復發／難治型多發性骨髓瘤患者

第 1 階段 針對患有復發型／頑固型多發性骨髓瘤受試者，確立併用 GSK2110183、bortezomib 及 dexamethasone 之安全性、耐受性、及最大耐受劑量 (MTD)。 第 2 階段：PK/PD 群體 • 針對患有復發型／頑固型多發性骨髓瘤受試者，評估單獨併用bortezomib 及dexamethasone或併用 GSK2110183、bortezomib及 dexamethasone 之藥物動力學 (PK) 參數。 • 針對患有復發型／頑固型多發性骨髓瘤受試者，評估併用 GSK2110183、bortezomib、及 dexamethasone 之藥物效力學 (PD) 參數。 第 2 階段：安全性／臨床活性群體 • 進一步評估繪復發型骨髓瘤患者（未接受過 bortezomib 治療，及 bortezomib 治療有效患者），併用 GSK2110183、bortezomib、及 dexamethasone 之安全性與耐受性。 • 評估復發型骨髓瘤患者（未接受過 bortezomib 治療，及 bortezomib 治療有效患者），併用 GSK2110183、bortezomib、及 dexamethasone 之抗癌活性。

GSK2110183

GSK2110183

Capsule

25; 100

主要評估指標：
第 1 階段
不良事件及安全性評估結果變化，包含實驗室參數、生命徵象、及心電圖 (ECG) 參數。
第 2 階段：PK/PD 群體
• 重複合併使用 GSK2110183、bortezomib、及 dexamethasone 後之 PK 參數（如，AUC、Cτ、Cmax）。
• 骨髓切片或穿刺檢體中，AKT 路徑活化標記之磷酸化情況（如，pAKT、pPRAS40）。
第 2 階段：安全性／臨床活性群體
• 不良事件及安全性評估結果變化，包含實驗室參數、生命徵象、及心電圖 (ECG) 參數。
• 整體治療反應率 (ORR)：定義為依據 2011 年 IMWC 第一小組建議評估，確認發生 sCR、CR、VGPR、或 PR 之受試者百分比。

主要納入條件：
1.可提供書面受試者同意書，並能遵守同意書中的規定及限制。
2.年滿 18 歲之男性或女性。
3.根據美國東岸癌症臨床研究合作組織表現狀態(ECOG　scale ) 為分數 0-2 分。
4.能夠吞嚥並容納口服藥物。
5.經組織學診斷證實患有多發性骨髓瘤，且：
第一階段及 PK/PD 群體（第二階段）：若受試者患有分泌型 (secretory)、非分泌型 (non-secretory)、及少量分泌型 (oligo-secretory) 之多發性骨髓瘤，則符合參加試驗資格。
安全性／臨床活性群體（第二階段）：符合下列至少一項條件之受試者：
a. 血清 M 蛋白 ≥1 g/dl (≥10gm/l)
b. 尿液 M 蛋白 ≥200 mg/24h
c. 血清 FLC 檢測：游離輕鏈 (FLC) 濃度 ≥10mg/dl (≥100mg/l)，且血清游離輕鏈比例異常（serum free light chain ratio：<0.26 或 >1.65）
d. 切片檢查證實患有漿細胞瘤（應於篩選門診前28 天內測量）
6. 全身治療至少一線失敗。預備療法 (preparative regimen)（不論是否包含全身照射）及後續收集用於自體幹細胞移植之自體幹細胞，視為一線治療。
7.曾進行過自體幹細胞移植之受試者，若符合下列資格條件，則符合參加試驗資格：
• 在試驗收錄前 > 100 天前進行移植
• 無活性感染
• 符合本試驗計畫書列出之其餘資格條件
8.空腹血糖 <126 mg/dL (<7 mmol/L). 若受試者之前診斷患有第二型糖尿病，必須符合下列額外條件：
• 收錄前 >= 6 個月前診斷出糖尿病
• 篩選門診時之 HbA1c >= 8%
9.器官系統功能正常，定義請見表 10

表 10 合格器官系統功能系統實驗室血液學檢查值

系統 實驗室數値
血液學
絕對嗜中性白血球計數 (ANC)1 >= 1.0 × 109/L
血紅素 8.0 g/dL
血小板 >= 50 × 109/L
PT/INR 及 PTT >= 1.5x ULN
肝臟
總膽紅素 >= 1.5 × ULN（若有計算分率且直接型膽紅素 < 35%，則分離膽紅素可 > 1.5 x ULN）
天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及丙胺酸轉胺酶 (ALT) >= 2.5 × ULN
腎臟
血清肌酸酐
計算獲得之肌酸酐廓清率2 < 2.5mg/dL
>= 30 mL/min
1. 過去 14 天內未接受過生長因子
2. 依據 Cockcroft Gault 公式計算。

10.女性受試者須符合下列條件，方可參與本試驗：
• 無生育能力（亦即，生理上無法懷孕），定義為停經前但輸卵管結紮或子宮切除女性；或停經後女性，定義為連續 12 個月無月經（若有疑慮可檢驗血液，若濾泡刺激激素 (FSH) 濃度 > 40 MIU/ml 且雌激素濃度 < 40 pg/ml (<147 pmol/L)，則可確認停經）。接受荷爾蒙替代療法 (HRT) 且月經狀況不明的女性，若希望在試驗中繼續接受 HRT，則必須使用第計劃書 8.1 列出之避孕方法之一；否則必須停用 HRT，以便在參加試驗前確認停經狀態。大部份的 HRT，必須停用至少 2-4 週，才能進行上述血液檢驗；間隔時間取決於 HRT 的類型與劑量。確認停經後，可在試驗期間回復使用 HRT，而不需使用避孕方法。
• 具生育能力，篩選期血清懷孕檢驗呈陰性，且同意自篩選期至最後一劑 GSK2110183 後四週內，使用計劃書第 8.1 節列出之避孕方法之一。
11. 女性伴侶具生育能力之男性受試者，必須事先切除輸精管，或同意使用計劃書第 8.1 節列出之避孕方法之一。自施用第一劑 GSK2110183 開始至最後一劑 GSK2110183 後 3 個月之間，均必須遵循本條件。

主要排除條件
1.使用本合併療法中任一藥物前 14 天內，進行過化學療法、放射線療法、免疫療法、或其他抗骨髓瘤治療。除此之外，任何藥物相關毒性應回復至第一級以下。
2.使用本合併療法中任一藥物前 14 天或 5 個半衰期內（以較短時間為準），使用過其他試驗藥物。
3.進行過異體幹細胞移植。進行過自體幹細胞移植之受試者，若符合納入條件第7條，則不會被排除。
4.在 GSK2110183 治療期間，使用禁用藥物（見計劃書第 9.2 節）。
5.正在使用口服皮質類固醇，吸入式或局部類固醇除外；本試驗中，dexamethasone 僅會與 bortezomib 合併使用。
6.僅可在受試者符合 PTT 及 INR 納入條件時，才能使用抗凝血劑；必須依據當地試驗機構實作準則，監測抗凝血劑使用情況。
7.出現活性胃腸道疾病，或其他可能影響胃腸道吸收（如，吸收不良症候群）或使受試者易發生胃腸道潰瘍之疾病。
8.有證據顯示黏膜出血或內出血。
9.篩選時出現 > 第 1 級之周邊神經病變。
10.之前抗癌治療造成之 ≥ 第 2 級毒性事件（脫髮除外）尚未排除；分級以國家癌症研究院 (NCI) 不良事件常用術語標準第 4.0 版 [NCI-CTCAE, 2009] 為準。
11.之前四週內進行過任何重大手術。
12.患有第一型糖尿病。
13.可能影響受試者安全性或提供受試同意書能力之任何嚴重或不穩定現有疾病、精神疾病、或其他病症（包含實驗室檢驗數值異常）。
14.已知患有活性感染，需要注射或口服抗感染藥物。
15.有證據顯示患有嚴重或未受控制之全身性疾病（如，不穩定或未代償呼吸道、肝臟、腎臟或心臟疾病，不穩定高血壓）。
16.原發性或轉移性中樞神經系統惡性腫瘤。
17.若之前或目前同時罹患之惡性腫瘤，明顯與本試驗研究病症無關，則可參加本試驗。受試者不得針對本腫瘤進行活性治療，且腫瘤狀態必須判定為醫學上穩定。
18.QTc 間隔 ≥ 470 msecs。
19.其他臨床顯著 ECG 異常，包含第 2 級 (Type II) 或第 3 級房室 (AV) 傳導阻滯。
20.篩選前六個月內，曾發生心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群（包含不穩定心絞痛）、冠狀動脈血管修補手術、或支架手術、或繞道手術。
21.紐約心臟學會 [NYHA, 1994] 功能分級系統定義之第三或四級心臟衰竭。
22.已知對試驗治療之任何成份過敏。
23.懷孕或哺乳女性。
24.已知曾感染 HIV。
25.C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體檢驗陽性之受試者，不論病毒數量多少，均不得參加本試驗。若 C 型肝炎病毒抗體呈陽性，可進行 RIBA 檢驗驗證，若 RIBA 檢驗呈陰性，受試者可參加本試驗。
26.曾發生「活性」B 型肝炎病毒 (HBV) 感染。帶原受試者可參加本試驗，帶原之定義為，HBsAg 與 HBcAb 呈陽性，但肝臟酵素（AST 與 ALT）正常。