計劃書編號CBKM120F2202
2012-08-01 - 2015-12-31
Phase II
終止收納3
一項隨機分配、雙盲、含安慰劑對照之第二期試驗，針對HER2 陰性、無法局部手術切除、PI3K 路徑活化或未活化之晚期或轉移乳癌患者，評估 BKM120 併用 paclitaxel 之療效
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試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
Advanced solid and hematological malignancy
試驗目的
這是一項多機構合作、隨機分配、雙盲、安慰劑對照第二期試驗，針對患有 HER2 陰性、手術無法切除之局部晚期或轉移乳癌患者，以 BKM120 併用每週一次 paclitaxel，相較於與 BKM120 外觀相似的安慰劑併用每週一次 paclitaxel，做為第一線療法，評估治療的療效與安全性。
藥品名稱
BKM120
主成份
BKM120
劑型
capsule
劑量
10
50
50
評估指標
1.針對患有 HER2 陰性、無法進行手術之局部晚期或轉移乳癌患者，評估每日一次 BKM120 併用每週一次 paclitaxel，相較於每日一次與 BKM120 外觀相似的安慰劑併用每週一次 paclitaxel，做為第一線療法，對於當地試驗主持人判定之病情未惡化存活期 (PFS) 的治療作用。另外，患者分為兩組，亦即 1) PI3K 路徑活化患者，與 2) 完整族群（不論 PI3K 路徑活化狀態為何）。
2.評估每日一次 BKM120 併用每週一次 paclitaxel，相較於每日一次與 BKM120 外觀相似的安慰劑及每週一次 paclitaxel，對於整體存活期 (OS) 之作用
2.評估每日一次 BKM120 併用每週一次 paclitaxel，相較於每日一次與 BKM120 外觀相似的安慰劑及每週一次 paclitaxel，對於整體存活期 (OS) 之作用
主要納入條件
患者必須符合下列所有條件，才能參與本試驗：
1. 患者簽署受試同意書時，必須為年滿 18 歲之成年女性
2. 患者必須經由組織學或細胞學檢驗確診患有乳癌
3. 患者必須經放射線檢驗證實，患有無法手術切除之局部晚期或轉移乳癌
4. 患者必須患有 HER2 陰性腫瘤（以最新組織切片分析為準），定義為當地實驗室之免疫組織化學、螢光、非螢光或銀原位雜交（分別為 FISH/CISH/SISH）檢驗呈陰性，或 IHC結果為 0、1+、或 2+（若 IHC為 2+，SISH/FISH/CISH 檢驗必須為陰性）
5. 需已知患者 PI3K 路徑狀態（活化或未活化；於開始治療前由諾華藥廠指定實驗室判定）
• 必須將一份代表建檔或新鮮腫瘤組織切片，送至諾華藥廠指定實驗室，以便在透過 IRT 進行隨機分配前，進行分析並獲知結果
• 注意：必須提供一個腫瘤塊或 ≥ 15 片未染色切片，以判定 PI3K 活化狀態，若可能請提供 ≥ 20 片未染色切片。
6. 由當地實驗室檢驗獲知患者動情激素/黃體素接受體（ER/PgR）狀態（陽性或陰性）
7. 患者必須依據固體腫瘤反應評估標準(RECIST) 1.1 標準，有可測量或無法測量腫瘤
8. 患者之美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態必須 ≤ 1，且篩選時由試驗主持人認定穩定
9. 根據以下實驗室檢驗數值定義其骨髓及器官功能良好：
a. 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
b. 血小板 ≥ 100 x 109/L
c. 血紅素 ≥ 9.0 g/dL
d. 國際標準凝血時間比(INR) ≤ 1.5
e. 血鉀與血鈣（依據白蛋白校正）濃度在試驗機構認可之正常範圍內
f. 血清肌酸酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酸酐廓清率> 45 mL/min
g. 血清總膽紅素在正常範圍內［若肝轉移則為 ≤ 1.5 x ULN；確診患有 Gilbert 氏症候群患者總膽紅素 ≤ 3.0 x ULN 且直接膽紅素在正常範圍內；Gilbert 氏症候群定義為，出現數次非接合血中膽紅素過高但全血計數 (CBC) 結果正常（包含網狀細胞計數及血液抹片正常）、肝功能檢驗結果正常、且診斷當時未出現其他影響膽紅素之疾病（參見定稿試驗計畫書附錄）］
h. 丙胺酸轉胺酶 (AST) 與天門冬胺酸轉胺酶 (ALT) 濃度在正常範圍內（若肝轉移則為 < 3.0 x ULN）
i. 空腹血漿葡萄糖 (FPG) ≤ 120 mg/dL 或 ≤ 6.7 mmol/L
j. 糖化血色素(HbA1c) ≤ 8 %
10. 患者能夠吞嚥且保存口服藥物
11. 在進行任何篩選程序前，必須簽署受試者同意書
患者不得符合下列任何狀況，才能參與本試驗：
1. 患者之前接受過 PI3K 抑制劑治療
2. 患者之前因無法手術切除之局部晚期（復發或惡化）或轉移腫瘤，接受過全身治療。針對無法手術切除之局部晚期或轉移腫瘤，本試驗之試驗治療必須為患者接受之第一線化療。（之前可接受任何次數之內分泌治療）
• 注意：若患者完成輔助治療／腫瘤輔助治療後 6 個月內（若含紫杉醇類藥物則為 12 個月）腫瘤惡化／復發，則必須認定為轉移／復發腫瘤曾接受過治療。
3. 患者出現有症狀的中樞神經系統 (CNS) 轉移
• 無症狀 CNS 轉移患者可能參與本試驗。患者必須在開始試驗治療前 ≥ 28 天，完成任何 CNS 轉移局部治療（包含放射線治療及/或手術），且必須完成皮質類固醇治療。
4. 患者目前患有其他惡性腫瘤，或參加試驗前 3 年內曾患有其他惡性腫瘤（接受過適當治療的基底或鱗狀細胞癌、非黑色素皮膚癌、或已切除治癒之子宮頸癌除外）
5. 開始使用試驗藥物前 ≤ 2 週內，曾接受過任何血液增生群聚刺激生長因子治療（如，G-CSF、GM-CSF）。若於參加試驗前即已開始紅血球生成素或 darbepoetin 治療，則可繼續使用。
6. 患者開始試驗藥物前 ≤ 4 週內，接受過大範圍放射線治療，或 ≤ 2 週內接受過小範圍緩解治療，或尚未自這類治療副作用恢復至第一級或更好（頭髮脫落、影響骨髓及器官功能除外，相關限制見納入條件第七項）。
7. 患者目前使用劑量增加或長期（> 5 天）之皮質類固醇或其他免疫抑制藥劑治療，因為長期施用皮質類固醇（> 5 天）會誘發 CYP3A4。
• 以下列方式使用皮質類固醇是允許的：單一劑量；paclitaxel 標準治療前藥物；容許局部塗抹（例如皮疹）、吸入性噴霧（例如阻塞性呼吸道疾病）、眼藥水或局部注射（例如關節內注射）
8. 患者目前接受 warfarin 或其他 coumarin 衍生抗凝血劑治療，不論是否為一般治療、預防治療或其他。可使用肝素、低分子量肝素 (LMWH)、或 fondaparinux 治療
9. 患者目前接受的治療，已知為 CYP3A 異構酵素中度或強力抑制劑或誘發劑。患者必須在試驗治療開始前，停用強力誘發劑至少一週，且必須停用強力抑制劑。可在隨機分配前改為使用不同藥物。CYP3A4 強力與中度抑制劑及誘發劑列表，請參見附錄 1之表 14-1。
10. 患者已知對 paclitaxel 或其他包含蓖麻油製劑過敏
11. 患者禁用 paclitaxel 標準治療前藥物，如皮質類固醇
12. 患者開始試驗治療前 14 日內，曾接受重大手術，或尚未從手術的重大副作用恢復
13. 患者之 PHQ-9 問卷分數 ≥ 12 分。
14. 患者的 PHQ-9 問卷第 9 題答案為「1、2或 3」，顯示有自殺念頭或想法（不論 PHQ-9 總分為何）。
15. 患者之 GAD-7 情緒量表分數 ≥ 15 分。
16. 目前或曾有重鬱症發作病史、躁鬱症（第一型或第二型）、強迫症、精神分裂症、曾有企圖自殺或自殺意念或殺人意念（有傷害他人之立即危險）之病史
17. 患者患有 ≥不良事件常用術語標準(CTCAE) 第 3 級焦慮
18. 患者患有心臟疾病，或曾有心臟功能異常病史，包含下列任何一項：
a. 參加試驗前 6 個月內發生過不穩定心絞痛
b. 有症狀的心包膜炎
c. 參加試驗前 6 個月內確診發生過心肌梗塞
d. 病例記載曾有充血性心臟衰竭（紐約心臟協會功能分類標準第 III-IV 級）
e. 病例記載有心肌病變
19. 多時閘心室造影 (MUGA) 掃描或心臟超音波檢查 (ECHO) 測得，左心室射出分率 (LVEF) < 50%
20. 患者有以下任何一種心臟傳導異常
a. 心室性心律不整，但良性的心室早期收縮不在此限
b. 需要心臟節律器，或未接受藥物控制的上心室及結節性心律不整
c. 需要心臟節律器的傳導異常
d. 其他藥物控制不良之心律不整
21. 患者篩檢 ECG（使用 QTcF 公式計算）之 QTcF > 480 msec
22. 患者正在接受的藥物可能會延長 QT 間隔，或有誘發 Torsades de Pointes 的風險，且隨機分配前，無法停止治療或改用不同藥物。禁用藥物列表請參見附錄 3 之表 14-3。
23. 患者胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變 BKM120 吸收的腸胃道疾病（例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除）
24. 同時患有其他嚴重或控制不良的內科疾病，且根據試驗主持人的判斷，可能有礙患者參與本臨床試驗（例如慢性胰臟炎、慢性活性肝炎等）
25. 過去曾對藥物治療配合度不佳，或無法簽署同意書
26. 患者已知患有活性 HIV 感染（相關檢驗非強制性）
27. 懷孕或哺乳（泌乳）女性。懷孕的定義為女性在胚胎形成後到孕期結束前的狀態，可用陽性 hCG 實驗室檢驗結果 (> 5 mIU/mL) 加以確認。
28. 患者於試驗期間及使用最後一劑試驗治療後規定期限內，未使用高效避孕措施。
• 具有生育力的女性，定義為生理上有能力懷孕的所有女性，在試驗期間與服用最後一劑試驗藥物後 4 週內，必須採用高效避孕措施。
• 高效避孕措施定義為下列任一項：
1. 完全禁慾：若受試者偏好此方法且與符合其平常的生活方式。［不接受安全期避孕法（例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法）與性交中斷這些避孕方式］。
2. 絕育術：距開始使用試驗藥物至少 6 週前，接受雙側卵巢切除術（無論是否接受子宮切除術）或輸卵管結紮術。若只接受過卵巢切除術，必須追蹤荷爾蒙濃度確認其生殖能力，才能視為不具生育能力的女性。
3. 男性伴侶絕育手術（進行輸精管切除術後，有適當文件證實其精液內無精子）。〔對於女性試驗受試者，切除輸精管之男性必須為該患者唯一的伴侶］
4. 合併使用下列方法（a 與 b 同時使用）：
a. 裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)
b. 阻斷式避孕法：保險套或子宮帽（避孕隔膜或子宮頸帽）併用殺精劑（泡沫／凝膠／薄膜／乳膏／陰道栓劑）
• 注意：不得使用荷爾蒙避孕法（如，口服、注射、植入式避孕劑），因為 BKM120 可能會降低荷爾蒙避孕劑效果。
停經且不具生育能力的女性，定義為已自然無月經 12 個月且臨床狀態亦相符（例如適當的年齡、曾有血管擴張症狀），或已自然無月經 6 個月且血清 FSH 濃度 > 40 mIU/mL 且雌二醇 < 20 pg/mL，或至少 6 週前接受雙側卵巢切除術（無論是否接受子宮切除術）。若只接受過卵巢切除術，必須追蹤荷爾蒙濃度確認其生殖狀態，才能視為不具生育能力的女性。
1. 患者簽署受試同意書時，必須為年滿 18 歲之成年女性
2. 患者必須經由組織學或細胞學檢驗確診患有乳癌
3. 患者必須經放射線檢驗證實，患有無法手術切除之局部晚期或轉移乳癌
4. 患者必須患有 HER2 陰性腫瘤（以最新組織切片分析為準），定義為當地實驗室之免疫組織化學、螢光、非螢光或銀原位雜交（分別為 FISH/CISH/SISH）檢驗呈陰性，或 IHC結果為 0、1+、或 2+（若 IHC為 2+，SISH/FISH/CISH 檢驗必須為陰性）
5. 需已知患者 PI3K 路徑狀態（活化或未活化；於開始治療前由諾華藥廠指定實驗室判定）
• 必須將一份代表建檔或新鮮腫瘤組織切片，送至諾華藥廠指定實驗室，以便在透過 IRT 進行隨機分配前，進行分析並獲知結果
• 注意：必須提供一個腫瘤塊或 ≥ 15 片未染色切片，以判定 PI3K 活化狀態，若可能請提供 ≥ 20 片未染色切片。
6. 由當地實驗室檢驗獲知患者動情激素/黃體素接受體（ER/PgR）狀態（陽性或陰性）
7. 患者必須依據固體腫瘤反應評估標準(RECIST) 1.1 標準，有可測量或無法測量腫瘤
8. 患者之美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態必須 ≤ 1，且篩選時由試驗主持人認定穩定
9. 根據以下實驗室檢驗數值定義其骨髓及器官功能良好：
a. 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
b. 血小板 ≥ 100 x 109/L
c. 血紅素 ≥ 9.0 g/dL
d. 國際標準凝血時間比(INR) ≤ 1.5
e. 血鉀與血鈣（依據白蛋白校正）濃度在試驗機構認可之正常範圍內
f. 血清肌酸酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酸酐廓清率> 45 mL/min
g. 血清總膽紅素在正常範圍內［若肝轉移則為 ≤ 1.5 x ULN；確診患有 Gilbert 氏症候群患者總膽紅素 ≤ 3.0 x ULN 且直接膽紅素在正常範圍內；Gilbert 氏症候群定義為，出現數次非接合血中膽紅素過高但全血計數 (CBC) 結果正常（包含網狀細胞計數及血液抹片正常）、肝功能檢驗結果正常、且診斷當時未出現其他影響膽紅素之疾病（參見定稿試驗計畫書附錄）］
h. 丙胺酸轉胺酶 (AST) 與天門冬胺酸轉胺酶 (ALT) 濃度在正常範圍內（若肝轉移則為 < 3.0 x ULN）
i. 空腹血漿葡萄糖 (FPG) ≤ 120 mg/dL 或 ≤ 6.7 mmol/L
j. 糖化血色素(HbA1c) ≤ 8 %
10. 患者能夠吞嚥且保存口服藥物
11. 在進行任何篩選程序前，必須簽署受試者同意書
患者不得符合下列任何狀況，才能參與本試驗：
1. 患者之前接受過 PI3K 抑制劑治療
2. 患者之前因無法手術切除之局部晚期（復發或惡化）或轉移腫瘤，接受過全身治療。針對無法手術切除之局部晚期或轉移腫瘤，本試驗之試驗治療必須為患者接受之第一線化療。（之前可接受任何次數之內分泌治療）
• 注意：若患者完成輔助治療／腫瘤輔助治療後 6 個月內（若含紫杉醇類藥物則為 12 個月）腫瘤惡化／復發，則必須認定為轉移／復發腫瘤曾接受過治療。
3. 患者出現有症狀的中樞神經系統 (CNS) 轉移
• 無症狀 CNS 轉移患者可能參與本試驗。患者必須在開始試驗治療前 ≥ 28 天，完成任何 CNS 轉移局部治療（包含放射線治療及/或手術），且必須完成皮質類固醇治療。
4. 患者目前患有其他惡性腫瘤，或參加試驗前 3 年內曾患有其他惡性腫瘤（接受過適當治療的基底或鱗狀細胞癌、非黑色素皮膚癌、或已切除治癒之子宮頸癌除外）
5. 開始使用試驗藥物前 ≤ 2 週內，曾接受過任何血液增生群聚刺激生長因子治療（如，G-CSF、GM-CSF）。若於參加試驗前即已開始紅血球生成素或 darbepoetin 治療，則可繼續使用。
6. 患者開始試驗藥物前 ≤ 4 週內，接受過大範圍放射線治療，或 ≤ 2 週內接受過小範圍緩解治療，或尚未自這類治療副作用恢復至第一級或更好（頭髮脫落、影響骨髓及器官功能除外，相關限制見納入條件第七項）。
7. 患者目前使用劑量增加或長期（> 5 天）之皮質類固醇或其他免疫抑制藥劑治療，因為長期施用皮質類固醇（> 5 天）會誘發 CYP3A4。
• 以下列方式使用皮質類固醇是允許的：單一劑量；paclitaxel 標準治療前藥物；容許局部塗抹（例如皮疹）、吸入性噴霧（例如阻塞性呼吸道疾病）、眼藥水或局部注射（例如關節內注射）
8. 患者目前接受 warfarin 或其他 coumarin 衍生抗凝血劑治療，不論是否為一般治療、預防治療或其他。可使用肝素、低分子量肝素 (LMWH)、或 fondaparinux 治療
9. 患者目前接受的治療，已知為 CYP3A 異構酵素中度或強力抑制劑或誘發劑。患者必須在試驗治療開始前，停用強力誘發劑至少一週，且必須停用強力抑制劑。可在隨機分配前改為使用不同藥物。CYP3A4 強力與中度抑制劑及誘發劑列表，請參見附錄 1之表 14-1。
10. 患者已知對 paclitaxel 或其他包含蓖麻油製劑過敏
11. 患者禁用 paclitaxel 標準治療前藥物，如皮質類固醇
12. 患者開始試驗治療前 14 日內，曾接受重大手術，或尚未從手術的重大副作用恢復
13. 患者之 PHQ-9 問卷分數 ≥ 12 分。
14. 患者的 PHQ-9 問卷第 9 題答案為「1、2或 3」，顯示有自殺念頭或想法（不論 PHQ-9 總分為何）。
15. 患者之 GAD-7 情緒量表分數 ≥ 15 分。
16. 目前或曾有重鬱症發作病史、躁鬱症（第一型或第二型）、強迫症、精神分裂症、曾有企圖自殺或自殺意念或殺人意念（有傷害他人之立即危險）之病史
17. 患者患有 ≥不良事件常用術語標準(CTCAE) 第 3 級焦慮
18. 患者患有心臟疾病，或曾有心臟功能異常病史，包含下列任何一項：
a. 參加試驗前 6 個月內發生過不穩定心絞痛
b. 有症狀的心包膜炎
c. 參加試驗前 6 個月內確診發生過心肌梗塞
d. 病例記載曾有充血性心臟衰竭（紐約心臟協會功能分類標準第 III-IV 級）
e. 病例記載有心肌病變
19. 多時閘心室造影 (MUGA) 掃描或心臟超音波檢查 (ECHO) 測得，左心室射出分率 (LVEF) < 50%
20. 患者有以下任何一種心臟傳導異常
a. 心室性心律不整，但良性的心室早期收縮不在此限
b. 需要心臟節律器，或未接受藥物控制的上心室及結節性心律不整
c. 需要心臟節律器的傳導異常
d. 其他藥物控制不良之心律不整
21. 患者篩檢 ECG（使用 QTcF 公式計算）之 QTcF > 480 msec
22. 患者正在接受的藥物可能會延長 QT 間隔，或有誘發 Torsades de Pointes 的風險，且隨機分配前，無法停止治療或改用不同藥物。禁用藥物列表請參見附錄 3 之表 14-3。
23. 患者胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變 BKM120 吸收的腸胃道疾病（例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除）
24. 同時患有其他嚴重或控制不良的內科疾病，且根據試驗主持人的判斷，可能有礙患者參與本臨床試驗（例如慢性胰臟炎、慢性活性肝炎等）
25. 過去曾對藥物治療配合度不佳，或無法簽署同意書
26. 患者已知患有活性 HIV 感染（相關檢驗非強制性）
27. 懷孕或哺乳（泌乳）女性。懷孕的定義為女性在胚胎形成後到孕期結束前的狀態，可用陽性 hCG 實驗室檢驗結果 (> 5 mIU/mL) 加以確認。
28. 患者於試驗期間及使用最後一劑試驗治療後規定期限內，未使用高效避孕措施。
• 具有生育力的女性，定義為生理上有能力懷孕的所有女性，在試驗期間與服用最後一劑試驗藥物後 4 週內，必須採用高效避孕措施。
• 高效避孕措施定義為下列任一項：
1. 完全禁慾：若受試者偏好此方法且與符合其平常的生活方式。［不接受安全期避孕法（例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法）與性交中斷這些避孕方式］。
2. 絕育術：距開始使用試驗藥物至少 6 週前，接受雙側卵巢切除術（無論是否接受子宮切除術）或輸卵管結紮術。若只接受過卵巢切除術，必須追蹤荷爾蒙濃度確認其生殖能力，才能視為不具生育能力的女性。
3. 男性伴侶絕育手術（進行輸精管切除術後，有適當文件證實其精液內無精子）。〔對於女性試驗受試者，切除輸精管之男性必須為該患者唯一的伴侶］
4. 合併使用下列方法（a 與 b 同時使用）：
a. 裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)
b. 阻斷式避孕法：保險套或子宮帽（避孕隔膜或子宮頸帽）併用殺精劑（泡沫／凝膠／薄膜／乳膏／陰道栓劑）
• 注意：不得使用荷爾蒙避孕法（如，口服、注射、植入式避孕劑），因為 BKM120 可能會降低荷爾蒙避孕劑效果。
停經且不具生育能力的女性，定義為已自然無月經 12 個月且臨床狀態亦相符（例如適當的年齡、曾有血管擴張症狀），或已自然無月經 6 個月且血清 FSH 濃度 > 40 mIU/mL 且雌二醇 < 20 pg/mL，或至少 6 週前接受雙側卵巢切除術（無論是否接受子宮切除術）。若只接受過卵巢切除術，必須追蹤荷爾蒙濃度確認其生殖狀態，才能視為不具生育能力的女性。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
10 人
-
全球人數
200 人
