體染色體顯性第 1 型低血鈣 (ADH1)

評估 encaleret 相較於標準治療 (SoC) 對 ADH1 的療效、安全性及耐受性

Encaleret

encaleret sulfate

Film-coated tablet

5、10、30、60 mg 的 encaleret sulfate，每個膜衣錠中Encaleret的劑量分別為 4.5、9、27、54 mg

主要療效指標為在維持劑量期結束時，符合以下兩項條件的反應患者比例：
● cCa 在 8.3-10.7 mg/dL 範圍內
● 24 小時 UCa 在參考範圍內 (男性 ＜ 300 mg/day，女性 ＜ 250 mg/day)

參加者在篩選期間必須符合下列納入條件：
年齡
1. 參加者在簽署受試者同意書時年齡必須至少 16 歲。
參加者類型及疾病特性
2. 參加者必須有文件紀錄證實有 (CaSR 和 CASR) 基因的致病性或可能致病的活化變異或不確定意義的變異，伴隨副甲狀腺功能低下的生化發現，篩選時存在下列兩者或病史記錄有下列兩者：
a. 16 至 ＜ 18 歲參加者的校正後鈣 (corrected calcium，cCa) ＜ 8.6 mg/dL (2.2 mmol/L)，或 ? 18 歲參加者為 ＜ 8.5 mg/dL (2.1 mmol/L)
b. 完整副甲狀腺素 (Intact Parathyroid Hormone，iPTH) ＜ 40 pg/mL (4.2 pmol/L)。

註：可接受 CASR 的基因分析報告。在沒有任何 CASR 變異的紀錄下，參加者必須願意接受 CASR 變異分析。曾接受異體骨髓移植的參加者，必須提供在骨髓移植前進行的 CASR 變異分析報告。曾接受紅血球濃厚液輸血的參加者，必須在輸血後等待 2 週，方可進行 CASR 變異分析；曾接受全血輸血的參與者，必須在輸血後等待 4 週，方可進行 CASR 基因變異分析。

3. 參加者必須有文件記錄證實其病史有 ADH1 的症狀或徵象。
ADH1 的症狀包括激動、焦慮、背痛、腦霧、支氣管痙攣、眼瞼痙攣、心臟衰竭、認知障礙、難以集中注意力/專注、食道痙攣、顏面痙攣、頭痛、感覺減退 (包括臉部和口腔)、易怒、喉痙攣、肌肉抽筋、肌肉疲勞、肌肉痙攣、肌肉緊繃、肌肉抽搐、肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼僵硬、肌痛、腎結石、緊張不安、感覺異常 (包括口腔)、喝多、尿多、癲癇發作、手足強直、喉嚨緊縮或顫抖。
ADH1 的徵象包括基底核或其他腦鈣化、柯沃氏徵 (Chvostek sign)、高鈣尿症、腎鈣化症、視乳頭水腫、早發性白內障、早發性白內障、心電圖 (electrocardiogram，ECG) 上的 QT 間期延長、假性腦瘤或特羅索氏徵 (Trousseau sign)。

4. 年齡 16 至 < 18 歲的參加者在手部 X 光片上的生長板必須為閉合，定義為女性骨齡 15 歲，男性骨齡 17 歲。
5. 接受 thiazide 利尿劑治療的參加者，必須在標準照護最佳化回診1前至少 14 天至第 24 週 (第 3 期) 為止，停用 thiazide 類藥物。當正在使用 thiazide 做為抗高血壓藥時，試驗主持人將視需要開立替代療法。
6. 接受磷酸鹽結合劑治療的參加者，必須在標準照護最佳化回診1前至少一天停用磷酸鹽結合劑。

7. 接受鎂或鉀補充劑治療的參加者，必須願意在第一劑 encaleret 之前停用此類治療。
8. 接受保鉀利尿劑治療的參加者，必須願意在第一劑 encaleret 之前停用此類治療。
9. 參加者必須符合標準照護 (standard of care，SoC) 最佳化條件

性別和避孕要求
10. 女性伴侶有生育能力 (WOCBP) 的男性參加者必須使用可接受的避孕方法。
11. 停經後的女性和不具有生育能力的女性，可在不使用避孕措施的情況下參加本試驗：
a.女性若已 12 個月自然 (自發性) 無月經且無其他醫學上的成因，則視為停經後，並且必須以血漿濾泡刺激素 (follicle-stimulating hormone，FSH) 確認。
b.女性若已接受手術雙側卵巢切除術 (合併或未合併子宮切除術) 或子宮切除術，則視為不具生育能力。單獨進行卵巢切除術的情況下，只有在透過追蹤激素濃度評估確認女性的生育狀態時，才可認定其不具生育能力。
12. 具有生育能力的女性 (定義為生理上能夠懷孕的所有女性) 必須從篩選開始到最後一劑 encaleret 後 3 個月內，使用高度有效的避孕方法。

男性和女性使用避孕措施，應符合當地有關臨床試驗參加者避孕方法的規定。

知情同意
13. 能夠提供已簽署的受試者同意書 (informed consent form，ICF) 或贊同書，包括遵守受試者同意書和本試驗計畫書中列出的規定和限制。

排除條件：參加者若符合下列任一條件，本試驗將予以排除：

醫療狀況
1. 篩選前過去 3 個月內有低血鈣性癲癇發作的病史。
2. 有甲狀腺或副甲狀腺手術的病史。
3. 篩選前 5 年內有以下病史：癌症 (甲狀腺癌、基底細胞皮膚癌或鱗狀細胞皮膚癌除外)、骨骼惡性腫瘤或骨轉移或接受骨骼照射 (放射治療)。
4. 曾接受腎臟移植。
5. 懷孕或正在哺餵母乳 (泌乳中) 的女性，其中懷孕由乙型人類絨毛膜促性腺激素 (beta-human chorionic gonadotropin，β-hCG) 實驗室檢測呈陽性確認
過往/併用療法
6. 篩選前 2 個月內有使用 PTH 1-84 或 1-34 治療的病史，以及需要超過 > 1.2 倍其 PTH 治療前每日總劑量的 SoC，或骨骼轉換標記 (CTx 和 P1NP) > 適用於性別、年齡 (僅限男性) 和停經狀態 (僅限女性) 的正常值上限。
先前/同時參加臨床試驗的經歷
7. 在試驗第一天前 30 天或 5 個半衰期 (以較長者為準) 內曾接受除了 encaleret 以外的任何研究性藥品，或在篩選期間正在接受另一項介入性臨床試驗的追蹤。如果研究性藥品的半衰期未知，則為篩選前 30 天。
診斷評估
8. 血液 25-羥基 (25-OH) 維生素 D 濃度 < 25 ng/mL。
如果參加者在篩選回診時血液 25-OH 維生素 D 濃度 < 25 ng/mL，將依試驗主持人為他們開立 cholecalciferol 或 ergocalciferol 補充劑。一旦 25-OH 維生素 D 濃度 > 25 ng/mL，參加者將有資格進行 SoC 最佳化 (如果仍在篩選期間內，最長共 84 天) 或接受試驗的重新篩選。
9. 使用不具種族變項的慢性腎臟疾病流行病學共同研究 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI) 修改後肌酸酐公式 (CKD-EPIcr_R) 計算而得的腎絲球過濾率估計值 (etimated glomerular filtration rate，eGFR) < 30 mL/minute/1.73 m2 (對於 < 18 歲的參加者應使用 Bedside Schwartz 公式)。
10. 12 導程靜態 ECG 具有臨床重要性的異常，但臨床上歸因於低血鈣症的無症狀校正後 QT 間期 (QT interval corrected，QTc) 延長除外。
11. 篩選回診時 B 型肝炎表面抗原 (Hepatitis B surface antigen，HbsAg)、A 型肝炎免疫球蛋白 M (immunoglobulin M，IgM) 或人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus，HIV) 病毒血清學檢測呈陽性的參加者。在完成 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus，HCV) 治療後 ≥12 週透過敏感性分析法證明自 HCV 完全緩解的參加者，可參與試驗。
其他排除條件
12. 規劃在長期延伸 (Long-term Extension，LTE) 之前懷孕的男性或女性參加者。
13. 對 encaleret 的任何活性物質或賦形劑過敏。
14. 除了副甲狀腺功能低下外，患有任何可能影響鈣質代謝或鈣/磷恆定狀態的疾病。
15. 目前接受強心苷類藥物治療 (任何原因引起的高血鈣都可能提高洋地黃中毒的風險)。
16. 患者罹患罕見遺傳性疾病果糖不耐症、葡萄糖-半乳糖吸收不良或蔗糖-異麥芽糖酶不足。
17. 當前或過去有任何疾病或狀況 (例如藥物或酒精依賴)，經試驗主持人認定會影響參加者的安全或使參加者處於治療遵囑性不佳或無法完成試驗的高風險。