計劃書編號DC-CIK_TRIAL_PROPOSAL_Version_8_20210820
2020-07-01 - 2023-06-30
Phase I
終止收納1
一項第I期臨床試驗評估新抗原擴增自體免疫細胞治療對實體癌的安全性、耐受性及抗腫瘤活性之研究
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試驗申請者
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試驗委託 / 贊助單位名稱
長庚醫療財團法人林口，台北、桃園長庚紀念醫院
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臨床試驗規模
台灣多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
患有以下實體癌(solid tumor)之一，包括結腸直腸癌，胃癌，胰臟癌，食道癌，肝癌，胃腸道基質瘤，膽道癌，腎癌，膀胱癌，攝護腺癌，頭頸癌，鼻咽癌、皮膚癌、黑色素瘤、惡性肉瘤、乳癌，卵巢癌，子宮頸癌，子宮內膜癌，肺癌，腦癌。
試驗目的
本計畫欲開發”新抗原擴增自體免疫細胞治療(neoantigen-expanded autologous immune cell therapy)”技術，是利用”腫瘤新抗原(neoantigen)”訓練並擴增病人周邊血T淋巴細胞，進行免疫細胞治療，以達到治療癌症的目的。基於上述所述，本研究目標為：
主要目標：
評估新抗原擴增自體免疫細胞療法對實體癌病患的安全性與耐受性。
次要目標：
評估新抗原擴增自體免疫細胞療法對實體癌病患的抗腫瘤活性。
藥品名稱
新抗原擴增自體免疫細胞
主成份
樹突細胞-細胞激素誘導殺手細胞
劑型
細胞數/200-400 毫升 [(1±20%)×10e9 /200毫升，(3±20%)×10e9 /200毫升，(9±20%)×10e9/400毫升]
劑量
(1±20%)x10e9，(3±20%)x10e9，(9±20%)x10e9
評估指標
1.主要評估指標：
評估是否有產生急性/亞急性毒性和不良反應事件
[時間範圍：細胞輸注後經基準回診(baseline visit)後20週]
確定”新抗原擴增自體免疫細胞製劑”的最大耐受劑量(Maximum Tolerated Dose, MTD)和劑量限制毒性(Dose Limiting Toxicities; DLT)。將監測大於等於三級以上的免疫相關不良事件（≧grade 3 irAEs）所發生的比率，特別是細胞激素釋放綜合症（cytokine release syndrome, CRS）和潛在的自身免疫性不良事件。
2.次要評估指標：
評估新抗原擴增自體免疫細胞治療是否具抗腫瘤的活性。
評估是否有產生急性/亞急性毒性和不良反應事件
[時間範圍：細胞輸注後經基準回診(baseline visit)後20週]
確定”新抗原擴增自體免疫細胞製劑”的最大耐受劑量(Maximum Tolerated Dose, MTD)和劑量限制毒性(Dose Limiting Toxicities; DLT)。將監測大於等於三級以上的免疫相關不良事件（≧grade 3 irAEs）所發生的比率，特別是細胞激素釋放綜合症（cytokine release syndrome, CRS）和潛在的自身免疫性不良事件。
2.次要評估指標：
評估新抗原擴增自體免疫細胞治療是否具抗腫瘤的活性。
主要納入條件
主要納入條件：
(1).患有以下實體癌(solid tumor)之一，包括結腸直腸癌，胃癌，胰臟癌，食道癌，肝癌，胃腸道基質瘤，膽道癌，腎癌，膀胱癌，攝護腺癌，頭頸癌，鼻咽癌、皮膚癌、黑色素瘤、惡性肉瘤、乳癌，卵巢癌，子宮頸癌，子宮內膜癌，肺癌，腦癌。
(2).受試者體內至少有一處可用切片或開刀取得的病灶，以用於鑑定腫瘤的體細胞突變點(somatic mutations)。
(3).受試者為晚期進行性實體癌(advanced solid tumors) 經標準治療無效，已無其他可用之標準治療者或不適合、無法耐受標準治療者。評估是否加入此試驗時，受試者體內需仍有實體癌。
標準治療無效的定義如下：
a. 結腸直腸癌患者需曾接受過根除性手術或曾接受過兩次以上的化療，包括益樂鉑定(oxaliplatin)和依瑞諾丁(irinotecan)；或至少一種標靶治療，包括爾必得舒(Cetuximab)、癌思停(Bevacizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)治療再復發且無法手術切除者
b. 胃癌及胰臟癌患者需曾接受根除性手術後再復發或接受化療中惡化之無法手術切除者
c. 食道癌患者需經二線以上全身性藥物治療(化療或免疫治療)後疾病惡化者
d. 肝癌患者需曾接受手術；射頻消融術；或經肝動脈化學栓塞術後仍發生復發或轉移者。
e. 膽道癌患者需曾接受包含健擇(gemcitabine)一線以上化療無效或再復發惡化且無法手術切除者
f. 胃腸道基質瘤患者需曾接受過一線以上標靶治療無效或再復發惡化且無法手術切除者
g. 腎癌患者需曾經過兩線以上的化療或標靶治療或是合併免疫藥物治療後，再復發且持續惡化且無法手術切除者
h. 膀胱癌患者須先前已使用過鉑類(platinum)化學治療失敗後疾病惡化且無法切除或轉移性泌尿道上皮癌，或是無法接受化學治療的轉移性泌尿道上皮癌患者，在接受過免疫藥物治療後，持續惡化或復發者。
i. 攝護腺癌患者需曾使用化療或第二線賀爾蒙治療後，持續惡化者或復發者。
j. 頭頸癌和鼻咽癌患者需曾接受過包含爾必得舒(Cetuximab)或鉑類(platinum)化療，再復發且無法手術切除者
k. 皮膚癌及黑色素瘤患者需曾接受過至少一種全身性治療，若有基因突變者，需接受過突變基因之相對應標靶藥物失敗且至少一線以上(含一線)化療無效，疾病惡化無法以手術或放療治療者
l. 惡性肉瘤患者需經一線化療或標靶治療後惡化或再復發且無法手術切除者
m. 乳癌患者無法手術者，需經小紅莓類(anthracycline)和紫杉醇類(taxsnes)及任一三線藥物治療後仍惡化者。受試者若有雌激素受體(ER)基因呈陽性需至少再使用過三線賀爾蒙藥物；若人類表皮生長因子受體2(HER2)基因呈陽性則需至少使用過賀癌平(Hercrptin)及賀疾妥(Perjecta)或賀癌寧(T-DM1)等藥物治療無效
n. 卵巢癌患者需曾接受含鉑類(platinum)化療停止1-6個月內再復發；或已做2線以上化學治療且尚在治療中即惡化
o. 子宮頸癌患者需曾做過放射治療及化學治療再復發且無法手術切除
p. 子宮內膜癌患者是復發後曾做過荷爾蒙治療無效；於化療中惡化；曾做過放射治療處復發無法手術切除
q. 肺癌患者需曾接受過至少一線以上(含一線)化學治療無效，且疾病惡化無法以手術或放射治療者。若有基因突變患者，需接受過突變基因之相對應標靶藥物失敗且至少一線以上(含一線)化學治療無效，疾病惡化無法以手術或放射治療者
r. 腦癌患者需接曾受放射及化學治療中惡化者；或接受化學治療後一到六個月內再復發，且無法手術全切除者；或復發後接受標靶藥物治療無效者
(4).有意願接受細胞治療者。
(5).年齡需大於或等於20歲。
(6).臨床表現”美國東岸癌症臨床研究合作組織指數(ECOG)”為 0或1
(7).預期生命需超過六個月
(8).患者可以口服食物和藥物
(9).血液學：絕對嗜中性白血球數(在無注射惠爾血添[Filgrastim]的情況下)大於1000 / mm3；正常紅血球數大於 3000 / mm3；血紅素大於8.0 g / dl。受試者可藉由輸血以達到此數值；血小板數大於100,000 / mm3；凝血酶原時間正常（需小於或等於15.2秒）。
(10).受試者之心肺與肝腎功能須符合：
a. 美國紐約心臟協會NYHA (the New York Heart Association) Functional Class I或II
b. 血清ALT / AST低於150 U/L (晚期肝癌患者血清ALT / AST需低於180 U/L)
c. 血清肌酐(Creatinine)小於或等於1.6 mg / dL
d. 總膽紅素(T-bilirubin)小於或等於2 mg / dL。
(吉伯特氏症[Gilbert’s Syndrome]患者除外，其膽紅素總膽固醇必須小於或等於3 mg / dL)。
e. 腎絲球過濾率(eGFR)大於60mL/min/1.73m2 (晚期腎細胞癌患者eGFR需大於50 mL/min/1.73m2)
(11).若是接受手術之受試者需要在手術後至少4週以上始得執行計劃的第一次治療
(12).若是需在開始施打細胞產品前4週停止治療，包括化學療法、放射治療、免疫療法（抗細胞毒性T淋巴细胞相關蛋白4[CTLA4]或抗細胞程式死亡受體-1/細胞程式死亡配體-1 [PD1/PDL1]）或標靶治療（抗血管內皮細胞生長因子[VEGF]或酪氨酸激酶抑制劑[TKI]）等方式
(13).需開始施打細胞產品前7天內停止接受全身性免疫抑制劑藥物
(14).同意在治療期間實行節育
(15).能夠理解並能簽署同意書和授權書者
排除條件
(1).懷孕或在哺乳的婦女，對於胎兒或嬰兒可能會造成潛在危險。
(2).正發生全身性感染（例如：需要抗感染治療）、凝血障礙、心血管疾病、呼吸系統疾病、免疫系統疾病、心肌梗塞、心律不整、阻塞性或限制性肺部疾病。
(3).具活動性結核病（有結核菌暴露病史或結核菌檢測結果陽性的病史；加上有臨床症狀、身體檢查或影像學上的證據）。
(4).急性或慢性感染性疾病(包括:梅毒或人類嗜T淋巴球病毒感染)
（此試驗中排除人類免疫缺乏病毒[HIV]、人類嗜T淋巴球病毒一型[HTLV]或梅毒感染之受試者。HIV陽性反應患者可能具有較低的免疫能力，導致對治療的反應性較低或對治療後之毒性更為敏感）
(5).膽道或腸道閉塞，膽管炎或嚴重消化道出血
(6).各種形式的免疫缺陷疾病（如嚴重複合型免疫缺乏症[SCID]及愛滋病[AIDS]）。
(7).過去用免疫檢查點抑制劑治療後曾造成大於等於4級以上之免疫相關不良事件（≥ grade 4 Immune-related Adverse Events, irAEs）。
(8).冠狀動脈血管重建或缺血症狀的病史
(9).靜止狀態下患者的左心室射血分數(LVEF)小於或等於45％的患者。且：
a.臨床上顯著的心房和/或室性心律失常，包括但不限於：心房顫動，室性心動過速，二度或三度心臟傳導阻滯
b.年齡≥60歲
(10). 惡化迅速的疾病，試驗主持人認為可能無法耐受治療或試驗程序者
(1).患有以下實體癌(solid tumor)之一，包括結腸直腸癌，胃癌，胰臟癌，食道癌，肝癌，胃腸道基質瘤，膽道癌，腎癌，膀胱癌，攝護腺癌，頭頸癌，鼻咽癌、皮膚癌、黑色素瘤、惡性肉瘤、乳癌，卵巢癌，子宮頸癌，子宮內膜癌，肺癌，腦癌。
(2).受試者體內至少有一處可用切片或開刀取得的病灶，以用於鑑定腫瘤的體細胞突變點(somatic mutations)。
(3).受試者為晚期進行性實體癌(advanced solid tumors) 經標準治療無效，已無其他可用之標準治療者或不適合、無法耐受標準治療者。評估是否加入此試驗時，受試者體內需仍有實體癌。
標準治療無效的定義如下：
a. 結腸直腸癌患者需曾接受過根除性手術或曾接受過兩次以上的化療，包括益樂鉑定(oxaliplatin)和依瑞諾丁(irinotecan)；或至少一種標靶治療，包括爾必得舒(Cetuximab)、癌思停(Bevacizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)治療再復發且無法手術切除者
b. 胃癌及胰臟癌患者需曾接受根除性手術後再復發或接受化療中惡化之無法手術切除者
c. 食道癌患者需經二線以上全身性藥物治療(化療或免疫治療)後疾病惡化者
d. 肝癌患者需曾接受手術；射頻消融術；或經肝動脈化學栓塞術後仍發生復發或轉移者。
e. 膽道癌患者需曾接受包含健擇(gemcitabine)一線以上化療無效或再復發惡化且無法手術切除者
f. 胃腸道基質瘤患者需曾接受過一線以上標靶治療無效或再復發惡化且無法手術切除者
g. 腎癌患者需曾經過兩線以上的化療或標靶治療或是合併免疫藥物治療後，再復發且持續惡化且無法手術切除者
h. 膀胱癌患者須先前已使用過鉑類(platinum)化學治療失敗後疾病惡化且無法切除或轉移性泌尿道上皮癌，或是無法接受化學治療的轉移性泌尿道上皮癌患者，在接受過免疫藥物治療後，持續惡化或復發者。
i. 攝護腺癌患者需曾使用化療或第二線賀爾蒙治療後，持續惡化者或復發者。
j. 頭頸癌和鼻咽癌患者需曾接受過包含爾必得舒(Cetuximab)或鉑類(platinum)化療，再復發且無法手術切除者
k. 皮膚癌及黑色素瘤患者需曾接受過至少一種全身性治療，若有基因突變者，需接受過突變基因之相對應標靶藥物失敗且至少一線以上(含一線)化療無效，疾病惡化無法以手術或放療治療者
l. 惡性肉瘤患者需經一線化療或標靶治療後惡化或再復發且無法手術切除者
m. 乳癌患者無法手術者，需經小紅莓類(anthracycline)和紫杉醇類(taxsnes)及任一三線藥物治療後仍惡化者。受試者若有雌激素受體(ER)基因呈陽性需至少再使用過三線賀爾蒙藥物；若人類表皮生長因子受體2(HER2)基因呈陽性則需至少使用過賀癌平(Hercrptin)及賀疾妥(Perjecta)或賀癌寧(T-DM1)等藥物治療無效
n. 卵巢癌患者需曾接受含鉑類(platinum)化療停止1-6個月內再復發；或已做2線以上化學治療且尚在治療中即惡化
o. 子宮頸癌患者需曾做過放射治療及化學治療再復發且無法手術切除
p. 子宮內膜癌患者是復發後曾做過荷爾蒙治療無效；於化療中惡化；曾做過放射治療處復發無法手術切除
q. 肺癌患者需曾接受過至少一線以上(含一線)化學治療無效，且疾病惡化無法以手術或放射治療者。若有基因突變患者，需接受過突變基因之相對應標靶藥物失敗且至少一線以上(含一線)化學治療無效，疾病惡化無法以手術或放射治療者
r. 腦癌患者需接曾受放射及化學治療中惡化者；或接受化學治療後一到六個月內再復發，且無法手術全切除者；或復發後接受標靶藥物治療無效者
(4).有意願接受細胞治療者。
(5).年齡需大於或等於20歲。
(6).臨床表現”美國東岸癌症臨床研究合作組織指數(ECOG)”為 0或1
(7).預期生命需超過六個月
(8).患者可以口服食物和藥物
(9).血液學：絕對嗜中性白血球數(在無注射惠爾血添[Filgrastim]的情況下)大於1000 / mm3；正常紅血球數大於 3000 / mm3；血紅素大於8.0 g / dl。受試者可藉由輸血以達到此數值；血小板數大於100,000 / mm3；凝血酶原時間正常（需小於或等於15.2秒）。
(10).受試者之心肺與肝腎功能須符合：
a. 美國紐約心臟協會NYHA (the New York Heart Association) Functional Class I或II
b. 血清ALT / AST低於150 U/L (晚期肝癌患者血清ALT / AST需低於180 U/L)
c. 血清肌酐(Creatinine)小於或等於1.6 mg / dL
d. 總膽紅素(T-bilirubin)小於或等於2 mg / dL。
(吉伯特氏症[Gilbert’s Syndrome]患者除外，其膽紅素總膽固醇必須小於或等於3 mg / dL)。
e. 腎絲球過濾率(eGFR)大於60mL/min/1.73m2 (晚期腎細胞癌患者eGFR需大於50 mL/min/1.73m2)
(11).若是接受手術之受試者需要在手術後至少4週以上始得執行計劃的第一次治療
(12).若是需在開始施打細胞產品前4週停止治療，包括化學療法、放射治療、免疫療法（抗細胞毒性T淋巴细胞相關蛋白4[CTLA4]或抗細胞程式死亡受體-1/細胞程式死亡配體-1 [PD1/PDL1]）或標靶治療（抗血管內皮細胞生長因子[VEGF]或酪氨酸激酶抑制劑[TKI]）等方式
(13).需開始施打細胞產品前7天內停止接受全身性免疫抑制劑藥物
(14).同意在治療期間實行節育
(15).能夠理解並能簽署同意書和授權書者
排除條件
(1).懷孕或在哺乳的婦女，對於胎兒或嬰兒可能會造成潛在危險。
(2).正發生全身性感染（例如：需要抗感染治療）、凝血障礙、心血管疾病、呼吸系統疾病、免疫系統疾病、心肌梗塞、心律不整、阻塞性或限制性肺部疾病。
(3).具活動性結核病（有結核菌暴露病史或結核菌檢測結果陽性的病史；加上有臨床症狀、身體檢查或影像學上的證據）。
(4).急性或慢性感染性疾病(包括:梅毒或人類嗜T淋巴球病毒感染)
（此試驗中排除人類免疫缺乏病毒[HIV]、人類嗜T淋巴球病毒一型[HTLV]或梅毒感染之受試者。HIV陽性反應患者可能具有較低的免疫能力，導致對治療的反應性較低或對治療後之毒性更為敏感）
(5).膽道或腸道閉塞，膽管炎或嚴重消化道出血
(6).各種形式的免疫缺陷疾病（如嚴重複合型免疫缺乏症[SCID]及愛滋病[AIDS]）。
(7).過去用免疫檢查點抑制劑治療後曾造成大於等於4級以上之免疫相關不良事件（≥ grade 4 Immune-related Adverse Events, irAEs）。
(8).冠狀動脈血管重建或缺血症狀的病史
(9).靜止狀態下患者的左心室射血分數(LVEF)小於或等於45％的患者。且：
a.臨床上顯著的心房和/或室性心律失常，包括但不限於：心房顫動，室性心動過速，二度或三度心臟傳導阻滯
b.年齡≥60歲
(10). 惡化迅速的疾病，試驗主持人認為可能無法耐受治療或試驗程序者
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
12~25 人
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全球人數
12~25 人
