痛風石關節炎

目的： 主要目的： • 在痛風石性痛風患者中，評估AR882或allopurinol在單用時或併用時降低血清尿酸鹽(sUA)的效果 次要目的： • 評估痛風石負擔的減輕 • 評估AR882在痛風石性痛風患者中的安全性和耐受性 探索性目的： • 確定AR882或allopurinol在單用或併用時，對健康相關生活品質和生理功能的影響 • 評估壓痛和腫脹關節的頻率和發生率 評估指標： 主要評估指標 • 在第3個月時sUA濃度小於5.0 mg/dL的患者比例 次要評估指標 • 在第3個月和第6個月時目標痛風石面積相較於基期的變化 • 在第6個月時尿酸鹽結晶體積相較於基期的變化 • 在第3個月時sUA濃度小於6.0、小於4.0和小於3.0 mg/dL的患者比例 • 在第6個月時sUA濃度小於6.0、小於5.0、小於4.0和小於3.0 mg/dL的患者比例 • 每次訪診時，sUA濃度相較於基期的絕對變化和百分比變化。 • 治療期間發生之不良事件(AE)的發生率、實驗室檢驗值的變化，以及心血管參數(ECG)和生命徵象的變化。 探索性評估指標 • 在選擇性延伸期的第9個月、第12個月、第15個月、第18個月和第24個月時目標痛風石面積相較於基期的變化 • 在選擇性延伸期的第12個月、第18個月和第24個月時尿酸鹽結晶體積相較於基期的變化 • 在選擇性延伸期的第9個月、第12個月、第15個月、第18個月、第21個月和第24個月時sUA濃度＜ 6.0、＜ 5.0、＜ 4.0和＜ 3.0 mg/dL的患者比例 • 在第6個月、第12個月、第18個月和第24個月時至少有1處目標痛風石完全緩解的參與者比例 • 在第6個月、第12個月、第18個月和第24個月時至少有1處目標痛風石減少50%的參與者比例 • 所有目標痛風石第6個月、第12個月、第18個月和第24個月時的痛風石面積總和減少至少50%的參與者百分比 • 在第12個月和第24個月時痛風石總數相較於基期的變化 • 健康相關生活品質和生理功能分數相較於基期的變化 • 壓痛關節數和腫脹關節數相較於基期的變化

AR882
Allopurinol

AR882
AR882
Allopurinol

130
110

50 mg/capsule
75 mg/capsule
100 mg/tablet

主要評估指標
-在第3個月時sUA濃度< 5.0 mg/dL的患者比例

次要評估指標
-在第3個月和第6個月時目標痛風石面積相較於基期的變化
-在第6個月時尿酸鹽結晶體積相較於基期的變化
-在第3個月時sUA濃度< 6.0、< 4.0和< 3.0 mg/dL的患者比例
-在第6個月時sUA濃度< 6.0、< 5.0、< 4.0和< 3.0 mg/dL的患者比例
-每次訪診時，sUA濃度相較於基期的絕對變化和百分比變化-治療期間發生之不良事件(AE)的發生率、實驗室檢驗值的變化，以及心血管參數(心電圖[ECG])和生命徵象的變化

探索性評估指標
-在選擇性延伸期的第9個月、第12個月、第15個月、第18個月和第24個月時目標痛風石面積相較於基期的變化
-在選擇性延伸期的第12個月、第18個月和第24個月時尿酸鹽結晶體積相較於基期的變化
-在選擇性延伸期的第9個月、第12個月、第15個月、第18個月、第21個月和第24個月時sUA濃度< 6.0、< 5.0、< 4.0和< 3.0 mg/dL的患者比例
-在第6個月、第12個月、第18個月和第24個月時至少有1處目標痛風石完全緩解的參與者比例
-在第6個月、第12個月、第18個月和第24個月時至少有1處目標痛風石減少50%的參與者比例
-所有目標痛風石第6個月、第12個月、第18個月和第24個月時的痛風石面積總和減少至少50%的參與者百分比
-在第12個月和第24個月時痛風石總數相較於基期的變化
-健康相關生活品質和生理功能分數相較於基期的變化
-壓痛關節數和腫脹關節數相較於基期的變化

1. 在同意當時年齡≥ 18且≤ 75歲的男性或女性患者。
2. 女性患者必須非懷孕中且非哺乳中，有生育或無生育能力皆可；不過，有生育能力的女性患者必須從簽署受試者同意書(ICF)起至最後一劑試驗治療後至少90天內，使用2種高效避孕方法或實施禁慾。無生育能力係定義為透過手術絕育(例如：輸卵管阻塞、子宮切除術、雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術)，或已停經(定義為＞ 55歲的女性發生持續12個月的自發性無月經；若為≤ 55歲的女性，則定義為持續12個月的自發性無月經、沒有其他醫學成因，且濾泡刺激素濃度落在所涉及實驗室的停經後範圍內)。
男性必須透過手術絕育、禁慾*，或者如果與有生育能力的女性發生性關係，患者必須同意從簽署ICF起、直到接受最後一劑試驗治療的至少90天後，使用2種高效避孕方法。
* 只有作為患者偏好且平常採行之生活方式的一部分，且為完全禁慾時，禁慾才是可接受的避孕方法。週期性禁慾(例如排卵期、徵狀體溫、排卵後避孕法)、宣稱在試驗期間禁慾，以及體外射精都是不被接受的避孕方法。
3. 從簽署ICF起，直到接受最後一劑試驗治療的至少90天後，男性必須同意避免捐贈精子，而女性必須避免捐卵。
4. 根據2015年美國風濕病醫學會/歐洲抗風濕病聯盟痛風分類標準，有痛風的病史。
5. 患者符合以下條件之一：
• 目前並未使用經核准之ULT的患者，其sUA數值必須≥ 7.0 mg/dL (416 μmol/L)。
• 進入試驗時正以醫療上合適劑量接受ULT的患者，其sUA數值必須＞ 6.0 mg/dL (357 μmol/L)。
6. 血清肌酸酐必須＜ 3.0 mg/dL，且根據Cockcroft-Gault公式腎小球過濾率估計值 ≥ 45 mL/min。
7. 手/手腕和/或腳/腳踝上，必須至少有1個可測量的痛風石，其最長直徑≥ 5 mm且≤ 30 mm。
8. 從第1天前4週直到追蹤訪診，必須以穩定劑量使用允許併用的藥物。
9. 體重不得低於50 kg，且身體質量指數必須在≥ 18至≤ 45 kg/m2的範圍內。
10. 根據試驗主持人的判斷，必須未罹患任何有臨床意義且會干擾試驗評估或程序的疾病。
11. 必須能夠理解並同意進行試驗程序、所涉及的風險，且願意在第一項試驗相關活動之前提供書面受試者同意書。
12. 必須同意遵守試驗中心的傳染病緩解指引和程序。1. 靜脈管路不足，或靜脈不適合重複進行靜脈穿刺。
2. 第1天後1週內曾罹患任何急性疾病。
3. 痛風發作發生在第-7天和第-1天之間。
4. 人類免疫缺陷病毒1和2血清學陽性，和/或C型肝炎病毒(HCV)抗體血清學陽性且HCV核醣核酸確認檢測呈陽性，和/或B型肝炎表面抗原血清學陽性。
5. 有根據試驗主持人的判斷，未得到良好控制的重大代謝、血液、肺、心血管、胃腸、神經、肝、腎、泌尿或精神疾病的病史或臨床表現。
6. 過去12個月內曾發生：不穩定型心絞痛、紐約心臟協會第III級或第IV級心臟衰竭、心肌梗塞、中風或深層靜脈血栓的患者。
7. 過去5年內有腎結石病史、腎切除術和/或腎臟移植的病史。
8. 有黃嘌呤尿的病史。
9. 在過去3個月內曾接受pegloticase或rasburicase的患者。
10. 有腫瘤溶解症候群或Lesch-Nyan症候群的病史。
11. 篩選時血紅素< 10 g/dL (男性)或< 9 g/dL (女性)。
12. 篩選時ALT 或AST > 2.0倍ULN。
13. 過去5年內有惡性腫瘤，但已成功治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌除外。如果試驗委託者的醫療監測者(或指定人員)核准，則有其他惡性腫瘤病史且已接受治癒性療法且3年內未復發的患者也可能符合資格。
14. 有任何心臟傳導完全阻滯、QTc間期延長或多型性心室性心搏過速的個人病史，或有任何先天性QT間期延長症候群家族病史的患者。
15. 在第1天前14天內，使用已知會延長QT/QTc間期的併用藥物。
16. 篩選時，根據Fridericia公式針對心臟速率校正後的QT間期(QTcF) > 450毫秒(男性)且> 470毫秒(女性)。
17. 篩選前6個月內曾有且/或目前有DSM-5所定義的物質使用疾患，包括飲酒疾患。
18. 篩選時毒品(古柯鹼、甲基安非他命、安非他命、苯二氮平類、美沙酮、巴比妥酸鹽類、鴉片類)檢測結果為陽性。Benzodiazepine類藥物或鴉片類藥物檢測呈陽性，並出示相對應藥物有效處方文件的參與者將被允許參加，前提是試驗主持人認為該處方可接受。
19. 未受控制的高血壓(例如：重複測量時顯示收縮壓≥ 160 mmHg或舒張壓≥ 95 mmHg)。
20. 使用任何其他降尿酸藥物(例如：allopurinol、febuxostat、probenecid、sulfinpyrazone、benzbromarone)，且患者無法在第1天前10天直到最後一劑試驗治療後1週內安全停用。
21. 需要長期使用高於1 g/日的水楊酸鹽類藥物、thiazide類利尿劑(但不包括≤ 25 mg/日的hydrochlorothiazide、單用≤ 40 mg/日的furosemide，或併用≤ 5 mg/日的amiloride)。正在接受靜脈給藥型colchicine、環孢靈(cyclosporine)、cyclophosphamide、pyrazinamide、warfarin、苯妥英(phenytoin)、azathioprine、mercaptopurine或茶鹼(theophylline)的患者，將予以排除。
22. 在第1天前2週內，直到最後一劑試驗治療後1週為止，使用對CYP2C9藥物作用反應敏感的NSAID類藥物(附錄7)。
23. 在第1天的2個月內使用酵素誘導藥物(附錄7)。
24. 在第1天的2週內使用CYP2C9受質、強效或中等CYP2C9抑制劑(附錄7)。
25. 在第1天用藥前14天內，曾接種任何疫苗或預定接種任何疫苗(包括2019年新冠病毒疾病和流行性感冒)。
26. 在第1天的3個月內曾接受大手術。
27. 有臨床相關性的食物或藥物(AR882)不耐或過敏，或已知或疑似對benzbromarone和/或試驗治療的任何成分過敏。
28. 有對食物、藥物、化學物質或天然物質產生重度過敏反應(例如：全身性過敏)的病史。
29. 在3個月或5倍研究性藥物半衰期內(以較長者為準)，曾接受研究性藥劑(包括藥物、生物製劑或器材)。
30. 先前曾在一項涉及AR882的臨床試驗中接受隨機分配和用藥。
31. 處於某個情境或有某個狀況，經試驗主持人認定可能干擾理想的試驗參與。
32. 無法配合試驗限制。
33. 已知對使用allopurinol過敏的患者。
34. 帶有HLA-B*58:01等位基因的亞洲人和/或黑人患者。