支氣管和肺惡性腫瘤

本試驗的目的，是瞭解 ABN401（試驗藥物）用於治療 c-MET 活性異常之晚期實體腫瘤的安全性、耐受性和療效（藥物作用如何）。此外，本試驗將瞭解身體如何吸收和處理試驗藥物。 體內一種稱為 c-MET 的特定蛋白質可調節許多程序，包括細胞增生、侵入和血液供應。在許多晚期實體腫瘤中，c-MET 調節異常，且其作用出現增強。這被認為會使癌細胞更能增生、入侵和抵抗藥物治療。 試驗藥物是一種目的為阻斷 c-MET 作用的潛在新治療。我們希望這可能使腫瘤縮小。

ABN401

ABN401

tablet

25mg, 100mg, 250mg

由造影中央評估 (ICR) 根據 RECIST 1.1 判定客觀反應率 (ORR)。

納入條件：
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格參與本試驗：
1. ? 18 歲或主管機關指定成年年齡（以年齡較大者為準）的男性或女性。
2. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 或 1。
3. 預期餘命有至少 3 個月。
4. 診斷：
a. 必須患有經組織學或細胞學方法確認的晚期、復發性或轉移性非小細胞肺癌，
b. 對於第 1 組：由當地或中央生物標記評估疑似有 MET 外顯子 14 跳躍。[判定資格時可採用當地檢測；所有患者都將由中央實驗室確認，但此結果並非取得資格的必要條件；當地分子病理學結果即足夠]。此項檢測可取自庫存或新鮮組織檢體和／或血液檢體；任何檢體、任何檢測呈陽性受試者均符合資格。
5. 治療經驗
a. 第 1 組：未曾接受抗腫瘤治療、已拒絕接受第一線標準照護，或無法耐受第一線標準照護，或在接受標準照護後惡化、且先前接受不超過 2 種療程的受試者（前導輔助性、輔助性和維持性療法不符合獨立治療療程的條件）。
6. 至少有一處根據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版可測量的病灶，但僅有骨骼疾病（即根據RECIST 第 1.1 版為無法測量的疾病）且至少有 1 處放射學非目標病灶者除外。
7. 若未停經或手術絕育，須願意在給予試驗藥物之前至少一個（伴侶的）月經週期內和之後 3 個月內，採取至少一種下列高度有效的避孕方法：
a. 僅與殺精劑併用的屏障式裝置（例如保險套、避孕隔膜和避孕海綿）
b. 與已接受輸精管結紮的男性／已絕育的女性伴侶發生性行為，
c. 在給予試驗性藥品前，連續使用女性荷爾蒙避孕藥（口服、非口服、陰道內、植入式或經皮劑型）至少 3 個月（無臨床禁忌症時；禁忌症包括乳癌、卵巢癌和子宮內膜癌），
d. 使用子宮內避孕器。

註：禁慾、安全期避孕法和／或伴侶避孕均非可接受的避孕方法
8. 與先前治療相關的不良事件（包括免疫相關不良事件，但不包括脫毛症）已緩解至常見不良事件評價標準 (CTCAE) 第 5.0 版所定義的 ? 第 1 級，且在納入前至少 2 週內未曾為了這些不良事件接受治療。可接受脫毛症、? 第 2 級的感覺神經病變，或依據主持人判斷為不構成安全性風險的其他 ? 第 2 級不良事件。
9. 有足夠的器官功能，如下列實驗室數值所示：
系統 實驗室檢驗值
血液學：
嗜中性白血球 ? 1,500/μL（允許使用生長因子支持；顆粒性白血球集落刺激因子 (G-CSF)、顆粒性白血球巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的洗除期為 7 天，而長效型顆粒性白血球集落刺激因子的洗除期為 14 天）
血小板 ? 100,000/µL
血紅素a ? 9 g/dL
腎臟：
腎絲球過濾率估計值 (eGFR)（使用慢性腎臟病流行病學合作研究組 (CKD-EPI) 公式計算） ? 60 mL/min/1.73 m2
肝臟：
血清總膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限，但吉伯特氏症候群患者為例外，僅可在總膽紅素 ? 3.0 倍正常值上限時納入
直接膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限
天門冬胺酸轉胺? (AST)／血清麩胺酸草醯乙酸轉胺? (SGOT) 和丙胺酸轉胺? (ALT)／血清麩胺酸丙酮酸轉胺? (SGPT) ＜ 3 倍正常值上限
（患有肝臟轉移的患者為例外，若天門冬胺酸轉胺? ? 5 倍正常值上限，可予以納入）
鹼性磷酸? (ALP) ? 5.0 倍正常值上限
凝血：
國際標準化比值 (INR) ? 1.5（若未使用抗凝血劑b）
部份凝血活?時間 (aPTT) ? 1.5 倍正常值上限（若未使用抗凝血劑b）
化學：
白蛋白 ?25 g/L
a 抽血前 2 週內不允許輸血。患者必須不依賴紅血球生成素，且未接受紅血球濃厚液輸注。
b 如果正在使用抗凝血劑，數值必須在患者接受治療之病症的治療範圍內
10. 組織和血液檢體
a. 願意進行新的切片，或有庫存的福馬林固定石蠟包埋腫瘤組織檢體可用。庫存組織必須為：
§ 在最近一次全身性抗癌治療時發生惡化後採集，或者
§ 在接受先前幾線治療前採集的組織檢體，
b. 所有受試者都必須接受血液檢體採集，以進行生物標記評估。
11. 能夠且願意遵守試驗計畫書以及其中的限制和評估。

註 1：若患者同意進行選擇性試驗期間新腫瘤切片（可根據主持人的評估進行切片），並提供組織用於生物標記分析，則必須簽署切片的受試者同意書。

用於切片而採集的組織不可接受過放射線照射。在進行切片與第一次給予 ABN401 之間，患者不得接受全身性抗腫瘤療法。

註 2：在治療前期間，可提供福馬林固定石蠟包埋組織檢體（未染色玻片或組織塊）或新鮮冷凍組織用於腫瘤分析。排除條件：
僅有在篩選／第 1 天第一劑給藥前由醫療監測員確認不符合下列任何條件的患者，方可開始接受試驗治療。
1. 曾對試驗藥物的任何成分發生嚴重過敏反應。
2. 先前的療法
a. 曾接受 c-MET 抑制劑或肝細胞生長因子標靶療法的治療。
3. 基因分析結果：
a. 第 1 組：取自患者腫瘤組織的現有基因資料顯示已知分子變異，而可能使患者有資格接受標靶療法（例如：表皮生長因子受體 [EGFR] 突變、ALK 基因重組、KRAS 突變、ROS1 基因易位、BRAF 突變、RET 變異和NTRK 融合等）。
4. 慢性發炎性肝臟疾病。有任何顯著肝臟或膽道病理學的病史或臨床證據，包括肝硬化、感染性疾病、發炎性疾病、脂肪變性或膽管炎（包括上行性膽管炎；原發性硬化性膽管炎；膽道阻塞、穿孔、?管；Oddi 氏括約肌痙攣；膽道囊腫或膽道閉鎖）。
5. 目前或曾經患有間質性肺病或間質性肺炎，包括臨床上顯著的放射性肺炎
6. 有胃腸道功能受損或胃腸道疾病，而可能顯著改變 ABN401 的吸收（例如：潰瘍性疾病、未受控制的噁心、未受控制的嘔吐、未受控制的腹瀉或吸收不良症候群）
7. 曾接受器官或幹細胞移植。
8. 已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV)、第 1 型人類嗜 T 淋巴球病毒 (HTLV-1)、B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 的活動性感染，除非患者屬於下列類別（若患者屬於 a、b、c 類別之一，可有資格參與）
a. HIV
CD4+ 細胞 ? 350 cells/uL
無後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 病史
過去 12 個月內無伺機性感染病史
b. HCV
無法測得病毒量
（只有在 C 型肝炎核糖核酸 (RNA) 的聚合?連鎖反應檢測結果呈陰性時，C 型肝炎抗體檢測結果為陽性的參與者才符合資格）
c. HBV
同時接受 HBV 治療且無法測得病毒量
（若參與者曾經患有 B 型肝炎感染或 B 型肝炎感染已緩解，定義為存在 B 型肝炎核心抗體 [anti-HBc]，且無 B 型肝炎表面抗原，可符合資格）
9. 有症狀性腹水或肋膜積液，除非在治療（包括治療性胸腔或腹腔穿刺術）這些病症後臨床上維持穩定至少兩週。
10. 已知患有活動性中樞神經系統 (CNS) 原發性腫瘤或轉移和／或癌性腦膜炎。患有曾接受治療之腦部轉移的患者可參與試驗，前提是其在第一劑 ABN401 前臨床上維持穩定至少 4 週、無證據顯示有新的或擴大的腦部轉移，且在第一劑 ABN401 前已停用類固醇至少 15 天。
11. 目前或過去 3 年內曾患有本試驗計畫書中欲治療疾病以外的惡性腫瘤，且已獲診斷和／或需要治療。此排除條件的例外包括以下：完全切除的基底細胞和鱗狀細胞皮膚癌、目前不需要治療的和緩性惡性腫瘤，及已完全切除的任何類型原位癌。
12. 需要治療的活動性感染。然而，若受試者患有需要口服抗生素的輕微感染（例如：泌尿道感染、上呼吸道感染等），可依據試驗主持人的判斷符合資格。
13. 在給予第一劑藥物 30 天內曾使用每天 ＞ 10 mg prednisone 或等效劑量的全身性皮質類固醇，或在給予第一劑藥物前 30 天內，使用其他免疫抑制藥物。
14. 患者正在接受符合下列其中一項條件的藥物治療，且無法在開始 ABN401 治療前至少 1 週和試驗期間停用
‧ P-醣蛋白的強效和中度抑制劑／誘導劑
‧ 細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的強效和中度抑制劑／誘導劑
‧ 氫離子幫浦抑制劑 (PPI)
15. 在第一次給予試驗藥物前 30 天內，曾接種或將接種活性疫苗。允許接種不含活性疫苗的季節性流感疫苗。
16. 在第一次給予 ABN401 前 30 天內，曾接受試驗性產品或試驗性器材的治療。
17. 在開始試驗治療前 2 週（若為肺野的胸部放療，則為 4 週）或 5 個半衰期（以時間較長者為準）內，曾接受放射治療、化療，或分子標靶藥劑或酪胺酸激?抑制劑；在開始試驗治療前 3 週內，曾接受免疫療法／單株抗體；在開始試驗治療前 6 週內，曾接受 nitrosoureas、抗體藥物複合體，或放射性同位素；允許為非中樞神經系統病灶的緩和性放射治療（即：有限照野、? 14 天的放射治療療程）進行 7 天洗除期。
18. 有任何手術或醫療狀況的病史或臨床證據，且經主持人判定可能干擾試驗結果，或對參與試驗造成額外風險，例如：涉及重大器官系統的快速惡化或未受控制疾病，即：血管、心臟、肺臟、胃腸道、婦科、血液學、神經、腫瘤、腎臟、內分泌、自體免疫或免疫缺陷，或臨床上顯著的活動性精神或濫用疾病。
19. 經常使用任何非法藥物（包括「娛樂性使用」），或最近（過去一年內）曾有藥物濫用（包括酒精）。
20. 懷孕或正在哺乳，或預期在試驗預計期間受孕或使他人受孕。
校正後 QT 間隔（使用 Fridericia 校正公式）(QTcF) ＞ 470 msec（女性）和 ＞ 450 msec（男性）的患者。

Exclusion Criteria:

Previous severe hypersensitivity reaction to any component of study drug(s).
Prior therapy

a. Previous treatment with c-MET inhibitors or hepatocyte growth factor (HGF)-targeting therapy.

b. For Cohort 2, prior chemotherapy for advanced, recurrent, or metastatic setting.

Genetic analysis results:

Cohort 1: Existing genetic data from the patient's tumor tissue showing known molecular alterations which would make them eligible for targeted therapies (e.g., EGFR mutations, ALK rearrangements, KRAS mutation, ROS1 translocation, BRAF mutation, RET alteration, and NTRK fusion, etc.).
Cohort 2: Patients with known molecular alterations that can't benefit from study medication (e.g., EGFR mutation known to be associated with the resistance to 3rd generation EGFR TKIs, such as C797X or insertion 20, ALK rearrangements, KRAS mutation, ROS1 translocation, BRAF mutation, RET alteration, and NTRK fusion, etc.).
Chronic inflammatory liver condition. History or clinical evidence of any significant liver or biliary pathology including cirrhosis, infectious disease, inflammatory conditions, steatosis, or cholangitis (including ascending cholangitis, primary sclerosing cholangitis, obstruction, perforation, fistula of biliary tract, spasm of sphincter of Oddi, biliary cyst or biliary atresia).
Past medical history of Interstitial Lung Disease (ILD)/pneumonitis, drug-induced or radiation ILD/pneumonitis that required steroid treatment or other immune suppressive agents, or evidence of current symptomatic interstitial lung disease or unexplained pulmonary symptoms indicative of ILD such dyspnea, cough, or fever.
Impairment of Gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of study drugs (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, uncontrolled vomiting, uncontrolled diarrhea, or malabsorption syndrome)
Prior organ or stem cell transplant.
Known active infection with human immunodeficiency virus (HIV), human T-cell leukemia virus, type (HTLV-1), hepatitis B virus (HBV), or hepatitis C virus (HCV), unless the patients fall into below categories (patients fall into one of the a, b, c category are eligible to participate)

HIV

✓ CD4+ cells ≥ 350 cells/µL

✓ No history of AIDS

✓ No history of opportunistic infection in the past 12 months

HCV

✓ Undetectable viral load (Participants positive for hepatitis C antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for hepatitis C RNA)

HBV ✓ Concurrent HBV treatment and undetectable viral load (Participants with a past or resolved hepatitis B infection defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of hepatitis B surface antigen are eligible)
Symptomatic ascites or pleural effusion, unless clinically stable for at least two weeks following treatment for these conditions (including therapeutic thoraco- or paracentesis).
Known active central nervous system (CNS) primary tumor or metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are clinically stable for at least 4 weeks prior to first dose of study medication(s), have no evidence of new or enlarging brain metastases and are off steroids for at least 15 days prior to first dose of study medication(s).
Presence or history of a malignant disease other than disease to be treated in current protocol that has been diagnosed and/or required therapy within the past 3 years. Exceptions to this exclusion include the following: completely resected basal cell and squamous cell skin cancers, indolent malignancies that currently do not require treatment, and completely resected carcinoma in situ of any type.
Active infection requiring therapy. However, subject with minor infections requiring oral antibiotics, (e.g., urinary tract infection, Upper respiratory tract infection, etc.) could be eligible based on investigator's judgement.
Use of systemic corticosteroids > 10 mg/day prednisone or equivalent within 30 days or other immunosuppressive drugs within 30 days prior to first drug administration.
Patients receiving treatment with medications that meet one of the following criteria and that cannot be discontinued specified period prior to the start of treatment with study drug and for the duration of the study.

For Vabametkib (Wash-out: 1 week)

• Strong and moderate inhibitors/inducers of P-glycoprotein

• Strong and moderate inhibitors/inducers of CYP3A4

• Proton pump inhibitors (PPI)

• Potassium-competitive acid blockers For Lazertinib

Strong and moderate CYP3A4 inducers
Medications possibly prolong QT interval or induce Torsades de Pointes
Has received or will receive a live vaccine within 30 days prior to the first administration of study medication. Seasonal flu vaccine that does not contain live vaccine are permitted.
Received an investigational product (except for EGFR TKI in Cohort 2) or treated with an investigational device within 30 days prior to first study drug administration.
Has been receiving: radiotherapy, chemotherapy, or molecularly-targeted agents or tyrosine kinase inhibitors (except for EGFR TKI in Cohort 2) within 2 weeks (4 weeks in case of thoracic radiotherapy to lung fields) or 5 half-lives (whichever is longer) of the start of study treatment; immunotherapy/monoclonal antibodies within 3 weeks of the start of study treatment; nitrosoureas, antibody-drug conjugates, or radioactive isotopes within 6 weeks of the start of study treatment; 7-day washout is permitted for palliative radiation (i.e. limited field, ≤ 14-day course of radiotherapy) to non-CNS lesions.
History or clinical evidence of any surgical or medical condition which the investigator judges as likely to interfere with the results of the study or pose an additional risk in participating e.g., rapidly progressive or uncontrolled disease involving a major organ system-vascular, ophthalmologic, cardiac (clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECG, uncontrolled hypertension, uncontrolled symptomatic heart failure), pulmonary, gastrointestinal, gynecologic, hematologic, neurologic, neoplastic, renal, endocrine, autoimmune or an immunodeficiency, or clinically significant active psychiatric or abuse disorders.
Is a regular user (including "recreational use") of any illicit drugs or had a recent history (within the last year) of substance abuse (including alcohol).
Patients with a corrected QT interval (using Fridericia's correction formula) (QTcF) of > 470 msec.
Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as, hypokalemia, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome, or unexplained sudden death under 40 years of age in first degree relatives or any concomitant medications known to prolong QT interval or induce Torsades de Pointes.
Congestive heart failure (CHF), defined as New York Heart Association (NYHA) class III-IV or hospitalization for CHF (any NYHA class), within 6 months of randomization.
An active or past medical history of pericarditis, pericardial effusion that is clinically unstable, or myocarditis. Pericardial effusion considered due to the disease under study is permitted if clinically stable at Screening.
(for Cohort 2) Baseline LVEF either <50% or below the lower limit of normal (LLN) per institutional guidelines, as assessed by screening echocardiogram or MUGA scan.
(for Cohort 2) Patients who have been receiving medications with potential for QT interval prolongation will be eligible only when the wash out period was finished.