註：禁止使用卵巢放射線治療，或含促黃體素釋放激素 (LHRH) 促效劑 (goserelin acetate 或 leuprolide acetate) 的治療，以免誘發卵巢抑制。
6. 芳香環轉化酶抑制劑 (AI) 難以治癒的疾病，定義為：
• 以 AI 作為輔助療法治療期間，或是治療結束後 12 個月內復發
• 以 AI 治療局部晚期或轉移性乳癌期間，或是治療結束後 1 個月內惡化。
註：AI 不一定要是接受隨機分配之前的最後一種用藥。允許先前接受過一線晚期乳癌化學療法的患者。也允許先前曾使用過其他抗癌藥物 (例如 tamoxifen)。對於患者符合「AI 難以治癒」之定義，與接受隨機分配之前距離的時間，並無任何規定。在符合「AI 難以治癒」定義之前或之後，患者接受的內分泌或荷爾蒙治療次數沒有限制。
7. 納入試驗之前，有放射線造影或其他客觀證據，證實在最後的全身性療法期間或之後，疾病復發或惡化。
8. 患者必須：
• 依據 實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版的標準，至少有 1 處可量測之病灶 (參見附錄 5)。(註：可量測病灶包含溶骨性或混合性 (溶骨性 + 增骨性) 骨病灶，伴隨 RECIST 第 1.1 版定義之可辨識軟組織成分。)
或
• 骨骼病灶：若沒有上述定義之可量測疾病，則須具有無法量測之溶骨性或混合性 (溶骨性 + 硬化性) 骨病灶。患者若只有不可量測之病灶 (例如肋膜積水、腹水)，而沒有溶骨性或混合性骨病灶，則不可參與本試驗。
9. 針對潛在惡性腫瘤，先前最後一次治療至今的時間：
• 細胞毒性化療：超過前一療法最近一次療程的日數 (至少 2 週，但亞硝基尿素 (nitrosoureas) 與 mitomycin-C 則為 6 週)。• 生物製劑治療 (例如抗體和生物性標靶小分子治療)：抗體治療 ≥ 4 週，小分子治療 ≥ 5 x T 1/2，上文未定義 (若半衰期 [T 1/2] 不明，則至少 2 週)。
• 內分泌療法：Tamoxifen 至少2週；其他芳香環轉胺酶抑制劑至少 2 週。
• 在篩選前已接受fulvestrant治療的患者，不須停止使用fulvestrant，但為了配合試驗的投藥時程，應延後下一次的投藥時間。
• 曾接受放射線治療患者，在接受隨機分配前須有 2 週的恢復期。先前抗癌治療 (包含手術與放射線治療) 的所有不良事件，皆已恢復至基準點或常見不良事件評價標準 (CTCAE) 第 1 級以下，落髮除外。
10. 腦轉移的患者若符合下列條件，則可參加本試驗：
• 具穩定的神經學功能。
• 不需因此接受抗癲癇治療。
• 允許接受穩定劑量之類固醇治療 (2 週以上) 控制腦轉移。
• 已從局部治療 (例如放射線治療及/或手術) 完全復原。
11. 具有足夠的骨髓和目標器官功能，證據如下：
• 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L。
• 血紅素 (Hgb) ≥ 9 g/dL。
• 血小板 (plt) ≥ 100 x 109/L。
• 國際標準凝血時間比值 (INR) ≤ 1.5。
• 總膽紅素 < ULN，Gilbert 氏症候群患者除外，這些患者參與試驗的標準為總膽紅素 < 3.0 倍 ULN 或直接膽紅素 < 1.5 倍 ULN 血清總膽紅素在正常範圍內 (肝轉移為 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN))。
• 血清肌酸酐 ≤ 1.5 x正常值上限 (ULN)。
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) < 2.5 倍 ULN，但肝轉移患者除外，這些患者參與試驗的標準為 AST < 5 倍 ULN
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) < 2.5 倍 ULN，但肝轉移患者除外，這些患者參與試驗的標準為 ALT < 5 倍 ULN 天門冬胺酸轉胺酶 (AST/SGOT) 及丙胺酸轉胺酶 (ALT/SGPT) 濃度在正常範圍內 (肝轉移為 ≤ 3.0 x 正常值上限 (ULN))。
• 血清鉀離子、鎂離子和鈣離子濃度 (依據白蛋白校正) 介於正常範圍內 (可經由補充矯正恢復正常，但無論如何，濃度異常的患者不可參加本試驗)。
• 患者在使用第一劑試驗藥物之前，下列實驗室檢驗值必須在正常範圍內，或使用補充劑校正至正常範圍內：
● 鈉離子
● 鉀離子
● 鎂離子
● 磷離子
● 總血鈣 (依據血清白蛋白校正)
12. 美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 至 2 分。
13. 能夠提供受試者同意書。

排除條件
1. 根據當地實驗室檢驗結果 (IHC 染色為 3+ 或原位雜交檢驗陽性)，判定患者的 HER2 過度表現 (以最近一次組織切片分析為準)。若 IHC 2+，ISH 檢驗必須為陰性。
2. 患者曾接受過 fulvestrant、CDK 或 PI3K 路徑抑制劑治療 (第 Ib 期除外)。但第 Ib 期和第 II 期，均可允許曾接受過 mTOR 抑制劑 (rapalogs) 治療的患者參加。
3. 患者正在接受荷爾蒙替代治療，除非在開始使用試驗藥物之前停止荷爾蒙替代治療，則仍可參與試驗。
4. 患者有控制不良的高血壓 (SBP ≥ 140 mm/Hg)。
5. 患者於簽署受試者同意書前 3 年內，曾罹患另一種惡性腫瘤，但經過適當治療之任何類型之原位癌、基底或鱗狀細胞皮膚癌除外。患有穩定惡性腫瘤的患者，與試驗委託者討論後，仍可能參加本試驗。
6. 患者於參加試驗時正同時接受免疫抑制劑或長期皮質類固醇治療，但下列情形除外：
• 單劑治療、
• 局部使用 (例如皮疹)、
• 吸入性噴霧 (例如阻塞性呼吸道疾病)、
• 眼藥水或局部注射 (例如關節內注射) 的患者可參加本試驗。
7. 雙側瀰漫性癌性淋巴管炎。
8. 嚴重或控制不良的病況，例如：
• 糖尿病，定義為空腹血糖 (FPG) > 126 mg/dL 或糖化血紅素 (HBA1C) > 6.5%。
• 急性和慢性活動性感染症，以及控制不良的非惡性疾病，或其控制可能受本試驗治療之併發症影響。
• 胃腸道功能不全，或可能顯著改變試驗藥物的吸收、或無法吞服及留住不吐出藥物的胃腸道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群)。
• 重大有症狀之肺功能惡化。
• 肝臟功能受損，Child-Pugh 狀態為 B 或 C 級。
• 出血異常，導致會干擾肌肉注射。
• 患有急性或慢性胰臟炎。
• 已知有人類免疫不全病毒 (HIV) 感染病史 (不強制檢驗)。
9. 心臟功能受損，或有臨床重大心臟疾病，包括下列任一項：
• 多時閘心室造影掃描 (MUGA) 或心臟超音波檢查 (ECHO) 測得左心室射出分率 (LVEF) ≤ 50%。
• 先天性 QT 延長症候群，或有非預期心因性猝死之家族史。
• 篩選期之心電圖 (ECG) 檢查顯示使用 Frederica 法校正之 QT (QTcF) >470 ms。
• 任何其他臨床重大之心臟疾病，例如心絞痛、休息時心搏過緩、左束支傳導阻滯、心室性心搏過速、不穩定型心房纖維顫動、右束支傳導阻滯伴隨左前束支傳導半阻滯 (雙束支阻滯)、參加試驗前 6 個月內曾發生急性心肌梗塞、開始使用試驗藥物前 3 個月內罹患需使用心律調節器或植入式心律轉換去顫器的心臟疾病、病歷記載曾有鬱血性心衰竭 (CHF) (紐約心臟學會功能分類標準第 III-IV 級)、有症狀的心肌病變，或心包膜炎。
10. 目前正接受已知可導致人類 QTc 延長之藥物治療 (參考附錄 4)。
11. 目前正接受 warfarin、其他 coumarin 衍生抗凝血劑治療，或口服抗凝血酶藥物例如 rivaroxaban，不論作為疾病治療、預防或其他用途。可使用肝素、低分子量肝素 (LWMH)，或 fondaparinux 治療。
12. 目前正接受主要經由 CYP3A4 代謝，且治療濃度範圍狹隘的藥物治療 (開始使用試驗藥物前 5 天內)。禁止使用已知為強效 CYP3A4 誘發劑或抑制劑的藥物 (參考附錄 4)。
13. 目前或曾有重鬱發作、躁鬱症 (第 I 型或第 II 型)、強迫症、精神分裂症、企圖自殺或有自殺想法，或有殺人想法 (例如有傷害自己或他人的風險) 或有相關病史，或重度人格疾患發作 (依 DSM-IV 定義)。在基準點時接受精神藥物治療的患者，於開始接受試驗藥物前 6 週內，不可變更治療劑量及時程。
•所有患者均須填寫患者健康問卷 － 9 (PHQ-9) 之憂鬱分量表，與一般焦慮疾病 － 7 (GAD-7) 等情緒問卷。
出現下列情況的患者，不得參加本試驗：
• 患者之 PHQ-9 問卷分數 ≥ 12 分。
• 患者之 PHQ-9 問卷第 9 題答案為「1、2、或 3」，顯示有自殺念頭或想法 (不論 PHQ-9 總分為何)。
• 患者之 GAD-7 情緒量表分數 ≥ 15 分。
• 患者之焦慮 ≥ CTCAE 第 3 級
14. 已知對 LEE011、BKM120、BYL719、fulvestrant 或任何其中成分過敏。
15. 在開始使用試驗藥物之前 2 週內，曾接受血液增生群聚刺激生長因子治療，需要使用穩定劑量治療者，亦不可參加。
16. 不願意或無法遵守試驗計畫。
17. 參加本試驗的患者，不得同時參加其他試驗藥物或醫材的試驗。
18. 開始使用試驗藥物前 14 天內曾接受重大手術，或尚未從重大副作用中恢復。