高風險微小衛星體穩定型大腸直腸癌

主要 療效: 比較 mFOLFOX6 加上新型腫瘤療法的合併治療，相對於 mFOLFOX6 單一療法在 6 個月時的療效 次要 安全性: 針對 mFOLFOX6 加上新型腫瘤療法的合併治療，評估其安全性和耐受性資料 療效: 比較 mFOLFOX6 加上新型腫瘤療法的合併治療，相對於 mFOLFOX6 單一療法的療效 藥物動力學: 描述新型藥物在併用 mFOLFOX6 時的 PK 免疫原性: 評估新型生物製劑在併用 mFOLFOX6 時的免疫原性

durvalumab, oleclumab, monalizumab

Durvalumab
Monalizumab
Oleclumab

瓶裝

500
500
375

1. 主要評估指標：
療效: 比較 mFOLFOX6 加上新型腫瘤療法的合併治療，相對於 mFOLFOX6 單一療法在 6 個月時的療效
2. 次要評估指標：
安全性: 針對 mFOLFOX6 加上新型腫瘤療法的合併治療，評估其安全性和耐受性資料
療效: 比較 mFOLFOX6 加上新型腫瘤療法的合併治療，相對於 mFOLFOX6 單一療法的療效
藥物動力學: 描述新型藥物在併用 mFOLFOX6 時的 PK
免疫原性: 評估新型生物製劑在併用 mFOLFOX6 時的免疫原性

納入條件
受試者必須符合以下所有條件：
知情同意
1 進行與試驗計畫書相關的任何流程（包括篩選評估）之前，已從受試者/法定代理人取得書面知情同意書，以及當地要求的任何授權。

年齡
2 篩選時年齡為 ≥ 18 歲（台灣僅可納入年滿 20 歲的患者）

受試者類型與疾病特性
3 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 或 1。
4 經組織學證實，患有依據美國癌症聯合委員會 (AJCC) 分期手冊 (Amin et al, 2017) 的高風險第 II 期或第 III 期 CRC。受試者也必須符合下列條件：
(a) 第 II 期高風險：任何 T4 病灶，或具有下列任一特徵的 T3 病灶：高等級 (3)，伴隨腸阻塞與穿孔的臨床表現，血管、淋巴和神經周圍侵犯的組織學徵象，淋巴結檢查數目 ≤ 12
(b) 在手術後 8 週內符合接受 6 個月 mFOLFOX6 輔助化療的資格
(c) 不得曾為了治療 CRC 接受過全身性化療、免疫療法或放射治療。
(d) 根據檢測記錄，不得有缺陷 DNA 錯配修復 (MSI)。檢測可在當地進行，且可接受以先前此項檢測的記錄取代重複進行檢測。缺陷 DNA 錯配修復的定義為符合以下任何一項：
(i) 高頻率 MSI，且在 2 項或更多項微小衛星體標記（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24 或 MONO-27）檢測組中偵測到變化，或
(ii) 免疫組織化學分析顯示缺乏下列任何一種或多種蛋白質的蛋白質表現：MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2。
5 手術切除邊緣為陰性（R0；定義為無病灶範圍 > 1 毫米）
6 術後 ctDNA 陽性狀態，定義為存在由血漿衍生的 ctDNA；判定方法為依據原發組織和取自血漿之 DNA 的次世代定序，進行經驗證的檢測，並在試驗委託者核准的檢驗實驗室進行。註：ctDNA 檢測結果為未知或無定論的受試者，不符合納入資格。

實驗室參數
7 受試者必須具有足夠的器官功能，判定方法為：
(a) 血液學（不得藉由排定給予第一劑試驗治療前 2 週內進行的輸血或生長因子支持來達到標準）
(i) 絕對嗜中性白血球數 ≥ 1.5 × 109/升
(ii) 血小板計數 ≥ 100 × 109/升
(iii) 血紅素 ≥ 9.0 克/公合
(b) 腎臟方面
(i) 依據腎臟疾病飲食調整公式 (Levey et al, 2006) 的肌酸酐清除率計算值或 24 小時尿液肌酸酐清除率 > 40 毫升/分鐘
(c) 肝臟方面
(i) 總膽紅素 (TBL) ≤ 1.5 × 正常值上限 (ULN)（或經證實患有 Gilbert 氏症候群時 ≤ 3 ULN）
(ii) 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN

體重
8 體重 > 35 公斤

生活方式／生殖
9 在從篩選起、直至接受最後一劑試驗性藥品後 180 天內期間，與未絕育的男性伴侶間有性行為的具生育能力女性必須採取至少一種高度有效的避孕措施。強烈建議女性受試者的男性伴侶在這段時間也應使用男性保險套加上殺精劑。請與負責醫師討論在此之後停止避孕的事宜。週期禁慾、安全期避孕法及體外射精法皆為不可接受之避孕法。此外，在試驗期間及最後一劑試驗性藥品後 180 天內，女性受試者必須避免捐贈卵子和哺乳。
10 從篩選起到接受最後一劑試驗性藥品後 180 天內，與具生育能力女性伴侶間有性行為的非絕育男性受試者必須使用男性保險套加上殺精子劑。強烈建議男性受試者的女性伴侶在此期間也應使用一種高度有效的避孕方法。此外，在試驗期間及最後一劑試驗性藥品後 180 天內，男性受試者必須避免捐贈精子。

排除條件
以下任何情況將使受試者無法參加本試驗：
醫療病況
1 依試驗主持人之意見，有會干擾試驗性藥品評估或者受試者安全性或試驗結果判讀的任何狀況。
2 轉移性疾病的證據（包括腹水中存在腫瘤細胞或「整塊」切除的腹膜轉移癌）。
3 異體器官移植病史。
4 排定的第一劑試驗治療前 5 年內，有活動性或先前有記錄的自體免疫疾病。以下是本條件的例外情況：
(a) 具有白斑症或禿頭症的受試者。
(b) 患有甲狀腺機能低下（例如：因橋本氏症引起）且以荷爾蒙替代療法維持穩定的受試者
(c) 任何不需要全身治療的慢性皮膚病。
(d) 僅以飲食控制的乳糜瀉受試者。
5 心臟與血管條件：
(a) 在排定第一劑試驗治療前 3 個月內有靜脈栓塞病史。
(b) 曾在預定接受第一劑試驗治療前 6 個月內患有急性冠狀動脈症候群（包括心肌梗塞或不穩定型心絞痛）、其他動脈栓塞事件（包括腦血管意外、短暫性腦缺血發作或中風）。
(c) 紐約心臟協會第二級或更高等級的鬱血性心臟衰竭、需要藥物的嚴重心律不整，或控制不良的高血壓（接受適當降血壓藥物後的收縮壓 ≥ 160 毫米汞柱和/或舒張壓 ≥ 100 毫米汞柱）。
(d) 在排定第一劑試驗治療前 6 個月內有高血壓危象/高血壓性腦病變病史。
(e) 從 3 張心電圖（ECG；在 5 分鐘內，以間隔 1 分鐘的方式人工讀取）計算，使用 Fridericia 公式按心跳速率校正的平均 QT 間隔 (QTcF) ≥ 470 毫秒。
6 患有控制不良且同時存在的疾病，包括但不限於持續性或活動性感染、間質性肺病、≥ 第 2 級的神經病變、合併腹瀉症狀的嚴重慢性胃腸道病症，或有精神疾病／社交情況，而會限制對試驗要求的遵從度、顯著提高發生不良事件 (AE) 的風險，或是影響受試者提供書面知情同意的能力。
7 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但不包括：
(a) 已接受治癒性治療、排定第一劑試驗治療前無已知活性疾病 ≥ 5 年，且復發可能風險低的惡性腫瘤。
(b) 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo malgina)。
(c) 經適當治療且無疾病證據的原位癌。
8 有活動性原發性免疫缺乏的病史。
9 活動性感染包括結核病（臨床評估，包括臨床病史、身體檢查和放射學發現，以及符合當地實務的結核病檢測）、B 型肝炎（已知 B 型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原 [HBsAg] 檢測結果呈陽性）、C 型肝炎，或人類免疫缺陷病毒（第 1/2 型人類免疫缺乏病毒 [HIV 1/2] 抗體檢測結果呈陽性）。註：
(a) 曾經患有 HBV 感染或 HBV 感染已緩解（定義為存在 B 型肝炎核心抗體 [anti-HBc] 且無 HBsAg）的受試者，可符合資格。若疾病在篩選前已控制至少 1 個月，可納入罹患慢性 B 型肝炎（以 anti-HBc 的存在確認）且正在接受抗病毒療法的受試者。B 型肝炎受控制的定義為，依據聚合酶連鎖反應 (PCR) 的血清 HBV DNA < 2,000 國際單位/毫升。在試驗期間，B 型肝炎受控制的受試者必須依據機構實務持續接受抗病毒療法，以確保充分抑制病毒。
(b) 只有當 PCR 檢測結果為 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 陰性時，HCV 抗體陽性的受試者才有受試資格。
(c) 只有當符合下列所有條件時，HIV 檢測結果為陽性的受試者才有受試資格：
(i) 沒有符合後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 定義之病況的病史
(ii) 目前未因伺機性感染接受預防性療法，且在過去 6 個月內不得曾發生伺機性感染
(iii) 在過去 3 個月接受高活性抗反轉錄病毒療法 (HAART) 的穩定療程，且將在試驗期間維持相同療程
(iv) 現行 HAART 療程與試驗藥物產生藥物間交互作用或重疊毒性的可能性甚低
(v) 過去 3 個月內 HIV 病毒量持續低於可測得限值
(vi) 過去 3 個月內 CD4 計數持續 ≥ 350 個細胞/立方毫米
10 已知會對任何試驗性藥品或非試驗性藥品製劑過敏或產生過敏反應。
11 上消化道缺乏生理完整性、患有吸收不良症候群，或無法服用口服藥物。
12 已知患有二氫嘧啶脫氫酶 (DPD) 缺乏。若當地法規要求，必須使用由當地衛生主管機關核准的經驗證方法進行 DPD 缺乏檢測。
13 根據試驗主持人的判定，有會造成無法在手術後 8 週內開始進行 6 個月輔助療法的任何病況，包括但不限於 ≥ 第 2 級傷口裂開或 ≥ 第 2 級傷口併發症。

先前／併用療法
14 作為癌症治療的任何同步化學療法、放射療法、試驗性藥品、生物製劑或荷爾蒙療法。可接受為了與癌症無關的病症同時使用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）。
15 在排定第一劑試驗治療前 30 天內曾接受減毒活性疫苗。
16 在排定第一劑試驗治療前 28 天內曾進行重大手術程序、開放式切片或發生重大創傷（均由試驗主持人定義），或預期將在試驗期間需要進行重大手術程序。
17 目前使用或在接受排定第一劑試驗治療之前 14 天內曾使用免疫抑制藥物。以下是本條件的例外情況：
(a) 鼻內、吸入性、外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）。
(b) 以類固醇作為過敏反應的前驅給藥（例如：依據機構實務的電腦斷層 (CT) 掃描前驅給藥或化學療法前驅給藥）。

先前/同時的臨床試驗經驗
18 在排定第一劑試驗治療前 28 天內，曾參與另一項臨床試驗及接受試驗性藥品。
19 同時納入另一項臨床試驗，除非該試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或是在介入性試驗的追蹤期。

其他排除條件
20 目前懷孕、哺乳或有意在參與試驗期間懷孕的女性受試者。
21 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於試驗委託者員工和/或試驗中心員工）。

基因研究試驗（選擇性）：
22 參與本試驗選擇性 (DNA) 基因學研究部分的排除條件包括：
(a) 基因檢體收集前 120 天內曾輸注非白血球耗盡全血。