計劃書編號BUS-P3-02 (CALM-2)
2022-12-01 - 2026-07-03
Phase III
召募中4
ICD-10R05
咳嗽
ICD-9786.2
咳嗽
A Phase 3, 24-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Arm Efficacy and Safety Study with Open-label Extension of BLU-5937 in Adult Participants with Refractory Chronic Cough Including Unexplained Chronic Cough (CALM-2)
-
試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Bellus Health, Inc.
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
頑抗性慢性咳嗽
試驗目的
主要目的：
• 評估 BLU-5937 與安慰劑相比，對患有 RCC（包括原因不明慢性咳嗽）以及第 24 週基線 24 小時咳嗽頻率 ≥8 次/小時 的成人患者的 24 小時咳嗽頻率的影響a
• 確定 BLU-5937與安慰劑相比，截至第 24 週為止對 RCC 成人患者（包括原因不明慢性咳嗽）的安全性
次要目的：
• 評估 BLU-5937 對咳嗽頻率和患者報告結果的其他測量方法的影響
探索性/其他目的：
• 評估 BLU-5937 對咳嗽頻率和患者報告結果的其他測量方法的影響
• 評估 BLU-5937 的 PK
藥品名稱
BLU-5937
主成份
BLU-5937
劑型
tablet
劑量
25 mg, 50 mg
評估指標
在成人受試者中，透過咳嗽監測儀監測第 24 週的 24 小時咳嗽頻率
• 到第 24 週為止的 AEs 和 SAEs 發生率
• 到第 24 週為止的 AEMIs 發生率
• 到第 24 週為止 因 AEs 和 SAEs 導致研究治療中斷的發生率
• 到第 24 週為止發生導致退出研究的 AEs 和 SAEs
• 第 24 週時生命徵象（收縮壓和舒張壓、心率、呼吸速率、體溫、體重）較基線的變化
• 第 24 週時臨床實驗室值（包括男性生殖激素、血液學和臨床化學參數）較基線的變化
• 第 24 週時 ECG 值較基線的變化
CS-VAS
• 第 24 週 CS-VAS 較基線的變化
• 第 24 週的 CS-VAS 反應（CS-VAS 評分達到較基線降低 ≥30 mm）
客觀咳嗽頻率紀錄
• 第 24 週的清醒咳嗽頻率
• 第 24 週的 24 小時咳嗽反應（達到較基線降低 30%）
LCQ
• 第 24 週 LCQ 總評分較基線的變化
• 第 24 週的 LCQ 反應（總評分達到較基線增加 ≥1.3 分）
CCD
• 第 24 週 CCD 評分較基線的變化（24 小時症狀量表）
• 第 24 週的 CCD 反應（達到較基線 ≥MCIDc改善、24 小時症狀量表）
• 到第 24 週為止的 AEs 和 SAEs 發生率
• 到第 24 週為止的 AEMIs 發生率
• 到第 24 週為止 因 AEs 和 SAEs 導致研究治療中斷的發生率
• 到第 24 週為止發生導致退出研究的 AEs 和 SAEs
• 第 24 週時生命徵象（收縮壓和舒張壓、心率、呼吸速率、體溫、體重）較基線的變化
• 第 24 週時臨床實驗室值（包括男性生殖激素、血液學和臨床化學參數）較基線的變化
• 第 24 週時 ECG 值較基線的變化
CS-VAS
• 第 24 週 CS-VAS 較基線的變化
• 第 24 週的 CS-VAS 反應（CS-VAS 評分達到較基線降低 ≥30 mm）
客觀咳嗽頻率紀錄
• 第 24 週的清醒咳嗽頻率
• 第 24 週的 24 小時咳嗽反應（達到較基線降低 30%）
LCQ
• 第 24 週 LCQ 總評分較基線的變化
• 第 24 週的 LCQ 反應（總評分達到較基線增加 ≥1.3 分）
CCD
• 第 24 週 CCD 評分較基線的變化（24 小時症狀量表）
• 第 24 週的 CCD 反應（達到較基線 ≥MCIDc改善、24 小時症狀量表）
主要納入條件
納入條件：
只有符合以下所有條件的受試者有資格納入本研究：
1. 簽署知情同意書時，年滿 18至80 歲（含）
2. 能夠理解書面知情同意書，包括遵守知情同意書 (ICF) 和本計畫書所列的要求和限制條件，提供經過簽名和見證的書面知情同意書，並同意遵守計畫書要求，包括抽空參與研究
3. 在對慢性咳嗽可能的潛在原因進行調查後，具有 RCC 的診斷，定義為：
a) 在治療引起咳嗽的潛在狀況後，咳嗽沒有得到充分改善，
或
b) 原因不明且經過充分的診斷檢查和治療試驗的調查後仍不能確定潛在狀況的咳嗽
4. 在隨機分組之前，合格條件判定者應評估確認受試者的病史符合 RCC 的診斷標準
5. 篩選前持續咳嗽≥1 年
6. 篩選前 5 年內和慢性咳嗽發作後的胸廓或胸部電腦斷層掃描，沒有顯示任何經試驗主持人判定對慢性咳嗽有明顯影響的異常
7. 受試者必須符合以下咳嗽頻率條件：
a) 整體療效人群的受試者在篩選時的 24 小時咳嗽頻率必須 ≥16 次/小時和在基線（第 -7 天）時 ≥20 次/小時，或在篩選時 ≥8 且 <40 次/小時和在基線（第 -7 天）時 ≥8 且 <20 次/小時。大約 25% 在篩選時 24 小時咳嗽頻率 ≥8 且 <40 次/小時和在基線時 ≥8 且 <20 次/小時的受試者將會被納入（每個治療組約 63 名受試者）。達到該 25% 的閾值時，僅有在篩選時 24 小時咳嗽頻率 ≥16 次/小時和在基線時 ≥20 次/小時的受試者才會被納入（每個治療組約 187 名受試者）。
b) 探索性療效人群的受試者在篩選時的 24 小時咳嗽頻率 >0 次/小時且<16 次/小時，在基線（第 7 天）時的 24 小時咳嗽頻率 >0 次/小時且 <8 次/小時。探索性療效人群將納入受試者，直到達到每個治療組最多 25 名為止。
8. 在篩選和基線（第 1 天）時，咳嗽嚴重程度視覺類比量表評分≥ 40 mm
9. 如果女性受試者沒有懷孕，也沒有哺乳，並且至少符合下列條件之一，則有資格參加：
a) 無生育潛力的女性（WOCBP）
或
b) 同意從篩選到早期追蹤回診期間遵守計畫書規定的避孕指南（請參見附錄 5）的 WOCBP。
備註：WOCBP 篩選時的血清妊娠試驗必須為陰性，基線尿妊娠試驗必須為陰性，並且從篩選到早期追蹤回診期間，必須使用高效的避孕方法（本研究中的高效避孕措施包括：含有雌激素和孕激素的聯合激素避孕或僅含孕激素的激素避孕結合抑制排卵、子宮內節育器、釋放激素的子宮內節育系統、雙側輸卵管阻塞、切除輸精管的性伴侶或同性伴侶）或同意完全禁慾，定義為以避免異性性交作為偏好和平常採行的生活方式。
排除條件：
如果符合以下任何條件，受試者將從本研究中排除：
1. 懷孕、備孕或哺乳期的女性患者
2. 目前吸煙或吸電子煙，或目前使用煙草煙霧、大麻煙霧或尼古丁蒸氣
3. 在過去 6 個月內已戒煙或戒除電子煙，或有每年抽菸超過 20 包的吸煙史者
4. 根據臨床醫生的評估，診斷出慢性阻塞性肺病、支氣管擴張、慢性支氣管炎、囊性纖維化、肺結節病、特發性肺纖維化或其他可能影響咳嗽的明顯或漸進性氣道/呼吸道疾病
5. 未控制的哮喘，診斷標準為符合以下一個或兩個條件：
a) 過去 6 個月臨床顯著加重 ≥1 次或過去 12 個月臨床顯著加重 ≥2 次。臨床顯著的哮喘加重是指需要使用全身皮質類固醇
b) 每週使用救援藥物 ≥3 天或每週夜間甦醒 > 1 次（運動前預防性用藥不視為救援藥物）。
6. 篩選時或篩選前 2 年內以及慢性咳嗽發作後的肺活量測定顯示，支氣管擴張前的第 1 秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量 (FVC) < 60%
7. 沒有使用咳嗽監測儀或被確認在篩選或咳嗽頻率基線（第 -7 天）回診時錯誤記錄 24 小時咳嗽頻率的受試者。只有記錄時間不足並且經醫療監測員批准時，才允許複查。記錄錯誤的 24 小時咳嗽頻率是指可用於評估咳嗽頻率的記錄時間少於 20 小時的記錄數
8. 在篩選前 28 天內或篩選期間或單盲安慰劑導入期間，有上呼吸道及/或下呼吸道感染史，或肺部狀態有明顯改變
9. 目前活動性結核病或非結核性分枝桿菌感染，潛伏的未治療的肺結核病史，或在篩選的 28 天內、篩選期間或單盲安慰劑導入期間有未完全治療的肺結核病史
備註：試驗主持人可依機構慣例酌情進行結核病檢測。
10. 經實驗室檢查確認在篩選或在單盲安慰劑導入期間感染嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒-2（新型冠狀病毒）
11. 篩選前 3 個月內有新型冠狀病毒感染史或 2019 冠狀病毒病（新冠肺炎）病史，COVID 長期癥狀史，或篩選前 10 天內接觸新型冠狀病毒感染者或新冠肺炎患者。有完全消退的 COVID 長期癥狀病史的受試者，在與醫療監測員討論後，則有可能納入此試驗
12. 需要同時使用違禁藥物或非藥物治療的伴隨治療（請參見附錄4）
13. 有味覺減退/味覺障礙/味覺喪失病史或已知味覺功能障礙。有味覺障礙病史並且已完全消退的受試者，以及有 P2X3 拮抗劑藥物暴露史或之前參與過 P2X3 拮抗劑臨床研究或新型冠狀病毒感染臨床研究的受試者有資格參與本研究
14. 惡性腫瘤病史及篩選前治療≤5 年，但經充分治療的非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌及/或子宮頸原位癌除外
15. 根據試驗主持人的評估，在過去 3 年內有藥物或酒精依賴或濫用史，或篩選時的尿藥物篩查結果呈陽性。允許對非咳嗽適應症穩定使用類鴉片藥物（請參見附錄 4）
16. 篩選收縮壓 >160 mmHg 或舒張壓 >90 mmHg
17. 根據試驗主持人的判定，篩選時心電圖 (ECG) 臨床顯著異常
18. 篩選時經 Fridericia 校正的 QT 間期延長（QTcF；男性：>450 ms；女性 >470 ms）
19. 篩選時，重複一次實驗室檢查（經醫療監測員允許）後，有臨床意義的實驗室檢查異常，包括以下內容：
a) 鹼性磷酸酶 (ALP)、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) > 1.50 ×正常值上限 (ULN)
b) 如果鹼性磷酸酶超過 ULN，γ-谷氨酰氨基轉移酶 > 2.0 × ULN
c) 總膽紅素超過 ULN
d) 嚴重腎功能損害，即根據腎臟疾病飲食修正方程式估算的腎小球過濾率 <30 mL/min/1.73m2
e) 根據試驗主持人判定，不明原因的肌酸激酶濃度 >3 × ULN
f) 血紅蛋白 <10g/dL，白細胞計數 <2500/mm3，中性粒細胞計數 <1500/mm3，或血小板計數 < 100 × 103/mm3
20. 已知或懷疑有吉伯特氏症候群
21. 篩選時人體免疫缺陷病毒 (HIV)、B 型肝炎或 C 型肝炎血清學檢測呈陽性
備註：
B 型或 C 型肝炎血清學陽性的受試者將進行確證試驗。
如果受試者在其他方面符合納入條件，則接受穩定治療且病毒量無法測得的 HIV 受試者可以納入
因既往疾病已治癒而 C 型肝炎抗體檢測呈陽性，且已成功完成一項抗病毒治療療程的受試者，僅在獲得確證 C 型肝炎 RNA 檢測陰性，且受試者在其他方面符合納入條件的情況下，才可納入
22. 在篩選前 24 小時或期間或在單盲安慰劑導入期間患急癥或發熱。發熱是指體溫 ≥38.0°C/100.4°F
23. 臨床診斷為中度（Child-Pugh B 級）或重度（Child-Pugh C 級）肝損害的病史
24. 經試驗主持人判定，其他嚴重、急性或慢性內科或精神疾病或實驗室檢查異常，可能增加參與研究或研究治療給藥的相關風險，或可能干擾對研究結果的解讀
25. 已知對 BLU-5937 或其任何輔料過敏/敏感或有禁忌癥
26. 曾參與 BLU-5937 的試驗性研究
27. 在篩選前 3 個月或 5 個半衰期內（以較長者為準）使用任何其他試驗性產品治療。備註：只要受試者目前沒有參與新冠肺炎疫苗臨床研究，則可在篩選前或研究期間隨時接種新冠肺炎疫苗
28. 在首次研究治療給藥前 3 個月內使用任何已上市的 P2X3 拮抗劑治療
29. 直到第 -1 天的單盲安慰劑導入期用藥不依從性 (< 80%)
30. 根據試驗主持人的判斷，由於任何其他原因被認為沒有資格參加研究的受試者
只有符合以下所有條件的受試者有資格納入本研究：
1. 簽署知情同意書時，年滿 18至80 歲（含）
2. 能夠理解書面知情同意書，包括遵守知情同意書 (ICF) 和本計畫書所列的要求和限制條件，提供經過簽名和見證的書面知情同意書，並同意遵守計畫書要求，包括抽空參與研究
3. 在對慢性咳嗽可能的潛在原因進行調查後，具有 RCC 的診斷，定義為：
a) 在治療引起咳嗽的潛在狀況後，咳嗽沒有得到充分改善，
或
b) 原因不明且經過充分的診斷檢查和治療試驗的調查後仍不能確定潛在狀況的咳嗽
4. 在隨機分組之前，合格條件判定者應評估確認受試者的病史符合 RCC 的診斷標準
5. 篩選前持續咳嗽≥1 年
6. 篩選前 5 年內和慢性咳嗽發作後的胸廓或胸部電腦斷層掃描，沒有顯示任何經試驗主持人判定對慢性咳嗽有明顯影響的異常
7. 受試者必須符合以下咳嗽頻率條件：
a) 整體療效人群的受試者在篩選時的 24 小時咳嗽頻率必須 ≥16 次/小時和在基線（第 -7 天）時 ≥20 次/小時，或在篩選時 ≥8 且 <40 次/小時和在基線（第 -7 天）時 ≥8 且 <20 次/小時。大約 25% 在篩選時 24 小時咳嗽頻率 ≥8 且 <40 次/小時和在基線時 ≥8 且 <20 次/小時的受試者將會被納入（每個治療組約 63 名受試者）。達到該 25% 的閾值時，僅有在篩選時 24 小時咳嗽頻率 ≥16 次/小時和在基線時 ≥20 次/小時的受試者才會被納入（每個治療組約 187 名受試者）。
b) 探索性療效人群的受試者在篩選時的 24 小時咳嗽頻率 >0 次/小時且<16 次/小時，在基線（第 7 天）時的 24 小時咳嗽頻率 >0 次/小時且 <8 次/小時。探索性療效人群將納入受試者，直到達到每個治療組最多 25 名為止。
8. 在篩選和基線（第 1 天）時，咳嗽嚴重程度視覺類比量表評分≥ 40 mm
9. 如果女性受試者沒有懷孕，也沒有哺乳，並且至少符合下列條件之一，則有資格參加：
a) 無生育潛力的女性（WOCBP）
或
b) 同意從篩選到早期追蹤回診期間遵守計畫書規定的避孕指南（請參見附錄 5）的 WOCBP。
備註：WOCBP 篩選時的血清妊娠試驗必須為陰性，基線尿妊娠試驗必須為陰性，並且從篩選到早期追蹤回診期間，必須使用高效的避孕方法（本研究中的高效避孕措施包括：含有雌激素和孕激素的聯合激素避孕或僅含孕激素的激素避孕結合抑制排卵、子宮內節育器、釋放激素的子宮內節育系統、雙側輸卵管阻塞、切除輸精管的性伴侶或同性伴侶）或同意完全禁慾，定義為以避免異性性交作為偏好和平常採行的生活方式。
排除條件：
如果符合以下任何條件，受試者將從本研究中排除：
1. 懷孕、備孕或哺乳期的女性患者
2. 目前吸煙或吸電子煙，或目前使用煙草煙霧、大麻煙霧或尼古丁蒸氣
3. 在過去 6 個月內已戒煙或戒除電子煙，或有每年抽菸超過 20 包的吸煙史者
4. 根據臨床醫生的評估，診斷出慢性阻塞性肺病、支氣管擴張、慢性支氣管炎、囊性纖維化、肺結節病、特發性肺纖維化或其他可能影響咳嗽的明顯或漸進性氣道/呼吸道疾病
5. 未控制的哮喘，診斷標準為符合以下一個或兩個條件：
a) 過去 6 個月臨床顯著加重 ≥1 次或過去 12 個月臨床顯著加重 ≥2 次。臨床顯著的哮喘加重是指需要使用全身皮質類固醇
b) 每週使用救援藥物 ≥3 天或每週夜間甦醒 > 1 次（運動前預防性用藥不視為救援藥物）。
6. 篩選時或篩選前 2 年內以及慢性咳嗽發作後的肺活量測定顯示，支氣管擴張前的第 1 秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量 (FVC) < 60%
7. 沒有使用咳嗽監測儀或被確認在篩選或咳嗽頻率基線（第 -7 天）回診時錯誤記錄 24 小時咳嗽頻率的受試者。只有記錄時間不足並且經醫療監測員批准時，才允許複查。記錄錯誤的 24 小時咳嗽頻率是指可用於評估咳嗽頻率的記錄時間少於 20 小時的記錄數
8. 在篩選前 28 天內或篩選期間或單盲安慰劑導入期間，有上呼吸道及/或下呼吸道感染史，或肺部狀態有明顯改變
9. 目前活動性結核病或非結核性分枝桿菌感染，潛伏的未治療的肺結核病史，或在篩選的 28 天內、篩選期間或單盲安慰劑導入期間有未完全治療的肺結核病史
備註：試驗主持人可依機構慣例酌情進行結核病檢測。
10. 經實驗室檢查確認在篩選或在單盲安慰劑導入期間感染嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒-2（新型冠狀病毒）
11. 篩選前 3 個月內有新型冠狀病毒感染史或 2019 冠狀病毒病（新冠肺炎）病史，COVID 長期癥狀史，或篩選前 10 天內接觸新型冠狀病毒感染者或新冠肺炎患者。有完全消退的 COVID 長期癥狀病史的受試者，在與醫療監測員討論後，則有可能納入此試驗
12. 需要同時使用違禁藥物或非藥物治療的伴隨治療（請參見附錄4）
13. 有味覺減退/味覺障礙/味覺喪失病史或已知味覺功能障礙。有味覺障礙病史並且已完全消退的受試者，以及有 P2X3 拮抗劑藥物暴露史或之前參與過 P2X3 拮抗劑臨床研究或新型冠狀病毒感染臨床研究的受試者有資格參與本研究
14. 惡性腫瘤病史及篩選前治療≤5 年，但經充分治療的非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌及/或子宮頸原位癌除外
15. 根據試驗主持人的評估，在過去 3 年內有藥物或酒精依賴或濫用史，或篩選時的尿藥物篩查結果呈陽性。允許對非咳嗽適應症穩定使用類鴉片藥物（請參見附錄 4）
16. 篩選收縮壓 >160 mmHg 或舒張壓 >90 mmHg
17. 根據試驗主持人的判定，篩選時心電圖 (ECG) 臨床顯著異常
18. 篩選時經 Fridericia 校正的 QT 間期延長（QTcF；男性：>450 ms；女性 >470 ms）
19. 篩選時，重複一次實驗室檢查（經醫療監測員允許）後，有臨床意義的實驗室檢查異常，包括以下內容：
a) 鹼性磷酸酶 (ALP)、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) > 1.50 ×正常值上限 (ULN)
b) 如果鹼性磷酸酶超過 ULN，γ-谷氨酰氨基轉移酶 > 2.0 × ULN
c) 總膽紅素超過 ULN
d) 嚴重腎功能損害，即根據腎臟疾病飲食修正方程式估算的腎小球過濾率 <30 mL/min/1.73m2
e) 根據試驗主持人判定，不明原因的肌酸激酶濃度 >3 × ULN
f) 血紅蛋白 <10g/dL，白細胞計數 <2500/mm3，中性粒細胞計數 <1500/mm3，或血小板計數 < 100 × 103/mm3
20. 已知或懷疑有吉伯特氏症候群
21. 篩選時人體免疫缺陷病毒 (HIV)、B 型肝炎或 C 型肝炎血清學檢測呈陽性
備註：
B 型或 C 型肝炎血清學陽性的受試者將進行確證試驗。
如果受試者在其他方面符合納入條件，則接受穩定治療且病毒量無法測得的 HIV 受試者可以納入
因既往疾病已治癒而 C 型肝炎抗體檢測呈陽性，且已成功完成一項抗病毒治療療程的受試者，僅在獲得確證 C 型肝炎 RNA 檢測陰性，且受試者在其他方面符合納入條件的情況下，才可納入
22. 在篩選前 24 小時或期間或在單盲安慰劑導入期間患急癥或發熱。發熱是指體溫 ≥38.0°C/100.4°F
23. 臨床診斷為中度（Child-Pugh B 級）或重度（Child-Pugh C 級）肝損害的病史
24. 經試驗主持人判定，其他嚴重、急性或慢性內科或精神疾病或實驗室檢查異常，可能增加參與研究或研究治療給藥的相關風險，或可能干擾對研究結果的解讀
25. 已知對 BLU-5937 或其任何輔料過敏/敏感或有禁忌癥
26. 曾參與 BLU-5937 的試驗性研究
27. 在篩選前 3 個月或 5 個半衰期內（以較長者為準）使用任何其他試驗性產品治療。備註：只要受試者目前沒有參與新冠肺炎疫苗臨床研究，則可在篩選前或研究期間隨時接種新冠肺炎疫苗
28. 在首次研究治療給藥前 3 個月內使用任何已上市的 P2X3 拮抗劑治療
29. 直到第 -1 天的單盲安慰劑導入期用藥不依從性 (< 80%)
30. 根據試驗主持人的判斷，由於任何其他原因被認為沒有資格參加研究的受試者
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
28 人
-
全球人數
675 人
