CD79-mutant Diffuse Large B-cell Lymphoma

罹患活化性B細胞亞型的瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）患者，整體存活期顯著較差，對於標準含有 anthracyclin 的化學治療（例如：含有或不含有 rituximab的CHOP治療）處方反應亦不佳。大部分 ABC-DLBCL 病例的 NF-κB 途徑皆持續活化，原因在於一連串的訊息傳遞，從 B 細胞受體開始，經過CARD11、BCL10 與 MALT1，最終導致 IκK 與 NF-κB 活化。臨床上，bortezomib 等藥物若用於 ABC-DLBCL 患者，可阻斷 IκBα 降解並抑制 NF-κB 的活性，進而改善對併用化療藥物的反應 (Dunleavy, 2009)。針對會阻礙 BCR 訊息傳遞之激酶抑制劑的觀察顯示，以此途徑為目標的策略可改善 DLBCL 的治療。 大約有 20% 的 DLBCL 患者在 CD79 的 ITAM 區域，發現導致 BCR 訊息傳遞活化的突變 (Davis, 2010)。PKCβ 位在 CD79 訊息傳遞的下游，顯示 PKCβ抑制劑可能對 DLBCL 有效。在超過 600 位患者身上進行研究顯示，AEB071 是耐受性良好的專一性 PKC 抑制劑。臨床前研究證實，相較於原型的 CD79 表現細胞，AEB071 在帶有 CD79 突變的 DLBCL 細胞株與異種移植模型中，具有顯著提升的抗腫瘤活性，此結果支持以帶有此突變之 DLBCL 為目標的策略。因此，本試驗之目的在於評估 AEB071 對於帶有 CD79 突變的 DLBCL 是否具有療效。若證實能改善整體疾病反應率 (CR+PR)，則將進一步考慮以 AEB071 併用含有 anthracycline 的療法，以及併用其他標靶治療。

AEB071 (sotrastaurin acetate)

AEB071

Film coated tablet

100
300
50

主要評估指標
劑量限制毒性 (DLT) 之發生
不良事件 (AE) 與嚴重不良事件 (SAE) 的發生率、臨床實驗室數值評估、測量生命徵象

納入條件：
1. 在任何篩選程序之前，必須簽署受試者同意書，且必須願意且有能力遵守試驗計畫書之指示
2. 18 歲以上的男性或女性患者
3. 帶有CD79（A 或 B 次單元）活化突變之瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤患者。轉化性惰性淋巴瘤的 DLBCL 亦可。
4. 曾接受以 anthracycline 為基礎的化療以及自體骨髓移植或幹細胞移植後復發。不可移植或屬於難治性疾病的患者，接受 R-CHOP（rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone）或 R-EPOCH（rituximab, etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin )等單一化療之後可參加本試驗
a. 患者可能曾接受局部放射線治療，已經治療至多兩處病灶，然而只要未治療處有可測量或可評估之病灶則可進入試驗
5. WHO 體能狀態 ≤ 2 分
排除條件：
1. 患者於篩選期間正在接受強效型細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 誘導劑或抑制劑治療，且不得停藥
2. 心臟功能受損，或患有臨床上重大之心臟疾病，包含下列任一項：
 曾經或目前患有心室性心律不整
 目前患有不穩定之心房纖維顫動（心室反應 > 100 bpm）；患有穩定性心房纖維顫動之患者，若不符合其他任何心臟排除條件者，亦可參與試驗。
 開始接受試驗藥物之前 3 個月內，曾有心絞痛或急性心肌梗塞者
 其他臨床上重大之心臟疾病（例如：有症狀的充血性心臟衰竭；控制不良的心律不整或高血壓；曾有不穩定高血壓之病史，或無法遵循醫囑服用降血壓藥物）
3. 過去 3 年內曾因其他惡性腫瘤而接受治療者，局部性皮膚基底細胞癌與子宮頸癌除外
4. 因胃腸功能受損或有胃腸疾病而影響 AEB071 吸收之患者
5. 目前或開始接受 AEB071 治療前 2 週內，患有重度全身性感染之患者
6. 已知為人類免疫不全病毒 (HIV) 陽性，或有活動性 B 型或 C 型肝炎感染者。相關病毒檢驗並非必要
7. 針對潛在惡性腫瘤，先前最後一次治療至今的時間**：
 細胞毒性化療：≤ 前一療法最近一次療程的日數（至少 2 週）
 生物性療法（例如：抗體）： ≦4 週
 ≦ 5 倍小分子治療藥物動力學半衰期，上文未定義
**患者接受先前治療所發生的毒性皆已恢復或穩定，除了掉髮以外
8. 具有重大凝血病變病史，或需要長期接受全身性抗凝血治療，因而可能會影響組織切片的執行之患者。接受低劑量 aspirin 治療（每日至多 200 mg），或可暫停其抗凝血治療以接受組織切片者，則可參加本試驗。（此排除條件僅適用於同意進行給藥前與給藥後腫瘤組織切片之試驗受試者）
9. 實驗室數值異常之受試者，定義為下列任一項：
a. 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 3 倍正常值上限 (ULN)，且總膽紅素 > 2 ULN
b. AST 或 ALT > 5 倍 ULN
c. 總膽紅素值 > 2 倍 ULN
d. 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) ≤ 1.0 x 109/L (1000/mm3)
e. 血小板 ≤ 75 x 109/L (75,000/mm3)
f. 　 血紅素 (Hgb) ≤ 90 g/L (9 g/dL)
g. 一般凝血功能數值，包含凝血酶原時間 (PT)、活化部分凝血活酶時間及纖維蛋白原
10. 納入試驗之前 4 週內曾進行重大手術，或其先前手術尚未完全恢復之受試者
11. 懷孕或哺乳（泌乳）女性。懷孕的定義為女性在胚胎形成後到孕期結束前的狀態，可用陽性 hCG 實驗室檢驗結果 (> 5 mIU/mL) 加以確認。
12. 具生育能力的女性，定義為生理上有能力懷孕的所有女性，除非在試驗藥物給藥期間，以及停止給藥後 5 個終期半衰期，使用高效避孕措施。高效避孕措施包括：
 完全禁慾
 男性或女性接受絕育手術
 併用下列任兩種方法（a+b 或 a+c 或 b+c）：
a. 使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕藥
b. 裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)
c. 阻斷式避孕法：塗有殺精劑（泡沫／凝膠／薄膜／乳膏／陰道栓劑）的保險套或子宮帽（避孕隔膜或子宮頸帽）
d. 停經後且不具生育能力的女性，定義為已自然無月經 12 個月且臨床狀態亦相符（例如適當的年齡、曾有血管擴張症狀），或至少 6 週前接受雙側卵巢切除術（無論是否接受子宮切除術）或輸卵管結紮術。若只接受過卵巢切除術，必須追蹤賀爾蒙濃度以確認其生殖狀態，才能視為不具生育能力的女性。
13. 有性生活的男性，在試驗期間至停止試驗治療後 5 個半衰期內，必須使用保險套，不得讓女性伴侶懷孕。已接受輸精管結紮之男性，亦必須使用保險套，以避免試驗藥物經過精液傳遞。