表現 PD-L1 之晚期實體癌症

主要目的: - A 部分：對患有晚期癌症（實體腫瘤）受試者評估 MT-6402 的安全性與耐受性，並估算最大耐受劑量 (MTD)。 - B 部分：確認建議第二期劑量 (RP2D) - B 部分：利用客觀反應率 (ORR)評估患有晚期癌症受試者接受 MT-6402 的療效 次要目的:（A、B 部分） - 認定 MT-6402 於患有晚期癌症受試者體內的藥物動力學 (PK) 紀錄。 - A 部分：以客觀反應率評估患有晚期癌症受試者接受 MT-6402 所得療效 - 評估額外療效參數 - 評估患有晚期癌症受試者接受 MT-6402 的免疫生成性 探索性目的:（A、B 部分） - 評估患有晚期癌症受試者接受 MT-6402 的免疫生成性 - 探索 MT-6402 治療的免疫反應 - 經由患有晚期癌症受試者接受 MT-6402 的腫瘤反應，探尋癌症藥效學標記的關聯性 - A 部分：探索 CMV 抗原表現的藥效學效應 - B 部分：探尋 CMV 抗原表現藥效學效應與腫瘤反應的關聯性 - 如依試驗結果認定有其必要，評估 MT-6402 的暴露-反應關係。 - 探索循環中生物標記藥效學和藥物動力學特性與腫瘤反應

MT-6402

MT-6402

Injection

0.5mg/ml

A 部分：不良事件 (AEs) 發生率，包括劑量限制毒性 (DLTs)、納入理學檢查發現、實驗室異常及／或受試者通報症狀。
B 部分：不良事件發生率
B 部分：客觀反應率評估採用實體腫瘤反應評估標準(RECIST) 1.1 版內所列條件。

A 部分

1. 受試者必須年滿 18 歲，必須患有經組織學確認、具 PD-L1 表現，無法經手術切除的局部晚期或轉移性實體腫瘤，其對標準治療無反應或沒有可用的標準治療，或經試驗主持人認定受試者無法從標準治療得到最佳利益。經任何美國食品藥物管理局 (FDA) 所核准的 PD-L1 免疫組織化學試驗評估，出現任何程度的 PD-L1 表現狀態。經醫療監測員許可時，得使用未經美國食品藥物管理局許可的 PD-L1 試驗。該評估應以最近一次自轉移疾病患處取得的組織進行（如可行）。
2. 受試者患有的疾病必須可進行評估或測量。

B 部分

3. B 部分各組別的收案要求如下：
a. 第一組：經組織學確認為復發性或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，其對標準治療無反應或無可用的標準治療，或經試驗主持人認定受試者無法從標準治療得到最佳利益。註：如受試者帶有驅動因子突變，則必須已接受所有適當標靶治療才符合受試資格。
b. 第二組：經組織學確認為復發性、抗藥性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌（SCCHN；口腔、口咽、下咽或喉部），其對標準治療無反應或無可用的標準治療，或經試驗主持人認定受試者無法從標準治療得到最佳利益。拒絕根治性切除術的受試者符合受試資格。註：患有鼻咽癌、任何其他頭頸主要解剖部位的鱗狀細胞癌、未知原發性頭頸鱗狀細胞癌 (SCCHN)及皮膚鱗狀細胞癌 (SCC) 的受試者，不符合該組的受試資格。腫瘤必須對鉑具抗藥性，或受試者不符合接受含鉑治療的資格。
c. 第三組：受試者患有任何其他復發性或難治型 PD-L1 陽性實體腫瘤，其不適合標準治療或無可用的標準治療，或依據試驗主持人判斷標準治療不符合曾接受 PD-1/PD-L1 治療受試者的最佳利益。依據試驗主持人判斷及與醫療監測員討論之後，可能納入未核准 PD-1/PD-L1 治療之 PD-L1 陽性實體腫瘤類型的受試者。
4. 必須經美國食品藥物管理局許可的 PD-L1 免疫組織化學試驗評估，確定 PD-L1 表現呈陽性。該評估應以最近一次自轉移疾病患處取得的組織為準（如可行）。受試者如未經美國食品藥物管理局許可的診斷工具評估 PD-L1，則必須以預留組織或新鮮活體切片確認 PD-L1 表現狀態。PD-L1 表現狀態未判定且無預留組織的受試者將需要提供新鮮活體切片，供以美國食品藥物管理局許可的診斷工具判定 PD-L1 表現狀態。
5. 受試者必須願意進行共二次的試驗切片：一次於基期進行，另一次於第二週期最後兩週內進行。對篩選時需要新鮮切片的受試者，可能使用篩選時切片組織來替代基期切片。
6. 受試者必須至少存在一個可依據 RECIST 1.1 測量的腫瘤病灶。

A、B 部分

7. 受試者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 功能表現分數為 0 或 1。
8. 如所患癌症類型已有經許可使用之免疫檢查點抑制劑（CPI，即 PD-1 抑制劑、PD-L1 抑制劑伴隨或未伴隨 CTLA-4 抑制劑）治療，則先前治療必須包含此類藥物。受試者也可經由臨床試驗接受免疫檢查點抑制劑。如受試者未曾接受免疫檢查點抑制劑且所患癌症類型並無經許可使用的此類藥物，得由試驗主持人認定，並與醫療監察員討論後收案。
9. 受試者必須具備充分的骨髓功能（註：篩選實驗室檢測前兩週內不得接受血液製品和生長因子）：
a. 絕對嗜中性白血球數量 (ANC) ? 1500/μL
b. 血小板數量 ? 100,000/μL
c. 血紅素 ? 8.0 g/dL

10. 受試者必須具有充分的腎功能，依 Cockcroft-Gault 公式計算的肌酸酐清除率估算值 (eCrCl) ? 50 mL/min。
備註：經試驗主持人判定，eCrCl 結果 ＜ 50 mL/min 時，可能依據 24 小時尿液收集所測量的肌酸酐清除率(measured creatinine clearance, mCrCl)進行確認。受試者肌酸酐清除率測量值 ? 50 mL/min 時，無論其 Cockcroft-Gault 公式所得肌酸酐清除率估算值為何，均符合受試資格。
11. 受試者必須具備充分的肝功能，其認定依據為：
a. 總膽紅素（患有吉伯特氏症候群的受試者則為直接型膽紅素） ＜ 1.5 × 正常值上限 (ULN)
b. 天門冬胺酸轉胺? (AST) ? 3 × 正常值上限（如存在肝臟轉移，則為 ? 5 × 正常值上限）
c. 丙胺酸轉胺? (AST) ? 3 × 正常值上限（如存在肝臟轉移，則為 ? 5 × 正常值上限）
12. 受試者必須有足夠的血清白蛋白（白蛋白 ? 2.5 g/dL）
13. 有生育能力的受試者必須提出在開始治療前 72 小時內高敏感度驗孕為陰性的證明。已停經（距離最後一次經期 ＞1 年）或經永久絕育（兩側輸卵管阻塞、子宮切除術、兩側輸卵管切除術）的受試者得視為不具生育能力。
14. 具生育能力的受試者必須同意自簽署受試者同意書開始，至有生育能力受試者最後一劑 MT-6402 後 30 天為止或有令人受孕能力受試者最後一劑 MT-6402 後 90 天為止，持續避免進行異性間性行為或使用高度有效的節育方法。A 部分

1. 受試者並無從轉移性疾病病灶（如可取得）或易取得活體切片病灶（經試驗主持人認定為不具顯著風險的活體切片部位）取得的組織，或不願意提供活體切片。

B 部分

2. 受試者並無易取得的切片病灶（經試驗主持人認定為不具顯著風險的活體切片部位），或不願於基期和第二週期結束時提供切片。如受試者不適合進行切片，必須與醫療監察員討論。
3. 受試者不願進行基線和試驗期間的粗針切片（第二週期最後兩週）。

A、B 部分

4. 過去或目前證據顯示有另一項腫瘤疾病，但不包括子宮頸原位癌、表淺性非侵襲性膀胱腫瘤、治癒性治療的第 I 期至第 II 期非黑色素瘤皮膚癌，或在開始治療前已治癒超過 2 年的任何先前癌症。
5. 目前正在治療或 2 年內需要全身性治療的活動性自體免疫疾病 (允許替代療法，例如四碘甲狀腺素、胰島素，或針對腎上腺或腦下垂體分泌不足的生理性皮質類固醇替代療法)。與醫療監測員討論之後若獲得允許，則不需要自體免疫疾病全身性治療且已持續至少 2 年的受試者可納入。
6. 先前接受免疫檢查點抑制劑（PD-1 抑制劑、PD-L1 抑制劑或 CTLA-4 抑制劑）治療後，出現 ＞ 第一級免疫相關毒性，且該毒性仍舊存在。如受試者出現內分泌不良事件（例如甲狀腺功能低下、腎上腺功能不全、腦下垂體功能低下或糖尿病）但病情維持穩定，必須於篩選前已接受穩定激素補充治療至少 2 週，才符合受試資格。具有接受免疫檢查點抑制劑治療後，屢次發生第二級肺炎或心臟發炎及／或第三級免疫相關不良事件的病史。
7. 證據顯示具有活躍性非傳染性第二級以上肺炎，或目前證據顯示第三級以上其他潛在肺部疾病。
8. 接受第一劑 MT-6402 前，曾在下列期間接受過下列任何 PD-L1 抑制劑：atezolizumab - 12 個月；durvalumab - 7 個月；avelumab – 2 個月。
9. 目前接受任何併用的癌症治療，安寧療護用途的非目標病灶局部治療（如局部手術或放射治療）不在此限。
10. 開始試驗治療前 4 週內，目標病灶曾接受放射治療。備註：放射治療結束時，經影像確認治療部位出現病情惡化時，才可視為目標病灶。
11. 開始試驗治療前 4 週內，已針對試驗癌症接受核准或試驗性治療（排除條件第六項所列 PD-L1 抑制劑除外）。小分子（分子量 ＜ 0.9 kDa）的清除期為 5 個半衰期，但仍需間隔至少 2 週。
12. 受試者曾接受同種異體組織或實體器官移植。
13. 目前證據顯示篩選期間有新的或正在生長的中樞神經系統 (CNS) 癌轉移。如果有下列情況，則有已知無症狀之 CNS癌轉移的受試者將符合資格：
a. 篩選前 4 週內經電腦斷層 (CT) 或磁振造影 (MRI) 掃描，並與先前神經學影像比較，顯示受試者的中樞神經系統疾病維持穩定。
b. 有軟腦膜轉移的證據。
14. 開始試驗治療前 28 天內接受重大手術（依據試驗主持人定義）。
15. 開始治療前具有重大心血管疾病的病史或現有證據，包括但不限於下列情況：
a. 需要抗心絞痛藥物治療的心絞痛（胸痛：不良事件常用術語標準 [CTCAE] ? 第二級）
b. 具臨床意義的瓣膜疾病
c. 開始治療前 12 個月內曾發生心肌梗塞
d. 開始治療前 3 個月內曾發生動脈血栓或肺栓塞。
e. 第 2 級以上有症狀的鬱血性心臟衰竭 (congestive heart failure, CHF) 或紐約心臟學會 (New York HeartAssociation, NYHA) 標準分類第 II 級以上。
f. 在開始試驗治療前 28 天內，左心室射出分率 (LVEF) ＜ 試驗機構正常值範圍下限或 ＜50%，最好使用心臟超音波 (ECHO) 評估或在沒有 ECHO 時使用多頻道心室功能攝影檢查 (MUGA)。
g. 高風險或具症狀的控制不良心律不整（如心房心搏過速加上休息時心率超過 100/min，並依據重複檢測進行判斷）、顯著心室心律不整（CTCAE ? 第2 級〔心室心搏過速〕、高級別房室竇傳導阻滯〔第二型第二級房室竇傳導阻滯 [Mobitz 2] 或第三級房室竇傳導阻滯〕），或左心室束支傳導阻滯。如果在開始 MT-6402 治療前劑量已經穩定持續 2 週以上，則正在接受 digoxin、鈣離子通道阻斷劑或β-腎上腺素阻斷劑的受試者，試驗主持人在諮詢醫療監測員後可判斷其是否符合資格。
h. 開始治療前 3 個月內有任何下列情況：心包膜炎（任何 CTCAE 等級）、心包膜積液（CTCAE ? 第二級）、非惡性腫瘤肋膜積液 (CTCAE ? 第二級) 或惡性腫瘤肋膜積液（CTCAE ? 第三級）（試驗前已存在肋膜積液但可充分處置，並已維持穩定達 ＞3 個月者亦符合受試資格）。
i. 篩選時 使用 Fridericia 公式針對心率進行校正的 QT 間期 (QTcF) ? 470 ms (依據三次 12 導程心電圖 [ECG] 上 3 個 QTcF 數值進行平均)。對右束支傳導阻滯的受試者將執行額外的校正來計算 QT 相等的 JT 間期，並依據該結果，在醫療監測員同意時可符合資格。
16. 篩選時具人類免疫不全病毒 (HIV)、B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HBV) 感染未充分獲控制之證據。如果醫療史記錄血清陰性，且並無臨床徵象顯示HIV或肝炎感染或疑似暴露，則無需進行血清學檢驗。血清學病毒陽性受試者適用下列例外：
a. 感染人體免疫不全病毒、病毒量無法測得，且 CD4 + T 細胞 (CD4+) 數量 ? 350 cells/mL 的受試者可以納入，但是如果具臨床意義，則必須服用適當的伺機性感染預防治療。
b. B 型肝炎病毒血清學陽性的受試者如無法測得病毒量，且將按試驗中心指引採取預防病毒再活化的預防治療，則仍舊符合受試資格。
c. C 型肝炎病毒血清學陽性的受試者經定量聚合?鏈反應測定，血漿中 HCV RNA 低於偵測下限時，視為符合受試資格。允許併用依據試驗中心準則的HCV抗病毒治療。
17. 目前治療需要全身性類固醇，其劑量相當於一天 ＞ 10 mg prednisone。
18. 受試者過去曾對 kanamycin 或其他胺基糖?類過敏或有嚴重毒性反應。
19. 篩選前 2 個月內，受試者非故意體重減輕超過其體重的 10%。
20. 懷孕或哺餵母乳中的受試者。
21. 過去或證據顯示有任何其他具臨床意義 (CS) 的病症、醫療狀況或疾病（前文已述者不在此限），經試驗主持人判斷或諮詢醫療監察員後，認為可能對受試者安全性造成風險，或者會干擾試驗評估、程序或完成。