HER2+轉移性結直腸癌

主要目的：根據盲法中央獨立審查 (BICR) 評估，依照實體瘤 1.1 (RECIST v1.1) 的反應評估標準比較治療組之間的無惡化存活期 (PFS) 次要目的： • 比較治療組之間的整體存活期 (OS) • 根據 BICR 的評估，依照 RECIST v1.1 比較治療組之間的證實客觀反應率 (cORR) • 根據試驗主持人 (INV) 的評估，依照 RECIST v1.1 評估 PFS • 根據 INV 的評估，依照 RECIST v1.1 評價 cORR • 根據 BICR 的評估，依照 RECIST v1.1 評價反應持續時間 (DOR) • 根據 INV 的評估來評價 DOR • 評價從隨機分配到下一線治療時發生疾病惡化或任何原因導致死亡 (PFS2) 的時間 • 評估各治療組的整體安全性 • 評估Tucatinib的藥動學 (PK) • 使用歐洲癌症研究與治療組織癌症生活品質 30 項核心問卷 (EORTC QLQ-C30)，評估各治療組在總體健康狀況/生活品質(QoL)、身體機能和食慾減退等選定項目較基期的變化

Tucatinib

Tucatinib

Film-coated tablet

50, 150

試驗的主要療效指標是根據 BICR 的評估依照 RECIST v1.1 評價的 PFS。關鍵次要療效指標是根據 BICR 的評估依照 RECIST v1.1 評價的 OS 和 cORR；其他次要療效指標將包括根據 INV 的評估依照 RECIST v1.1 評價的 PFS、根據 INV 的評估依照 RECIST v1.1 評價的 cORR、根據 BICR 和 INV 評估的 DOR、PFS2、安全性、PK 以及依照 EORTC QLQ-C30 衡量的整體健康狀況/QoL、身體機能和食慾減退較基期的變化和至有意義變化的時間。探索性終點包括生物標記物評估、CNS 轉移發生率和/或惡化的評價、trastuzumab的 PK 以及依照 EQ-5D-5L 和其餘 EORTC QLQ-C30 量表衡量的 HRQoL。

納入條件
受試者必須符合以下條件才有資格參與本試驗：
1. 有組織學和/或細胞學證實的、轉移性和/或不可切除的結腸癌或直腸腺癌
2. 受試者必須願意並能夠將治療開始前獲得的最近可用的福爾馬林固定石蠟包埋腫瘤組織塊（或新鮮切片，詳見實驗室手冊）提供給試驗委託者指定的中心實驗室進行生物標記物分析。如果沒有存檔組織，則需要在第 1 週期第 1 天之前的 35 天內對可及腫瘤病灶進行新的基期活檢。活檢必須能提供足夠的組織用以分析；可接受以下活檢類型：完全切除、部分切除、楔形活檢（僅限皮膚病變）和針芯活檢。
3. 在試驗委託者指定的中心實驗室進行的基於腫瘤組織的 HER2 IHC 和 ISH 試驗測定患有 HER2+ 疾病。HER2 擴增情況將使用 ASCO/CAP 指南確定胃癌和胃食道癌具有 IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+ 結果
4. 透過本地或中心實驗室測試（如果無法或不推薦進行本地測試）確診 RAS WT 疾病
5. 同意時年齡 ≥ 18 歲且 ≥ 根據地區要求的法定年齡
6. 由 INV 根據 RECIST v1.1 評估患有可通過ｘ射線測量的疾病，並且至少有一個疾病部位可測量且以前未接受過放射線照射；或者，如果受試者的目標病變以前接受過放療，則必須有自放療後疾病進展的證據
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀況 (PS) 分數為 0 或 1
8. 試驗主持人判定其預期壽命 ≥3 個月
9. 血液、肝、腎、凝血和心臟功能良好，定義如下，納入（第 1 週期第 1 天）前 ≤7 天取得：
a. 中性粒細胞絕對計數 (ANC) ≥1.5 × 103 /μL
b. 血小板計數 ≥100 × 103 /μL
c. 血紅素 ≥9.0 g/dL
d. 總膽紅素 ≤1.5 × 正常值上限(ULN)。具有已知吉爾伯特綜合徵病史的受試者，如果結合型膽紅素 ≤1.5 × ULN，則可以納入
e. 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤2.5 × ULN（如果存在肝轉移，則≤5 × ULN）
f. 肌酸酐水平 ≤1.5 × 機構 ULN或對於肌酸酐水平 >1.5 × 機構 ULN 的受試者，估算的肌酐酸清除率 ≥60 mL/min
g. 國際標準化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非使用已知會改變 INR 和/或 aPTT 的藥物
h. 在試驗治療前 ≤ 28 天，透過心臟超音波 (ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 掃描評估左心室射出分率 (LVEF) ≥50%
10. 有生育能力的受試者，適用下列規定：
a. 在試驗治療第一次給藥前 7 天內，血清妊娠試驗結果必須呈陰性（最低靈敏度為 25 mIU/mL 或等效單位的 β 人類絨毛膜促性腺激素 [β-hCG]）。妊娠試驗結果呈假陽性的受試者，如果有書面證明其未懷孕，則有資格參與。
b. 必須同意在試驗期間以及末劑試驗治療給藥後至少 7 個月內不得嘗試懷孕
c. 必須同意不進行哺乳或捐贈卵子，從知情同意時開始，並持續到末劑試驗治療給藥後 7 個月
d. 如果與受試者的首選生活方式一致，則可以選擇完全禁慾，作為一種可接受的避孕方式
e. 從知情同意時開始持續整個試驗，直到任何試驗末劑給藥後至少 7 個月，如果性生活活躍，可能導致懷孕，則必須始終使用 附錄B 所示的 2 種避孕措施。
11. 對於可以生育子女的男性受試者，適用以下規定：
a. 必須同意從知情同意時開始持續整個試驗，直到任何試驗末劑給藥後至少 7 個月不捐贈精子
b. 從知情同意時開始持續整個試驗，直到任何試驗末劑給藥後至少 7 個月，如果與有生育能力的人發生性行為並可能導致懷孕，則必須持續使用 附錄 B 所示的 2 種避孕措施。
c. 從知情同意時開始持續整個試驗，直到任何試驗末劑給藥後至少 7 個月，如果與懷孕或哺乳期的人發生性行為，必須持續使用 附錄B 所示的 2 種避孕措施任意一種。
12. 開始試驗相關的測試或程序之前，受試者必須提供經人體試驗委員會/獨立倫理委員會 (IRB/IEC) 核准的已簽名受試者同意書。
13. 受試者必須願意並能夠遵守試驗程序。
14. 受試者必須願意並能夠遵守強制性的止瀉預防措施。
15. CNS 納入——基於篩選時有顯影劑之腦磁振造影（如果MRI為禁忌症 ，則使用造影CT），受試者可能有以下任何一種情況：
a. 無腦轉移證據
b. 以往接受過無症狀腦轉移瘤的治療
o 以往接受過腦轉移瘤局部治療，且必須在治療後沒有惡化
❖ 納入前自全腦放射治療 (WBRT) 時間 ≥ 14 天，納入前自立體定位放射治療 (SRS) 時間 ≥ 7 天，或納入前自手術切除後的時間 ≥ 28 天
o 必須提供 CNS 治療的相關記錄，以便對目標和非目標病變進行分類

排除條件
受試者因為以下任一原因將被排除於本試驗之外：
1. 以往接受過針對轉移性 CRC 的全身性抗癌治療，或參與過針對轉移性 CRC 的介入性臨床試驗。受試者可能已經在輔助治療中接受過 CRC 化療，前提是化療在納入 > 6 個月前已完成。
2. 在納入前 14 天內（或在 SRS 情況下 7天內）曾接受過放療。先前接受過放療的受試者必須已經從治療相關的不良事件 (AE) 恢復到基期。如果受試者已經從治療相關的 AE 中恢復，則接受過針對症狀性轉移的姑息性放療的受試者可以不經過洗脫期而進入試驗。
3. 以往接受過抗 HER2 治療
4. 出現與先前癌症治療相關的毒性，但尚未緩解至 ≤ 1 級，以下情況除外：
• 神經病變，必須已緩解至 ≤ 2 級
• 禿髮症
• 鬱血性心臟衰竭 (CHF)，在發生時的嚴重程度必須 ≤1 級，並且必須完全緩解
• 貧血，血紅素必須緩解至 ≥9.0 g/dL
5. 患有臨床上顯著的心肺疾病，比如：
• 需要治療的室性心律不整
• 患有試驗主持人確定的症狀性高血壓或不受控制的無症狀高血壓
• 有症狀性 CHF（2 級或以上）、症狀性左心室收縮功能異常或症狀性射出分率下降病史
• 由於晚期惡性腫瘤的併發症或缺氧需要補充氧氣治療而導致休息時嚴重呼吸困難（3 級或以上）
• 篩選時心電圖 (ECG) 顯示存在 ≥2 級校正 QT 間期 (QTc) 延長 (>480 ms)
• 間質性肺病或肺炎
• 納入（第 1 週期第 1 天）前 6 個月內有短暫性腦缺血發作、腦血管意外、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、心臟或其他血管支架植入術、血管成形術或心臟手術史
6. 納入前 6 個月內有重大出血事件史，除非出血源已得到明確治療
7. 納入後 12 個月內有胃腸道 (GI) 穿孔病史
8. 篩選時有任何病因的持續 ≥ 2 級腹瀉
9. 納入前 ≤28 天進行過重大外科手術或發生重大外傷（肝切除術、開胸手術或重大神經外科手術 ≤56 天），或在試驗過程中預計需要進行重大外科手術
10. 患有嚴重、無法癒合的傷口、潰瘍或骨折
11. B型肝炎表面抗原表現呈陽性或存在已知的慢性肝病
12. 有活動性C型肝炎感染（PCR 陽性或在過去 6 個月內接受過C型肝炎抗病毒治療）。接受過C 型肝炎感染治療的受試者，如果有 12 週的持續性病毒反應記錄，則允許參與試驗
13. 已知人類免疫缺乏病毒 (HIV) 陽性的受試者，如果符合以下任一條件，則被排除：
• CD4+ T 細胞計數 <350 個細胞/μL
• 具有可檢測的 HIV 病毒載量
• 過去 12 個月內有機會性感染史
• 接受穩定的抗反轉錄病毒治療 <4 週
14. 懷孕、哺乳或計劃懷孕的受試者
15. 無法吞嚥藥片，或患有任何嚴重胃腸道疾病，會妨礙藥物通過口服充分吸收
16. 在抑制劑的 5 個半衰期內使用過細胞色素 p450 (CYP) 2C8 強效抑制劑，或在試驗治療首次給藥前 5 天內使用過強效 CYP2C8 或 CYP3A4 誘導劑
17. 有任何其他醫學、社會或社會心理因素，試驗主持人認為可能會影響安全性或試驗程序的依從性
18. 在試驗治療的首次給藥前 3 年內有另一種惡性腫瘤病史，或有先前診斷為惡性腫瘤的殘存病灶證據。轉移或死亡風險可忽略不計的惡性腫瘤除外（例如，5 年 OS 率 ≥90%），例如經充分治療的宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局限性前列腺癌、乳管原位癌或 I 期子宮癌。
19. 患有活動性 CNS 轉移的受試者（已輻照治療或切除的病變除外，詳見納入條件）。完全排除患有癌性腦膜炎的受試者。
20. 已知對試驗藥物或其賦形劑、所需的伴隨藥物或鼠類蛋白質有過敏反應，但可成功控制的oxaliplatin 1 級或 2 級輸注相關反應 (IRR) 除外
21. 在納入前 <30 天内接種過活疫苗
22. 已知患有二氫嘧啶脫氫酶 (DPD) 缺乏症

Exclusion Criteria:

Prior systemic anticancer therapy for colorectal cancer (CRC) in the locally advanced unresectable or metastatic setting; note that participants may have received a maximum of 2 doses of mFOLFOX6 in the locally advanced/unresectable or metastatic setting prior to randomization.

Note: May have received chemotherapy for CRC in the adjuvant setting if it was completed >6 months prior to enrollment
Radiation therapy within 14 days prior to enrollment (or within 7 days in the setting of stereotactic radiosurgery)
Previous treatment with anti-HER2 therapy
Ongoing Grade 3 or higher neuropathy
Active or untreated gastrointestinal (GI) perforation at the time of screening.