計劃書編號CTKI258A2208
2011-01-10 - 2013-06-30
Phase II
終止收納4
一項比較 TKI258 與 sorafenib 用於晚期肝癌成人病患第一線療法安全性及療效之開放性、隨機分配、多中心的第二期臨床試驗
-
試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
對於不適合接受手術或局部治療，或手術或局部治療後疾病惡化的晚期 HCC 患者
試驗目的
的為比較 TKI258 (dovitinib) 與 sorafenib（即 Nexavar®）用於晚期肝癌病患的安全性及療效性。此外，亦希望能：
確定口服投予藥物的副作用─發生頻率、嚴重度及持續時間
確定疾病是否改善、維持穩定或惡化。
測定 TKI258 在血液中的含量─藥物動力學 (PK)。
測定血液及腫瘤中，在治療前後可觀察的變化─藥物效用學 (PD)。
瞭解 PK 和 PD 之間的關係。
藥品名稱
TKI258
主成份
Dovitinib
劑型
Capsule
劑量
100
25
25
評估指標
主要評估指標：
OS (定義為自隨機分配日起至任何原因引起之死亡日止，所經過的時間。若患者於分析截止日仍存活，則 OS 計算至最後聯繫日為止。)
重要次要評估指標：
TTP (定義為自隨機分配日起，到第一次放射學記錄病情惡化日止，所經過的時間。若患者未出現任何事件，則 TTP 計算至分析截止日前最後一次充分腫瘤評估日為止，或至抗腫瘤治療開始日或死亡日為止。本試驗計畫書的 TTP 定義異於諾華針對實體腫瘤治療反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版所建立的準則，其中無放射學記錄的疾病惡化所導致的死亡不列入事件計算TTP 將以當地試驗主持人的評估結果進行計算。
次要評估指標：
DCR (根據 RECIST 1.1，定義為完全反應 [CR]、部分反應 [PR] 或病情穩定 [SD] 等最佳整體反應的患者比例)
ECOG 體能狀態量表的絕對惡化時間 (至少惡化 1 分) (定義為自隨機分配日起，至 ECOG PS 至少一項分數相對於基期絕對惡化日止，或至死亡日止 (以先發生者為準)，所經過的時間。患者若在絕對惡化前接受任何進一步抗腫瘤治療，則計算至治療開始前最後評估日為止。患者若在資料收錄截止時沒有惡化，或惡化後又好轉，則計算至資料收錄截止前最後評估日為止。)
根據不良事件常用命名標準 (CTCAE) 第 4.0 版，評估不良事件 (AE)、嚴重不良事件 (SAE) 及實驗室檢驗結果 (血液學、血液生化學) 的發生率
所有接受 TKI258 治療患者的血漿 TKI258 濃度，並針對接受 TKI258 治療且參與全部 PK 分析的 PK 子群體患者評估 PK 參數 (Tmax、Cmax 及 AUC24hr)
檢視主要評估指標方面的 OS 定義
探索性評估指標：
臨床評估指標包括 OS 及 TTP
針對同意捐出基期後檢體的患者，比較其基期基期後新鮮腫瘤檢體中，各種腫瘤標記表現量，的藥效學變化
相對於基期，各種可溶性血漿生物標記表現量的藥效學變化。
各個血液及╱或組織生物標記的 PK 參數相對於基期之變化的相關性
OS (定義為自隨機分配日起至任何原因引起之死亡日止，所經過的時間。若患者於分析截止日仍存活，則 OS 計算至最後聯繫日為止。)
重要次要評估指標：
TTP (定義為自隨機分配日起，到第一次放射學記錄病情惡化日止，所經過的時間。若患者未出現任何事件，則 TTP 計算至分析截止日前最後一次充分腫瘤評估日為止，或至抗腫瘤治療開始日或死亡日為止。本試驗計畫書的 TTP 定義異於諾華針對實體腫瘤治療反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版所建立的準則，其中無放射學記錄的疾病惡化所導致的死亡不列入事件計算TTP 將以當地試驗主持人的評估結果進行計算。
次要評估指標：
DCR (根據 RECIST 1.1，定義為完全反應 [CR]、部分反應 [PR] 或病情穩定 [SD] 等最佳整體反應的患者比例)
ECOG 體能狀態量表的絕對惡化時間 (至少惡化 1 分) (定義為自隨機分配日起，至 ECOG PS 至少一項分數相對於基期絕對惡化日止，或至死亡日止 (以先發生者為準)，所經過的時間。患者若在絕對惡化前接受任何進一步抗腫瘤治療，則計算至治療開始前最後評估日為止。患者若在資料收錄截止時沒有惡化，或惡化後又好轉，則計算至資料收錄截止前最後評估日為止。)
根據不良事件常用命名標準 (CTCAE) 第 4.0 版，評估不良事件 (AE)、嚴重不良事件 (SAE) 及實驗室檢驗結果 (血液學、血液生化學) 的發生率
所有接受 TKI258 治療患者的血漿 TKI258 濃度，並針對接受 TKI258 治療且參與全部 PK 分析的 PK 子群體患者評估 PK 參數 (Tmax、Cmax 及 AUC24hr)
檢視主要評估指標方面的 OS 定義
探索性評估指標：
臨床評估指標包括 OS 及 TTP
針對同意捐出基期後檢體的患者，比較其基期基期後新鮮腫瘤檢體中，各種腫瘤標記表現量，的藥效學變化
相對於基期，各種可溶性血漿生物標記表現量的藥效學變化。
各個血液及╱或組織生物標記的 PK 參數相對於基期之變化的相關性
主要納入條件
納入條件：
患者必須符合下列所有條件，才有資格參與本試驗：
1.確診罹患 AASLD 準則所定義的晚期 HCC
2.巴塞隆納肝癌診所 (BCLC) 分期類別所定義的第 C 期 HCC
3.不適合接受手術及╱或局部治療，或手術及╱或局部治療後疾病惡化。(注意：局部治療不得包含 sorafenib。)
4.依 RECIST 1.1 定義，經由電腦斷層 (CT) 掃描或核磁共振造影 (MRI) 顯示，患者具有至少一處可評估性病灶
5.目前 Child Pugh 肝硬化狀態為 A 級 (5 - 6 分)，且沒有腦病變 (儘管本試驗允許使用利尿劑控制腹水)。符合 Child-Pugh A 級規定的白蛋白及 PT (INR) 標準。符合納入條件 9b 中的總膽紅素值。必須根據基期╱篩選期的臨床發現及實驗室檢驗結果計算 Child-Pugh 狀態
6.年滿 18 歲之男性或女性患者
7.ECOG 表現狀態為 0 分或 1 分
8.以下數據顯示具有良好的骨髓功能：
a.嗜中性白血球絕對計數 (ANC) 為 1.5 x 109/L 以上
b.血小板為 75 x 109/L 以上
c.血紅素 (Hgb) > 9 g/dL
9.以下數據顯示具有良好的肝功能：
a.ALT/AST 為 5 x 正常值上限 (ULN)以下
b.總膽紅素為 3 mg/dL 以下且直接膽紅素為 1.5 mg/dL 以下
10.以下數據顯示具有良好的腎功能：
a.血清肌酸酐為 1.5 x ULN 以下
11.依當地準則簽署受試同意書的患者
排除條件：
患者必須不符合下列任何條件，才有資格參與本試驗：
1.曾接受任何 HCC 全身性治療的患者。
2.開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受局部治療的患者 (例如經動脈化學栓塞療法 [TACE])，或尚未從治療相關毒性恢復的患者。(注意：局部治療不得包含 sorafenib。)
3.開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受放射療法，或尚未從放射療法相關毒性恢復的患者 (但開始使用試驗藥物前 2 週內針對骨頭病灶的緩解性放射療法不在此限)。
4.開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受重大手術 (如胸腔、腹腔或骨盆腔手術)，或尚未從手術副作用恢復的患者。
5.已知有腦部轉移的患者，或出現腦部轉移相關徵象╱症狀，但未經放射影像評估排除腦部轉移可能性的患者。
6.開始使用試驗藥物前 3 年內、罹患另一種原發性惡性腫瘤的患者；但若為經過充分治療的子宮頸原位癌、基底細胞或鱗狀細胞癌或非黑色素瘤皮膚癌，則不在此限
7.曾接受肝臟移植，或正迫切等待移植的患者
8.基期╱篩選門診前 8 週內，曾發生已知的急性出血 (包括胃腸道潰瘍或食道靜脈曲張出血)，或有出現門靜脈高血壓所導致的病徵╱症狀，且尚未接受上胃腸道內視鏡評估排除胃腸道出血高風險的患者
9.過去 6 個月內曾罹患肺栓塞 (PE) 或未經治療的深層靜脈血栓 (DVT) 的患者
10.有證據顯示膽源性敗血症 (biliary sepsis) 的膽道阻塞患者
11.已知有人類免疫不全病毒 (HIV) 血清反應陽性的病史 (HIV 檢驗非強制性)
12.具臨床意義的第三空腔體液滯留 (亦即在利尿劑治療下仍需要穿刺引流的腹水，或需要穿刺引流或引起呼吸急促的肋膜積液)
13.心臟功能不全，或以下任何一種具臨床意義的心臟疾病：
a.曾經或目前患有嚴重控制不良的心室性心律不整
b.具臨床意義的靜態心搏徐緩
c.二維心臟超音波 (ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 測得左心室射出分率 (LVEF) < 45 %
d.在加入試驗前 6 個月內有以下任何情形：心肌梗塞 (MI)、嚴重╱不穩定型心絞痛、冠狀動脈繞道手術 (CABG)、鬱血性心臟衰竭 (CHF)、腦血管事件 (CVA)、暫時性腦缺血發作 (TIA)
e.高血壓控制不良，定義為收縮壓 (SBP) ≥ 160 mm Hg 及╱或舒張壓 (DBP) ≥ 100 mm Hg，無論是否有使用降血壓藥物
14.胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變 TKI258 吸收的腸胃道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除)
15.目前患有其他嚴重及╱或控制不良的內科疾病 (例如進行性的或控制不良的感染 [B 型及 C 型肝癌除外]，及控制不良的糖尿病)，而可能產生無法接受的安全性風險，或干擾患者對試驗計畫的遵循度
16.目前正接受有療效劑量的 warfarin 或抗血小板藥物 (例如 Plavix® [clopidogrel bisulfate])，做為完整劑量抗凝血治療的患者。然而，本試驗允許低劑量 warfarin (例如每日 < 2 mg) 或每日 81 mg acetylsalicyclic acid 的治療。
17.懷孕或哺乳的女性
18.具生育能力，但未採取有效避孕措施的女性。於整個試驗期間及試驗治療結束後 8 週內，必須採取有效的避孕措施 (例如保險套搭配殺精凝膠、泡沫栓劑或薄膜；含殺精劑的子宮帽；男性保險套搭配含殺精劑的子宮帽)。口服、植入或注射的避孕藥可能會受細胞色素 P450交互作用影響，因此在本試驗中不視為有效的避孕措施。具生育能力的女性，定義為已達性成熟，且從未接受子宮切除術，或尚未自然停經至少連續 12 個月的女性 (亦即過去連續 12 個月內於任何時間曾有月經)，在開始使用試驗藥物前 14 天內血清懷孕檢驗必須為陰性。
19.具生育能力卻不願採取上述避孕措施的男性
20.不願或無法遵守試驗計畫的患者
患者必須符合下列所有條件，才有資格參與本試驗：
1.確診罹患 AASLD 準則所定義的晚期 HCC
2.巴塞隆納肝癌診所 (BCLC) 分期類別所定義的第 C 期 HCC
3.不適合接受手術及╱或局部治療，或手術及╱或局部治療後疾病惡化。(注意：局部治療不得包含 sorafenib。)
4.依 RECIST 1.1 定義，經由電腦斷層 (CT) 掃描或核磁共振造影 (MRI) 顯示，患者具有至少一處可評估性病灶
5.目前 Child Pugh 肝硬化狀態為 A 級 (5 - 6 分)，且沒有腦病變 (儘管本試驗允許使用利尿劑控制腹水)。符合 Child-Pugh A 級規定的白蛋白及 PT (INR) 標準。符合納入條件 9b 中的總膽紅素值。必須根據基期╱篩選期的臨床發現及實驗室檢驗結果計算 Child-Pugh 狀態
6.年滿 18 歲之男性或女性患者
7.ECOG 表現狀態為 0 分或 1 分
8.以下數據顯示具有良好的骨髓功能：
a.嗜中性白血球絕對計數 (ANC) 為 1.5 x 109/L 以上
b.血小板為 75 x 109/L 以上
c.血紅素 (Hgb) > 9 g/dL
9.以下數據顯示具有良好的肝功能：
a.ALT/AST 為 5 x 正常值上限 (ULN)以下
b.總膽紅素為 3 mg/dL 以下且直接膽紅素為 1.5 mg/dL 以下
10.以下數據顯示具有良好的腎功能：
a.血清肌酸酐為 1.5 x ULN 以下
11.依當地準則簽署受試同意書的患者
排除條件：
患者必須不符合下列任何條件，才有資格參與本試驗：
1.曾接受任何 HCC 全身性治療的患者。
2.開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受局部治療的患者 (例如經動脈化學栓塞療法 [TACE])，或尚未從治療相關毒性恢復的患者。(注意：局部治療不得包含 sorafenib。)
3.開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受放射療法，或尚未從放射療法相關毒性恢復的患者 (但開始使用試驗藥物前 2 週內針對骨頭病灶的緩解性放射療法不在此限)。
4.開始使用試驗藥物前 4 週內，曾接受重大手術 (如胸腔、腹腔或骨盆腔手術)，或尚未從手術副作用恢復的患者。
5.已知有腦部轉移的患者，或出現腦部轉移相關徵象╱症狀，但未經放射影像評估排除腦部轉移可能性的患者。
6.開始使用試驗藥物前 3 年內、罹患另一種原發性惡性腫瘤的患者；但若為經過充分治療的子宮頸原位癌、基底細胞或鱗狀細胞癌或非黑色素瘤皮膚癌，則不在此限
7.曾接受肝臟移植，或正迫切等待移植的患者
8.基期╱篩選門診前 8 週內，曾發生已知的急性出血 (包括胃腸道潰瘍或食道靜脈曲張出血)，或有出現門靜脈高血壓所導致的病徵╱症狀，且尚未接受上胃腸道內視鏡評估排除胃腸道出血高風險的患者
9.過去 6 個月內曾罹患肺栓塞 (PE) 或未經治療的深層靜脈血栓 (DVT) 的患者
10.有證據顯示膽源性敗血症 (biliary sepsis) 的膽道阻塞患者
11.已知有人類免疫不全病毒 (HIV) 血清反應陽性的病史 (HIV 檢驗非強制性)
12.具臨床意義的第三空腔體液滯留 (亦即在利尿劑治療下仍需要穿刺引流的腹水，或需要穿刺引流或引起呼吸急促的肋膜積液)
13.心臟功能不全，或以下任何一種具臨床意義的心臟疾病：
a.曾經或目前患有嚴重控制不良的心室性心律不整
b.具臨床意義的靜態心搏徐緩
c.二維心臟超音波 (ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 測得左心室射出分率 (LVEF) < 45 %
d.在加入試驗前 6 個月內有以下任何情形：心肌梗塞 (MI)、嚴重╱不穩定型心絞痛、冠狀動脈繞道手術 (CABG)、鬱血性心臟衰竭 (CHF)、腦血管事件 (CVA)、暫時性腦缺血發作 (TIA)
e.高血壓控制不良，定義為收縮壓 (SBP) ≥ 160 mm Hg 及╱或舒張壓 (DBP) ≥ 100 mm Hg，無論是否有使用降血壓藥物
14.胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變 TKI258 吸收的腸胃道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除)
15.目前患有其他嚴重及╱或控制不良的內科疾病 (例如進行性的或控制不良的感染 [B 型及 C 型肝癌除外]，及控制不良的糖尿病)，而可能產生無法接受的安全性風險，或干擾患者對試驗計畫的遵循度
16.目前正接受有療效劑量的 warfarin 或抗血小板藥物 (例如 Plavix® [clopidogrel bisulfate])，做為完整劑量抗凝血治療的患者。然而，本試驗允許低劑量 warfarin (例如每日 < 2 mg) 或每日 81 mg acetylsalicyclic acid 的治療。
17.懷孕或哺乳的女性
18.具生育能力，但未採取有效避孕措施的女性。於整個試驗期間及試驗治療結束後 8 週內，必須採取有效的避孕措施 (例如保險套搭配殺精凝膠、泡沫栓劑或薄膜；含殺精劑的子宮帽；男性保險套搭配含殺精劑的子宮帽)。口服、植入或注射的避孕藥可能會受細胞色素 P450交互作用影響，因此在本試驗中不視為有效的避孕措施。具生育能力的女性，定義為已達性成熟，且從未接受子宮切除術，或尚未自然停經至少連續 12 個月的女性 (亦即過去連續 12 個月內於任何時間曾有月經)，在開始使用試驗藥物前 14 天內血清懷孕檢驗必須為陰性。
19.具生育能力卻不願採取上述避孕措施的男性
20.不願或無法遵守試驗計畫的患者
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
40 人
-
全球人數
150 人
