計劃書編號CBEZ235B2201
2011-05-15 - 2013-11-15
Phase II
終止收納2
荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性且 PI3K 路徑有或無活化的轉移性乳癌患者接受口服 BEZ235 單一療法之第 II 期試驗
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試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性且過去接受 1 種或 2 種化學療法失效的轉移性乳癌患者
試驗目的
荷爾蒙受體陽性及 HER2 陰性的轉移性乳癌患者中，對於荷爾蒙治療出現抗性及╱或過去轉移治療的化學療法失效的人，需要新的治療選擇。有鑑於此，本試驗之目的在於，針對荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性且過去接受 1 種或 2 種化學療法失效的轉移性乳癌患者，透過測定 16 週無惡化存活率，評估 BEZ235 的療效。由於加入本試驗的患者選用細胞毒性化學療法，預期大多數人將會出現荷爾蒙治療無效之荷爾蒙受體陽性或快速惡化之荷爾蒙受體陽性的癌症。
基於 PI3K/Akt/mTOR 路徑在乳癌所扮演的重要角色，本試驗之目的是幫助釐清及證實乳癌患者群體中可能受益於 BEZ235 之 PI3K/mTOR 雙重抑制作用的患者，以利將來第 II 期及第 III 期試驗的進行。對於 PI3K 路徑活化的乳癌患者，目前相關臨床資訊相當有限。因此，探索 BEZ235的療效活性在原型患者群體及 PI3K 活化患者群體的乳癌腫瘤中，是十分恰當的研究主題。
藥品名稱
BEZ2335
主成份
BEZ235
劑型
粉末
劑量
200
400
400
評估指標
主要評估指標：16 週無惡化存活率
次要評估指標：根據 RECIST 標準決定之客觀反應率、臨床受益率、反應時間、反應持續期間、無惡化存活期中位數、整體存活期中位數、不良事件之頻率及嚴重度、異常實驗室檢驗值、 其他認為相關的安全性資料
次要評估指標：根據 RECIST 標準決定之客觀反應率、臨床受益率、反應時間、反應持續期間、無惡化存活期中位數、整體存活期中位數、不良事件之頻率及嚴重度、異常實驗室檢驗值、 其他認為相關的安全性資料
主要納入條件
納入條件:
1. 在開始任何篩選程序之前，患者需已先簽署好分子篩選同意書與受試者同意書
2. 患者為女性，於同意參與試驗 (包括同意接受分子篩選) 當天已滿 18 歲
3. 患者經組織學及╱或細胞學證實具有以下的轉移性乳癌診斷：
•荷爾蒙受體陽性 (根據當地實驗室記錄最新的組織切片分析結果)；荷爾蒙陽性定義為雌激素受體及 ╱或黃體素受體陽性，且
•人類上皮細胞生長因子第二型受體 (HER2) 陰性，記載為 CISH/FISH 檢驗陰性或 IHC 狀態為 0、1+ 或 2+ (若 IHC 為 2+，FISH/CISH 檢驗必須是陰性的) (根據當地實驗室記錄最新的組織切片分析結果)
4. 於治療開始前，已取得患者的腫瘤組織檢體，無論是最新的建檔組織 (一份組織蠟塊較佳，或者至少 20 份未染色的組織玻片) 或福馬林固定新鮮腫瘤切片，以偵測 PI3K 路徑的活化狀態，且在開始治療前已取得 PIK3CA 及 PTEN 分析結果
5. 患者過去所接受治療轉移性乳癌的療法，包含至少1種的荷爾蒙治療以及接受至少 2 種但不超過 3 種治療轉移性乳癌的化學療法。
注意：每一種治療轉移性癌症的化學療法，代表包含至少一種細胞毒性化療或標靶治療的抗癌療法。若基於疾病惡化以外的原因停止一種抗癌療法(包括荷爾蒙治療或化學療法)，且療程持續不到 21 日，則此療法不算「已接受的療法」。
只有當病人在接受輔助性荷爾蒙療法或是化學療法或是接受上述各別治療最後劑量的12個月內，發生疾病惡化，則之前的治療可視為治療轉移癌症中「已接受的療法」。連續的前置性及／或輔助性治療可視為同一線治療。
6. 患者已從與過去抗癌治療的所有相關臨床顯著毒性中恢復 (至第 1 級以下) (有關於禿頭、骨髓與臟器機能方面不在此限)
7. 患者已出現客觀的且經放射線檢查證實的疾病惡化
8. 依 RECIST 定義，患者至少具有一處可測量病灶
9. 根據東方癌症合作研究小組 (ECOG) 定義，患者的體能狀態為2以下，且於簽署受試者同意書 (ICF) 前 2 週期間並未降低
10. 以下數據顯示患者具有良好的骨髓及器官功能：
•嗜中性白血球絕對計數 (ANC) 為 1.0 x 109/L 以上
•血小板 為 100 x 109/L 以上
•血紅素 (Hgb) 為 9.0 g/dL 以上
•血凝固狀態的國際標準化比值 (INR) 為 2 以下
•血清肌酸酐 為 1.5 x ULN 以下
•血清總膽紅素 為 1.5 x ULN 以下(若患者已知罹患 Gilbert 氏症候群，總膽紅素 為 3.0 x ULN 以下，且直接膽紅素為 1.5 x ULN 以下)
•天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及丙氨酸轉胺酶 (ALT)為 3 x ULN 以下(若出現肝臟轉移則為 5.0 x ULN以下)
•空腹血漿葡萄糖(FPG)為 140mg/dL [7.8 mmol/L]以下
•HbA1c 為 8 % 以下
排除條件:
1. 曾接受 PI3K 及╱或 mTOR 抑制劑治療的患者
2. 有控制不良的進行性或有症狀之中樞神經系統 (CNS) 轉移的患者
注意：CNS 轉移控制良好或無症狀的患者，則可能可以參與本試驗。這些患者在開始本試驗的治療前，必須已完成任何之前的 CNS 轉移治療達 28 日以上 (包括放射治療及╱或手術)，且不得正接受針對 CNS 轉移的長期類固醇治療。
3. 同時患有其他惡性腫瘤，或開始試驗治療前 3年內曾罹患惡性腫瘤的患者 (經過充分治療的子宮頸原位癌、基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，則不在此限)。
4. 在開始使用試驗藥物前 28 日內，曾接受大範圍的放射治療 (包括鍶 89 等治療性放射性同位素)，或在開始使用試驗藥物前 14 日內曾接受緩和性局部放射治療，或尚未從該治療副作用恢復的患者。
5. 在開始試驗治療前 28 日內曾接受重大手術，或尚未從手術的重大副作用恢復的患者
6. 患者於試驗期時患有以下任何一種心臟疾病：
•多時閘心室造影 (MUGA) 掃描或心臟超音波檢查 (ECHO) 測得，左心室射出分率 (LVEF) < 50%
•篩選時 ECG 顯示 QTcF > 480 msec
•不穩定型心絞痛
•心室性心律不整，但良性的心室早期收縮不在此限
•需要心臟節律器，或未接受藥物控制的上心室及結節性心律不整
•需要心臟節律器的傳導異常
•病歷記載患有妨礙心臟功能的瓣膜性疾病
•症狀性心包膜炎
7. 患者過去曾有以下任何一種心臟功能異常：
•病例記載過去 6 個月內心肌酵素持續升高，或左心室射出分率 (LVEF) 功能評估出現持續的局部心臟壁異常，顯示曾有心肌梗塞
•病例記載曾有充血性心臟衰竭 (紐約心臟協會功能分類標準第 III-IV 級)
•病例記載有心肌症
8. 先天性 QT 過長或過短之家族史，或已知有 QT/QTc 延長或尖端扭轉型室性心動過速 (TdP) 的病史。
9. 控制不良的高血壓 (亦即收縮壓 > 180 mmHg 或舒張壓 > 100mmHg)。
10.患者的胃腸道 (GI) 功能不全，或患有可能顯著改變 BEZ235 吸收的腸胃道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、等級為第 2 級以上的腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除)。
11.在開始試驗治療前 30 日內，患者正同時使用其他通過核准的抗癌藥物或任何試驗藥物 (包括荷爾蒙藥劑)。
12.患者正長期接受全身性類固醇，或其他免疫抑制劑治療。
注意：容許局部塗抹 (例如皮疹)、吸入性噴霧 (例如阻塞性呼吸道疾病)、眼藥水或局部注射 (例如關節內注射)。
13.患者目前正接受以下任何藥物治療的患者：
-已知是 CYP3A4 同功異構酵素的中效或強效抑制劑或誘導劑，包括草本藥物（請參閱計畫書所列禁用的 CYP3A4 抑制劑及誘導劑清單。）
-已知具有誘發尖端扭轉型室性心動過速（Torsades de Pointes）之風險的藥物（請參閱計畫書所列的禁用藥物清單）
-Warfarin及coumadin類似物
-黃體生成素釋放素（LHRH）的促效劑
14.於開始試驗治療前 7 日內正攝取塞維利亞柳橙、葡萄柚、葡萄柚混種、柚子及進口柑橘類水果 (包括其果汁) 的患者。市面上柳橙汁是容許的。
15.免疫不全的患者，包括已知 HIV 血清反應陽性（相關檢驗並非必要）。
16.同時患有其他嚴重及╱或控制不良的內科疾病，且根據試驗主持人的判斷，可能有礙患者參與本臨床試驗 (例如控制不良的糖尿病、慢性胰臟炎、進行性肝炎等)。
17.無法理解或配合試驗指示及規定，或過去曾對藥物治療配合度不佳的患者。
18.患者為懷孕或哺乳 (泌乳) 女性。懷孕的定義為女性在胚胎形成後到孕期結束前的狀態，可用陽性血清 hCG 實驗室檢驗結果 (> 5 mIU/mL) 加以確認。
19.患者為具有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的女性，包括職業、生活型態或性傾向排除與男性伴侶性交可能性的女性，也包括伴侶已經接受輸精管切除術或其他結紮手術的女性，除非她們於整個試驗期間採取雙重阻斷式避孕法。
•荷爾蒙避孕藥通常不建議用於乳癌患者，且可能受細胞色素 P450 交互作用影響，因此在本試驗視為不適用且無效用的。
•適當的阻斷式避孕法包括：子宮帽、保險套 (由伴侶使用)、子宮內避孕器 (含銅離子)、避孕海棉或殺精劑。
•在整個試驗期間及停用試驗藥物後 12 週，必須使用可靠的避孕法避孕。
•停經後及不具生育能力的女性，定義為已自然無月經 12 個月且臨床狀態亦相符 (例如適當的年齡、曾有血管擴張症狀)，或已自然無月經 6 個月且血清 FSH 濃度 > 40 mIU/mL [僅限美國：且雌二醇 < 20 pg/mL]，或至少 6 週前接受雙側卵巢切除術 (無論是否接受子宮切除術)。若只接受過卵巢切除術，必須追蹤荷爾蒙濃度確認其生殖狀態，才能視為不具生育能力的女性
1. 在開始任何篩選程序之前，患者需已先簽署好分子篩選同意書與受試者同意書
2. 患者為女性，於同意參與試驗 (包括同意接受分子篩選) 當天已滿 18 歲
3. 患者經組織學及╱或細胞學證實具有以下的轉移性乳癌診斷：
•荷爾蒙受體陽性 (根據當地實驗室記錄最新的組織切片分析結果)；荷爾蒙陽性定義為雌激素受體及 ╱或黃體素受體陽性，且
•人類上皮細胞生長因子第二型受體 (HER2) 陰性，記載為 CISH/FISH 檢驗陰性或 IHC 狀態為 0、1+ 或 2+ (若 IHC 為 2+，FISH/CISH 檢驗必須是陰性的) (根據當地實驗室記錄最新的組織切片分析結果)
4. 於治療開始前，已取得患者的腫瘤組織檢體，無論是最新的建檔組織 (一份組織蠟塊較佳，或者至少 20 份未染色的組織玻片) 或福馬林固定新鮮腫瘤切片，以偵測 PI3K 路徑的活化狀態，且在開始治療前已取得 PIK3CA 及 PTEN 分析結果
5. 患者過去所接受治療轉移性乳癌的療法，包含至少1種的荷爾蒙治療以及接受至少 2 種但不超過 3 種治療轉移性乳癌的化學療法。
注意：每一種治療轉移性癌症的化學療法，代表包含至少一種細胞毒性化療或標靶治療的抗癌療法。若基於疾病惡化以外的原因停止一種抗癌療法(包括荷爾蒙治療或化學療法)，且療程持續不到 21 日，則此療法不算「已接受的療法」。
只有當病人在接受輔助性荷爾蒙療法或是化學療法或是接受上述各別治療最後劑量的12個月內，發生疾病惡化，則之前的治療可視為治療轉移癌症中「已接受的療法」。連續的前置性及／或輔助性治療可視為同一線治療。
6. 患者已從與過去抗癌治療的所有相關臨床顯著毒性中恢復 (至第 1 級以下) (有關於禿頭、骨髓與臟器機能方面不在此限)
7. 患者已出現客觀的且經放射線檢查證實的疾病惡化
8. 依 RECIST 定義，患者至少具有一處可測量病灶
9. 根據東方癌症合作研究小組 (ECOG) 定義，患者的體能狀態為2以下，且於簽署受試者同意書 (ICF) 前 2 週期間並未降低
10. 以下數據顯示患者具有良好的骨髓及器官功能：
•嗜中性白血球絕對計數 (ANC) 為 1.0 x 109/L 以上
•血小板 為 100 x 109/L 以上
•血紅素 (Hgb) 為 9.0 g/dL 以上
•血凝固狀態的國際標準化比值 (INR) 為 2 以下
•血清肌酸酐 為 1.5 x ULN 以下
•血清總膽紅素 為 1.5 x ULN 以下(若患者已知罹患 Gilbert 氏症候群，總膽紅素 為 3.0 x ULN 以下，且直接膽紅素為 1.5 x ULN 以下)
•天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及丙氨酸轉胺酶 (ALT)為 3 x ULN 以下(若出現肝臟轉移則為 5.0 x ULN以下)
•空腹血漿葡萄糖(FPG)為 140mg/dL [7.8 mmol/L]以下
•HbA1c 為 8 % 以下
排除條件:
1. 曾接受 PI3K 及╱或 mTOR 抑制劑治療的患者
2. 有控制不良的進行性或有症狀之中樞神經系統 (CNS) 轉移的患者
注意：CNS 轉移控制良好或無症狀的患者，則可能可以參與本試驗。這些患者在開始本試驗的治療前，必須已完成任何之前的 CNS 轉移治療達 28 日以上 (包括放射治療及╱或手術)，且不得正接受針對 CNS 轉移的長期類固醇治療。
3. 同時患有其他惡性腫瘤，或開始試驗治療前 3年內曾罹患惡性腫瘤的患者 (經過充分治療的子宮頸原位癌、基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，則不在此限)。
4. 在開始使用試驗藥物前 28 日內，曾接受大範圍的放射治療 (包括鍶 89 等治療性放射性同位素)，或在開始使用試驗藥物前 14 日內曾接受緩和性局部放射治療，或尚未從該治療副作用恢復的患者。
5. 在開始試驗治療前 28 日內曾接受重大手術，或尚未從手術的重大副作用恢復的患者
6. 患者於試驗期時患有以下任何一種心臟疾病：
•多時閘心室造影 (MUGA) 掃描或心臟超音波檢查 (ECHO) 測得，左心室射出分率 (LVEF) < 50%
•篩選時 ECG 顯示 QTcF > 480 msec
•不穩定型心絞痛
•心室性心律不整，但良性的心室早期收縮不在此限
•需要心臟節律器，或未接受藥物控制的上心室及結節性心律不整
•需要心臟節律器的傳導異常
•病歷記載患有妨礙心臟功能的瓣膜性疾病
•症狀性心包膜炎
7. 患者過去曾有以下任何一種心臟功能異常：
•病例記載過去 6 個月內心肌酵素持續升高，或左心室射出分率 (LVEF) 功能評估出現持續的局部心臟壁異常，顯示曾有心肌梗塞
•病例記載曾有充血性心臟衰竭 (紐約心臟協會功能分類標準第 III-IV 級)
•病例記載有心肌症
8. 先天性 QT 過長或過短之家族史，或已知有 QT/QTc 延長或尖端扭轉型室性心動過速 (TdP) 的病史。
9. 控制不良的高血壓 (亦即收縮壓 > 180 mmHg 或舒張壓 > 100mmHg)。
10.患者的胃腸道 (GI) 功能不全，或患有可能顯著改變 BEZ235 吸收的腸胃道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、等級為第 2 級以上的腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除)。
11.在開始試驗治療前 30 日內，患者正同時使用其他通過核准的抗癌藥物或任何試驗藥物 (包括荷爾蒙藥劑)。
12.患者正長期接受全身性類固醇，或其他免疫抑制劑治療。
注意：容許局部塗抹 (例如皮疹)、吸入性噴霧 (例如阻塞性呼吸道疾病)、眼藥水或局部注射 (例如關節內注射)。
13.患者目前正接受以下任何藥物治療的患者：
-已知是 CYP3A4 同功異構酵素的中效或強效抑制劑或誘導劑，包括草本藥物（請參閱計畫書所列禁用的 CYP3A4 抑制劑及誘導劑清單。）
-已知具有誘發尖端扭轉型室性心動過速（Torsades de Pointes）之風險的藥物（請參閱計畫書所列的禁用藥物清單）
-Warfarin及coumadin類似物
-黃體生成素釋放素（LHRH）的促效劑
14.於開始試驗治療前 7 日內正攝取塞維利亞柳橙、葡萄柚、葡萄柚混種、柚子及進口柑橘類水果 (包括其果汁) 的患者。市面上柳橙汁是容許的。
15.免疫不全的患者，包括已知 HIV 血清反應陽性（相關檢驗並非必要）。
16.同時患有其他嚴重及╱或控制不良的內科疾病，且根據試驗主持人的判斷，可能有礙患者參與本臨床試驗 (例如控制不良的糖尿病、慢性胰臟炎、進行性肝炎等)。
17.無法理解或配合試驗指示及規定，或過去曾對藥物治療配合度不佳的患者。
18.患者為懷孕或哺乳 (泌乳) 女性。懷孕的定義為女性在胚胎形成後到孕期結束前的狀態，可用陽性血清 hCG 實驗室檢驗結果 (> 5 mIU/mL) 加以確認。
19.患者為具有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的女性，包括職業、生活型態或性傾向排除與男性伴侶性交可能性的女性，也包括伴侶已經接受輸精管切除術或其他結紮手術的女性，除非她們於整個試驗期間採取雙重阻斷式避孕法。
•荷爾蒙避孕藥通常不建議用於乳癌患者，且可能受細胞色素 P450 交互作用影響，因此在本試驗視為不適用且無效用的。
•適當的阻斷式避孕法包括：子宮帽、保險套 (由伴侶使用)、子宮內避孕器 (含銅離子)、避孕海棉或殺精劑。
•在整個試驗期間及停用試驗藥物後 12 週，必須使用可靠的避孕法避孕。
•停經後及不具生育能力的女性，定義為已自然無月經 12 個月且臨床狀態亦相符 (例如適當的年齡、曾有血管擴張症狀)，或已自然無月經 6 個月且血清 FSH 濃度 > 40 mIU/mL [僅限美國：且雌二醇 < 20 pg/mL]，或至少 6 週前接受雙側卵巢切除術 (無論是否接受子宮切除術)。若只接受過卵巢切除術，必須追蹤荷爾蒙濃度確認其生殖狀態，才能視為不具生育能力的女性
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
7 人
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全球人數
120 人
