計劃書編號202109031MIPD
2022-02-01 - 2027-01-31
Phase II
召募中1
一個隨機分組，停經前轉移或局部晚期乳癌病人選出贏家的第二期臨床試驗：capivasertib, goserelin, fulvestrant併用或不併用durvalumab；goserelin/ fulvestrant和durvaluamb；goserelin/ fulvestrant。
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試驗申請者
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試驗委託 / 贊助單位名稱
國立台灣大學醫學院附設醫院
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臨床試驗規模
台灣多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
荷爾蒙受體陽性局部晚期或轉移性乳癌患者
試驗目的
為了瞭解，是否併用抗荷爾蒙治療與免疫治療，或抗荷爾蒙治療加上標靶治療，或抗荷爾蒙治療、標靶治療與免疫治療，可以提升抗荷爾蒙治療在荷爾蒙受體陽性之局部晚期或轉移性乳癌患者的療效，進而證實免疫治療在荷爾蒙受體陽性局部晚期或轉移性乳癌患者的最佳治療策略。
藥品名稱
1) Capivasertib, 2) Goserelin, 3) Fulvestrant, 4) Durvalumab
主成份
Capivasertib
Capivasertib
Goserelin
Fulvestrant
Durvalumab
Capivasertib
Goserelin
Fulvestrant
Durvalumab
劑型
Tablet
Tablet
vial
vial
vial
Tablet
vial
vial
vial
劑量
200mg/tab
160mg/tab
3.6mg/vial
250mg/5ml
50mg/ml
160mg/tab
3.6mg/vial
250mg/5ml
50mg/ml
評估指標
1.主要評估指標：與歷史對照組(historical control arm) goserelin+fulvestrant 相較，其他三種治療的整體反應率(overall response rate)
2.次要評估指標：
甲、Capivasertib/ durvalumab/ fulvestrant/goserelin 與capivasertib / fulvestrant/goserelin 相較的整體反應率
乙、Capivasertib/ durvalumab/ fulvestrant/goserelin 與durvalumab/ fulvestrant/goserelin相較的整體反應率
丙、比較整體實驗組與歷史對照組(historical control arm) goserelin+fulvestrant的無惡化存活期(progression-free survival)
丁、Capivasertib/ durvalumab/ fulvestrant/goserelin 與capivasertib / fulvestrant/goserelin 相較的無惡化存活期
戊、Capivasertib/ durvalumab/ fulvestrant/goserelin 與durvalumab/ fulvestrant/goserelin相較的無惡化存活期
己、根據CTCAE 5.0比較副作用
2.次要評估指標：
甲、Capivasertib/ durvalumab/ fulvestrant/goserelin 與capivasertib / fulvestrant/goserelin 相較的整體反應率
乙、Capivasertib/ durvalumab/ fulvestrant/goserelin 與durvalumab/ fulvestrant/goserelin相較的整體反應率
丙、比較整體實驗組與歷史對照組(historical control arm) goserelin+fulvestrant的無惡化存活期(progression-free survival)
丁、Capivasertib/ durvalumab/ fulvestrant/goserelin 與capivasertib / fulvestrant/goserelin 相較的無惡化存活期
戊、Capivasertib/ durvalumab/ fulvestrant/goserelin 與durvalumab/ fulvestrant/goserelin相較的無惡化存活期
己、根據CTCAE 5.0比較副作用
主要納入條件
甲、主要納入條件：
1.依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，≥1%）乳癌。
2.局部晚期乳癌或轉移性乳癌且至少有一個可測量的標的病灶。
3.未曾因局部晚期乳癌或轉移性乳癌接受過化學治療。
4.(i)PAM50檢測確認為管腔B型(Luminal B subtype)或 (ii)對先前的抗荷爾蒙治療有抗藥性(局部晚期乳癌或轉移性乳癌經兩線(含)以下抗荷爾蒙藥物治療失敗)。
5.根據臨床經期病史或當地醫院準則測量之女性荷爾蒙數值(E2/FSH)定義為停經前或是停經前期。若病人停經與否因為正在使用促黃體刺激素釋放激素(LHRH agonist)無法判定時，若病人於開始使用促黃體刺激素釋放激素前確認為”停經前”，則仍視為符合納入條件。
6.ECOG 體能表現狀態評分必須為0分或是1分。
7.隨機分組前十四天內，檢測起來需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能:
■ 血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■ 絕對嗜中性白血球（ANC）計數≥1,500/mcL;
■ 血小板計數 ≥ 100,000/ mcL;
■ 總膽紅（Total bilirubin）≤ 正常值上限的1.5 倍數值；
■ 麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶;（SGPT）皆≤正常值上限
的2.5 倍數值; 肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化
酶;（SGPT）皆≤正常值上限的5倍數值;
■ 肌氨酸酐（Creatinine）≤正常值上限的1.5 倍數值；或肌氨酸酐>正常值上限的1.5 倍
數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須≥50 mL/min；
■ 部份凝血活酶時間(aPTT) <正常值上限的1.5 倍數值(除非是使用治療性抗凝血劑);
■ 以試紙測得之尿蛋白≤1+, 若 > 1+, 則24小時尿蛋白必須≤1克。
8.年紀大於20歲。
9.有懷孕能力的女性，在治療開始前7 天內必須進行驗孕檢查確定沒有懷孕。受試者不能哺乳。
10.有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中，直到終止試驗六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.受試者或其代理人必須能夠遵從試驗規範的流程並且能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。受試者或其代理人代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署好有日期的同意書。
12.體重大於30公斤。
13.預期存活時間必須至少大於12周
乙、主要排除條件：
1.先前曾接受過capivasertib,fulvestrant, 抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的免疫治療。
2.先前為了局部晚期或轉移性乳癌，曾接受過化學治療。
3.在接受第一劑試驗治療前四周內，曾接受大範圍放射治療。
4.腫瘤的HER-2為免疫染色3+或免疫染色2+/螢光染色陽性。
5.病人不可有活動性的腦部轉移或脊髓壓迫，除非是無症狀的、治療過且穩定不需要類固醇的腦轉移，至少在開始治療前四周已不需要類固醇。
6.除了已根治的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌，五年內不可有其他癌症。
7.精神疾病或社經狀況會無法配合試驗案者。
8.嚴重無法癒合的傷口、潰瘍或骨折。
9.在加入試驗案前二十八天內，有重大手術、開放式切片或嚴重創傷性損傷者。
10.七天內曾接受小型手術或針狀切片者。
11.曾經對於試驗用藥相似的化學成分有過敏反應者。
12.懷孕或哺乳中。
13.除了落髮外，在開始試驗用藥時，先前治療尚未恢復的毒性高於CTCAE定義的第一級。
14.活動性的感染，包括結核菌(臨床評估包括病史、身體檢查和X光變化以及符合各地治療處理的結核菌檢測)、B型肝炎(B型肝炎表面抗原HBsAg陽性), C型肝炎。若病人為過去曾感染B型肝炎或已復原的B型肝炎 (定義為B型肝炎抗核抗體[anti-HBc antibody]陽性並且表面抗原陰性)是可以進案的。C型肝炎病人僅在HCV抗體陽性但HCV RNA的PCR陰性者，可以加入試驗。
15.HIV檢測為陽性。
16.曾有接受異體器官移植病史者。
17.具有活動性的或是先前曾被記錄有自體免疫或發炎性疾病者(包括發炎性腸道疾病[如腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室病者除外]、紅斑性狼瘡, systemic lupus erythematosus, 類肉瘤症候群或韋格納氏症候群[血管炎肉芽腫、葛瑞夫茲氏病、風濕性關節炎、腦垂腺炎、葡萄膜炎等])。下列則為例外者：a)白斑或落髮者; b) 甲狀腺功能低下症 (例如橋本氏甲狀腺炎過後) 已穩定使用荷爾蒙製劑補充者; c)任何慢性但不需要全身性治療的皮膚問題; d) 病人五年內已無活動性的問題，在與試驗負責醫師討論後，可能可以納入試驗; e)乳糜瀉的病人若僅需飲食控制者，可以加入試驗。
18.未受控的併發性疾病，包括但不僅止於進行中或有活動性的感染、有症狀的鬱血性心衰竭、未受控的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺部疾病、嚴重的慢性腸胃道腹瀉問題或精神疾患/社經問題而限制其遵從試驗要求，並且實質上增加發生副作用的風險或危及病人給出簽名的知情同意書之能力。難處理的噁心和嘔吐、吸收不良症受群、慢性腸胃疾病、無法吞藥物或是曾經大量腸道切除，或是其他可能會導致無法充分吸收Capivasertib的狀況。
19.曾有其他癌症病史，除了: a)癌症在第一劑試驗藥物治療前，已根治超過五年以上，復發風險低; b) 已適當治療之非黑色素瘤的皮膚癌或惡性色斑已無疾病證據者; c) 已適當治療之原位癌且無疾病證據者。
20.有軟腦膜轉移病史者。
21.曾接受異體骨髓移植或器官移植者。
22.在給予第一劑durvalumab前十四天內使用免疫抑制劑者。下列為此項之例外：
a)鼻內噴劑、吸劑、局部皮膚類固醇或是局部類固醇注射(如關節內注射)。
b)全身性類固醇劑量為生理性劑量未超過每天10毫克的Prednisone或其相等劑量者。
c)類固醇乃預防過敏反應的給藥(如電腦斷層前的用藥)
23.在接受第一劑試驗用藥前三十天內，接受活性減毒疫苗。附註：病人若已加入試驗案，在接受試驗藥物期間至終止試驗藥物三十天內，皆不應接受活性疫苗。
24.在篩選期間出現下列任何一項心臟問題：
-在連續三次心電圖測得的平均靜止的校正QT間隔(QTc) >470 msec
-靜止下的心電圖出現任何臨床重要的心律、傳導或形態異常 (例如, 完全左束支傳導阻滯, 第三度房室傳導阻滯)
-任何增加QTc延長的因子或心律不整的危險性的問題，如心衰竭、低血鉀；潛在發生多型性心室心搏過速, 先天性QT延長症候群、家族史有QT延長症候群或未明原因在四十歲前猝死、或任何併用藥物已知會延長QT間隔者。
-在六個月內，經歷下列任何一種程序或狀態:冠狀動脈繞道手術、心臟血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、鬱血性心衰竭(紐約心臟學會分級≥2)
-未受控制的低血壓：收縮壓<90 mmHg 與/或 舒張壓 <50 mmHg
-心臟超音波測得知心臟射出分率在機構測量標準正常值之外或<50% (任何一個較高者)
25.臨床重要的血糖代謝異常，定義為在篩選期時，符合下面任何一點:
-病人有第一型糖尿病或第二型糖尿病帶需要胰島素治療。
-糖化血色素 ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
26.在接受試驗用藥前三十天內，曾接受先前臨床研究的任何研發中的藥物或試驗用藥。
27.在使用試驗用藥前兩周內，曾使用潛在的CYP3A4的抑制劑或誘發劑(若使用St John’s wort者則為三周內)。使用CYP3A4、CYP2C9與/或CYP2D6敏感物質具有較窄的治療範圍者，則為接受試驗用藥前一周內不可使用。
28.在其他研究案中接受的試驗藥劑在三十天內曾給藥或是這個試驗藥劑的五個半衰期內(以兩者比較較長者為主)。
29.對於有活性或無活性的capivasertib、fulvestrant、durvalumab、goserelin或類似化學結構/分類的藥物之賦形劑過敏者。
30.研究者研判此病人不太能夠遵從研究流程、限制和要求者，不應加入此研究。
1.依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，≥1%）乳癌。
2.局部晚期乳癌或轉移性乳癌且至少有一個可測量的標的病灶。
3.未曾因局部晚期乳癌或轉移性乳癌接受過化學治療。
4.(i)PAM50檢測確認為管腔B型(Luminal B subtype)或 (ii)對先前的抗荷爾蒙治療有抗藥性(局部晚期乳癌或轉移性乳癌經兩線(含)以下抗荷爾蒙藥物治療失敗)。
5.根據臨床經期病史或當地醫院準則測量之女性荷爾蒙數值(E2/FSH)定義為停經前或是停經前期。若病人停經與否因為正在使用促黃體刺激素釋放激素(LHRH agonist)無法判定時，若病人於開始使用促黃體刺激素釋放激素前確認為”停經前”，則仍視為符合納入條件。
6.ECOG 體能表現狀態評分必須為0分或是1分。
7.隨機分組前十四天內，檢測起來需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能:
■ 血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■ 絕對嗜中性白血球（ANC）計數≥1,500/mcL;
■ 血小板計數 ≥ 100,000/ mcL;
■ 總膽紅（Total bilirubin）≤ 正常值上限的1.5 倍數值；
■ 麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶;（SGPT）皆≤正常值上限
的2.5 倍數值; 肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化
酶;（SGPT）皆≤正常值上限的5倍數值;
■ 肌氨酸酐（Creatinine）≤正常值上限的1.5 倍數值；或肌氨酸酐>正常值上限的1.5 倍
數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須≥50 mL/min；
■ 部份凝血活酶時間(aPTT) <正常值上限的1.5 倍數值(除非是使用治療性抗凝血劑);
■ 以試紙測得之尿蛋白≤1+, 若 > 1+, 則24小時尿蛋白必須≤1克。
8.年紀大於20歲。
9.有懷孕能力的女性，在治療開始前7 天內必須進行驗孕檢查確定沒有懷孕。受試者不能哺乳。
10.有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中，直到終止試驗六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.受試者或其代理人必須能夠遵從試驗規範的流程並且能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。受試者或其代理人代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署好有日期的同意書。
12.體重大於30公斤。
13.預期存活時間必須至少大於12周
乙、主要排除條件：
1.先前曾接受過capivasertib,fulvestrant, 抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的免疫治療。
2.先前為了局部晚期或轉移性乳癌，曾接受過化學治療。
3.在接受第一劑試驗治療前四周內，曾接受大範圍放射治療。
4.腫瘤的HER-2為免疫染色3+或免疫染色2+/螢光染色陽性。
5.病人不可有活動性的腦部轉移或脊髓壓迫，除非是無症狀的、治療過且穩定不需要類固醇的腦轉移，至少在開始治療前四周已不需要類固醇。
6.除了已根治的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌，五年內不可有其他癌症。
7.精神疾病或社經狀況會無法配合試驗案者。
8.嚴重無法癒合的傷口、潰瘍或骨折。
9.在加入試驗案前二十八天內，有重大手術、開放式切片或嚴重創傷性損傷者。
10.七天內曾接受小型手術或針狀切片者。
11.曾經對於試驗用藥相似的化學成分有過敏反應者。
12.懷孕或哺乳中。
13.除了落髮外，在開始試驗用藥時，先前治療尚未恢復的毒性高於CTCAE定義的第一級。
14.活動性的感染，包括結核菌(臨床評估包括病史、身體檢查和X光變化以及符合各地治療處理的結核菌檢測)、B型肝炎(B型肝炎表面抗原HBsAg陽性), C型肝炎。若病人為過去曾感染B型肝炎或已復原的B型肝炎 (定義為B型肝炎抗核抗體[anti-HBc antibody]陽性並且表面抗原陰性)是可以進案的。C型肝炎病人僅在HCV抗體陽性但HCV RNA的PCR陰性者，可以加入試驗。
15.HIV檢測為陽性。
16.曾有接受異體器官移植病史者。
17.具有活動性的或是先前曾被記錄有自體免疫或發炎性疾病者(包括發炎性腸道疾病[如腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室病者除外]、紅斑性狼瘡, systemic lupus erythematosus, 類肉瘤症候群或韋格納氏症候群[血管炎肉芽腫、葛瑞夫茲氏病、風濕性關節炎、腦垂腺炎、葡萄膜炎等])。下列則為例外者：a)白斑或落髮者; b) 甲狀腺功能低下症 (例如橋本氏甲狀腺炎過後) 已穩定使用荷爾蒙製劑補充者; c)任何慢性但不需要全身性治療的皮膚問題; d) 病人五年內已無活動性的問題，在與試驗負責醫師討論後，可能可以納入試驗; e)乳糜瀉的病人若僅需飲食控制者，可以加入試驗。
18.未受控的併發性疾病，包括但不僅止於進行中或有活動性的感染、有症狀的鬱血性心衰竭、未受控的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺部疾病、嚴重的慢性腸胃道腹瀉問題或精神疾患/社經問題而限制其遵從試驗要求，並且實質上增加發生副作用的風險或危及病人給出簽名的知情同意書之能力。難處理的噁心和嘔吐、吸收不良症受群、慢性腸胃疾病、無法吞藥物或是曾經大量腸道切除，或是其他可能會導致無法充分吸收Capivasertib的狀況。
19.曾有其他癌症病史，除了: a)癌症在第一劑試驗藥物治療前，已根治超過五年以上，復發風險低; b) 已適當治療之非黑色素瘤的皮膚癌或惡性色斑已無疾病證據者; c) 已適當治療之原位癌且無疾病證據者。
20.有軟腦膜轉移病史者。
21.曾接受異體骨髓移植或器官移植者。
22.在給予第一劑durvalumab前十四天內使用免疫抑制劑者。下列為此項之例外：
a)鼻內噴劑、吸劑、局部皮膚類固醇或是局部類固醇注射(如關節內注射)。
b)全身性類固醇劑量為生理性劑量未超過每天10毫克的Prednisone或其相等劑量者。
c)類固醇乃預防過敏反應的給藥(如電腦斷層前的用藥)
23.在接受第一劑試驗用藥前三十天內，接受活性減毒疫苗。附註：病人若已加入試驗案，在接受試驗藥物期間至終止試驗藥物三十天內，皆不應接受活性疫苗。
24.在篩選期間出現下列任何一項心臟問題：
-在連續三次心電圖測得的平均靜止的校正QT間隔(QTc) >470 msec
-靜止下的心電圖出現任何臨床重要的心律、傳導或形態異常 (例如, 完全左束支傳導阻滯, 第三度房室傳導阻滯)
-任何增加QTc延長的因子或心律不整的危險性的問題，如心衰竭、低血鉀；潛在發生多型性心室心搏過速, 先天性QT延長症候群、家族史有QT延長症候群或未明原因在四十歲前猝死、或任何併用藥物已知會延長QT間隔者。
-在六個月內，經歷下列任何一種程序或狀態:冠狀動脈繞道手術、心臟血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、鬱血性心衰竭(紐約心臟學會分級≥2)
-未受控制的低血壓：收縮壓<90 mmHg 與/或 舒張壓 <50 mmHg
-心臟超音波測得知心臟射出分率在機構測量標準正常值之外或<50% (任何一個較高者)
25.臨床重要的血糖代謝異常，定義為在篩選期時，符合下面任何一點:
-病人有第一型糖尿病或第二型糖尿病帶需要胰島素治療。
-糖化血色素 ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
26.在接受試驗用藥前三十天內，曾接受先前臨床研究的任何研發中的藥物或試驗用藥。
27.在使用試驗用藥前兩周內，曾使用潛在的CYP3A4的抑制劑或誘發劑(若使用St John’s wort者則為三周內)。使用CYP3A4、CYP2C9與/或CYP2D6敏感物質具有較窄的治療範圍者，則為接受試驗用藥前一周內不可使用。
28.在其他研究案中接受的試驗藥劑在三十天內曾給藥或是這個試驗藥劑的五個半衰期內(以兩者比較較長者為主)。
29.對於有活性或無活性的capivasertib、fulvestrant、durvalumab、goserelin或類似化學結構/分類的藥物之賦形劑過敏者。
30.研究者研判此病人不太能夠遵從研究流程、限制和要求者，不應加入此研究。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
42 人
-
全球人數
42 人
