慢性痛風

本選擇劑量、為期24週的第II期臨床研究，目的是針對痛風性關節炎患者，判定canakinumab在預防慢性痛風患者開始allopurinol治療後出現病症及症狀發作上的目標劑量。 目標劑量的定義為，至少可產生和對照藥物colchicine (陽性控制)相同療效的最低單一劑量。一旦選定canakinumab的劑量後，將進行第III期研究，進一步評估canakinumab在慢性痛風患者中的療效及安全性。 過去曾選擇以colchicine作為對照藥物，因為該藥物常被作為避免反覆急性痛風發作的預防藥品(Zhang 2006)。有兩項雙盲、隨機分配的臨床試驗進一步支持預防性地使用colchicine (Paulus 1974, Borstad 2004)，作為避免反覆急性痛風發作的預防藥品。 將觀察病患16週的藥物療效及24週的安全性。

ACZ885 (Canakinumab)

Canakinumab

冷凍乾燥塊狀粉末

25/50/100/200/300

療效評估內容將包括：
• 痛風發作期間的評估(從日誌中擷取)
• 每次痛風的發作日期
• 痛風發作日最受影響的關節
• 在0至100毫米之VAS量表上的疼痛強度，受影響的關節從毫無疼痛(0)至無法忍受的疼痛(100) (將測量距離從左側最近的毫米刻度，作為100毫米線性標度的分數)
• 在痛風發作日與
• 後續6天早晨
• 受影響之關節在5分李克氏量表上的疼痛強度(0=無、1=輕微、2=中度、3=嚴重、4=極嚴重)
• 在痛風發作日與
• 後續6天早晨
• 7天內使用的急救藥物(服用錠劑的數量與時間)
• 是否因為痛風發作而失去工作日數(部分或完全)的資訊。
• 在排定回診中，最受影響之關節的疼痛強度(VAS量表)
• 在排定回診中，最受影響之關節的疼痛強度(李克氏量表)
• 在排定回診中，對治療反應的醫師整體評估(李克氏量表)
• 高敏感度C-反應蛋白和血清澱粉樣蛋白A
安全性評估：
安全性評估的內容包括：
• 肝炎篩選、人類免疫不全病毒(HIV)篩選、PPD皮膚測試、胸腔X光檢查或QuantiFERON®-TB檢驗(如果PPD檢驗結果為陽性)
• 體檢
• 生命徵象
• 標準臨床實驗室評估(血液學、血液化學、和尿液分析)
• 抗核抗體篩選
• 局部耐受性(注射處)
• 感染
• 心電圖
• 不良反應和嚴重不良反應監測
其他評估：
其他評估的內容包括：
• 健康評值問卷(HAQ)
• 痛風發作對工作時數的影響(從發作期間的日誌紀錄中擷取)
• 藥物動力學
• 藥效動力學
• 致免疫性

納入/排除條件：
符合納入本研究資格的病患，必須符合下述所有標準：
1. 在開始任何研究步驟前，完成書面受試者同意書簽署。
2. 年齡介於18歲至80歲之間的男性或女性病患。
3. 在篩選回診的前1年內，至少有2次痛風發作病史(以病患的病歷紀錄為基礎)，因而成為適合開始進行降尿酸療法的候選病患。
4. 確實符合美國風濕病學院基本標準(ACR) 1997年基本標準的痛風診斷之原發性痛風關節炎分類 (請參照計畫書Appendix 2)。
5. 身體質量指數(BMI) ≤ 40公斤/平方公尺。
6. 願意接受allopurinol降尿酸鹽藥物作為痛風療法或在篩選(第1次回診)前1個月內已開始allopurinol治療，或如果在篩選(第1次回診)前因毒性/不耐受性或缺乏療效以外的原因停藥超過2個月，且願意重新接受allopurinol治療。
7. 病患及醫師確認病患目前並無急性痛風發作，且在篩選期(第1次回診)和基期(第2次回診)，未出現相關的急性痛風。
8. Allopurinol的維持劑量取決於病患在基期(第2次回診)時顯示的肌酸酐廓清率(請參照計畫書錯誤! 找不到參照來源。)。
符合以下一個或多個條件的病患，將不具納入本研究的資格：
1. 在篩選期(第1次回診)前2週內及篩選期間出現急性痛風發作
2. 具有對colchicine或allopurinol過敏或禁忌症的病史
3. 對使用適當劑量之allopurinol或口服colchine作為預防用藥時，具有不耐受性的病史
4. 具有骨髓抑制的病史
5. 同時為naproxen及口服prednisolone/prednisone的絕對或相對禁忌症
6. 接受下述治療：
• 在登記參與實驗前，使用慢性非類固醇抗發炎藥物(NSAID)或全身性類固醇至少1週
• 在基期(第2次回診)前4週內，於關節內或鄰近關節處注射皮質類固醇
• 在基期(第2次回診)前1個月內，曾使用除allopurinol以外的任何降尿酸療法，但不限於probenecid 或sulfinpyrazone
• 在基期(第2次回診)前8週內，曾使用任何腫瘤壞死因子(TNF) α抑制劑
• 在基期(第2次回診)前8週及之後，曾使用除下述以外的任何生物製劑：
• 基期(第2天)前1天內使用Anakinra (Kineret®)
• 基期(第2天)前1週內使用Rilonacept
• 在基期(第2次回診)前8週內靜脈注射免疫球蛋白藥物
• 在基期(第2次回診)前4週內使用Leflunomide。在最近一次使用leflunomide後，具有記錄已完成完整的cholestyramine排除步驟之文件。
• 在基期(第2次回診)前4週內，曾使用任何免疫抑制/免疫調控藥物。
• 在登記參與實驗時，或是在登記參與實驗30天或5個半衰期內使用其它非生物性研究藥物，以時間較長者計。藥物洗滌期可能依個案需求而更長。
7. 類風濕性關節炎、實證性/疑似感染/敗血性關節炎或其他急性發炎性關節炎。
8. 出現嚴重的腎功能障礙(例如：過去6個月估計的肌酸酐廓清率(CrCl) < 30毫升/分鐘)。腎臟創傷、腎絲球腎炎等病史、僅有一個腎臟或需要定期透析治療的病患。
9. 具臨床意義之藥物過敏病史。對研究藥物或相似結構分子過度敏感的病史。
10. 在投藥前8週內，捐血或失血400毫升以上。
11. 在研究開始前3個月內曾經接種活疫苗。
12. 在登記參與實驗時，已知出現或疑似出現活性或復發細菌、黴菌或病毒感染，包括有證據的人類免疫不全病毒(HIV)感染、B型肝炎和C型肝炎感染(以病史和/或臨床發現為基礎)。有證據(以臨床發現病史為基礎，包括陽性PPD皮膚測試結果及陽性或不明的胸腔X光檢查結果且未完成治療和/或臨床發現)的活性肺臟疾病(如：肺結核、黴菌疾病)。
13. 需要使用抗生素治療潛伏性肺結核(TB)，如：isoniazide (不應為了進入研究而提早中止在進入研究前即已開始使用的抗生素療程)。
14. 具有TB的危險因子，例如：
• 下述任一病史：入住人口密集機構(如：拘留所或監獄、流浪者之家或慢性照護機構)、藥物濫用(如：針劑或非針劑)；在TB病患未被診斷出和未提供正確之空氣隔離措施前，暴露於高TB風險病患或TB病患環境且未使用防護措施的醫護人員，或
• 在過去12個月內曾密切接觸(即：長期(數天或數週，而非數分鐘或數小時)在居家或其他密閉環境共享同一空間)活性肺結核疾病的患者。
15. 試驗主持人認為會引起免疫不全和/或會使病患在接受免疫調控療法時出現不被接受之風險的任何手術或潛在之肝性、血液性、肺臟、感染性或胃腸道病況。
16. 在篩選期(第1次回診)出現QTc延長症候群或QTc > 450毫秒(男性)或470毫秒(女性)。
17. 顯著的醫學問題，包括但不僅限於下述：不受控制的高血壓(≥ 200/105 mmHg)、充血性心臟衰竭[紐約心臟協會第IV級狀態]、不受控制的第I型與第II型糖尿病(最近的血糖> 300毫克/分升)、甲狀腺疾病(除非病患正服用穩定劑量的甲狀腺賀爾蒙或抗甲狀腺藥物(甲狀腺功能亢進)至少12週)，且試驗主持人認為會使病患無法加入研究(可和諾華針對個別案例進行討論)。
18. 過去5年內出現之任何器官系統的惡性腫瘤病史(局部性的皮膚基底細胞癌除外)，無論有無治療或是否出現有轉移性局部復發的證據。
19. 器官移植的病史
20. 懷孕或哺育中(哺乳)婦女，懷孕的定義為胚胎形成後的狀態，直到懷孕終止為止，並以陽性懷孕試驗確認之(血清或尿液)。
21. 生理上具懷孕能力的女性病患，除非：
• 職涯、生活型態或性向杜絕與男性伴侶發生性行為的女性病患
• 伴侶已使用輸精管切除術或其他方法進行結紮的女性病患
• 使用可被接受且失敗率(珀爾指數(PI)) < 1的避孕方法。應持續使用可靠的避孕方式，直到中止研究藥物後2個月。
22. 家庭及社會情境使定期醫學評估不可行。
23. 在隨機分配前12個月內有酒精或藥物濫用的病史。