計劃書編號NB-ND021(NM21-1480)-101
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT04442126
2021-11-16 - 2024-02-06
Phase I/II
尚未開始2
召募中1
一項NM21-1480 (抗 PDL-1/抗 4-1BB/抗 HSA三項功能抗體)用於晚期實體腫瘤成人患者之第 1/2 期試驗
-
試驗申請者
美捷國際有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Numab Therapeutics AG
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
適應症
晚期實體腫瘤
試驗目的
本試驗分為A部分與B部分:
A部分目的:
主要:
-評估 NM21-1480 的安全性和耐受性
-決定 NM21-1480 的最大耐受劑量(MTD)
-定用於試驗 B 部分的 NM211480之建議第2期劑量(RP2D)
次要:
-描繪 NM21-1480 的藥物動力學(PK) 特性
-評估 NM21-1480 的免疫原性
探索性:
-據實體腫瘤治療反應評估標準(RECIST) 1.1 版，決定治療反應以及 NM21-1480 的臨床活性
B部分目的:
主要:
-依據實體腫瘤治療反應評估標準1.1 版 (RECIST 1.1)，決定對於NM21-1480 治療的反應
-評估對於以 RP2D 劑量治療之選定晚期癌症病患，NM21-1480 的安全性和耐受性
次要:
-依據 RECIST 1.1 決定 NM21-1480的臨床活性
- 描繪 NM21-1480 的 PK 特性
-評估 NM21-1480 的免疫原性
A 部分和 B 部分:
探索性:
-描繪 NM21-1480 的藥效學 (PD) 特性。
-評估可能可以預測 NM21-1480 臨床反應之生物標記
藥品名稱
NM21-1480
主成份
NM21-1480
劑型
Vialed solution
劑量
100mg/10mL
評估指標
本試驗分為A部分與B部分:
A部分指標:
主要:
-劑量限制毒性 (DLT) 的發生率和性質
-治療後發生的不良事件 (TEAE) 之發生率和嚴重性，特別關注免疫相關不良事件 (irAE)的發生率和嚴重性
次要:
-PK 參數
AUCtau
AUC (0-infinity) (僅限第一劑)
Cmax
Cmin
t½
Tmax
λz
CL
Vd
-針對 NM21-1480 之特異性抗藥物抗體的發生頻率
探索性:
-最佳整體治療反應率 (BOR)
-客觀治療反應率 (ORR)
-治療反應持續時間 (DOR)
-無惡化存活期 (PFS)
-整體存活期 (OS)
B部分:
主要:
-BOR
-ORR
-TEAE 之發生率和嚴重性，特別關注 irAE的發生率和嚴重性
次要:
-PK 參數
AUCtau
AUC (0-infinity) (僅限第一劑)
Cmax
Cmin
t½
Tmax
λz
CL
Vd
-針對 NM21-1480 之特異性抗藥物抗體的發生頻率
A 部分和 B 部分
下列生物標記/PD 參數自基準點的變化：
-細胞激素/趨化素濃度自基準點的變化，包括介白素 (IL)-1b、 IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)α、干擾素 gamma (IFN)、 IL2、IL8、 CXCL9、 CXCL10、 CXCL11、 IL18和其他選定標記、可溶性 PD-L1 (計畫性死亡配體 1)、可溶性 CD137
-周邊血球細胞的表現型特性 (細胞族群，包括休止及活化的 B 細胞、T 細胞子群 [T 輔助細胞 {Th}、細胞毒性 T 淋巴球 {CTL}、調節 T 細胞 {Treg}]、自然殺手細胞 {NK細胞} 和自然殺手 T 細胞 {NKT 細胞}) 和細胞受體佔用率 (PD-L1；CD137)
-腫瘤組織內 RNA 表現自基準點以及治療後的變化
-PD-L1 表現量的變化，以及基準點和治療後腫瘤組織內是否出現 PD1/CD8/CD137 三陽性 T 細胞
-基準點和治療後腫瘤組織的發炎浸潤物濃度變化 (例如 CD8 密度、CD8/Treg 比值、CD8/CD4 比值)
-評估基準點腫瘤組織內的腫瘤突變負擔(TMB) 和微衛星體不穩定性 – 高/缺乏配對錯誤修復(MSI-H/dMMR) 狀態
A部分指標:
主要:
-劑量限制毒性 (DLT) 的發生率和性質
-治療後發生的不良事件 (TEAE) 之發生率和嚴重性，特別關注免疫相關不良事件 (irAE)的發生率和嚴重性
次要:
-PK 參數
AUCtau
AUC (0-infinity) (僅限第一劑)
Cmax
Cmin
t½
Tmax
λz
CL
Vd
-針對 NM21-1480 之特異性抗藥物抗體的發生頻率
探索性:
-最佳整體治療反應率 (BOR)
-客觀治療反應率 (ORR)
-治療反應持續時間 (DOR)
-無惡化存活期 (PFS)
-整體存活期 (OS)
B部分:
主要:
-BOR
-ORR
-TEAE 之發生率和嚴重性，特別關注 irAE的發生率和嚴重性
次要:
-PK 參數
AUCtau
AUC (0-infinity) (僅限第一劑)
Cmax
Cmin
t½
Tmax
λz
CL
Vd
-針對 NM21-1480 之特異性抗藥物抗體的發生頻率
A 部分和 B 部分
下列生物標記/PD 參數自基準點的變化：
-細胞激素/趨化素濃度自基準點的變化，包括介白素 (IL)-1b、 IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)α、干擾素 gamma (IFN)、 IL2、IL8、 CXCL9、 CXCL10、 CXCL11、 IL18和其他選定標記、可溶性 PD-L1 (計畫性死亡配體 1)、可溶性 CD137
-周邊血球細胞的表現型特性 (細胞族群，包括休止及活化的 B 細胞、T 細胞子群 [T 輔助細胞 {Th}、細胞毒性 T 淋巴球 {CTL}、調節 T 細胞 {Treg}]、自然殺手細胞 {NK細胞} 和自然殺手 T 細胞 {NKT 細胞}) 和細胞受體佔用率 (PD-L1；CD137)
-腫瘤組織內 RNA 表現自基準點以及治療後的變化
-PD-L1 表現量的變化，以及基準點和治療後腫瘤組織內是否出現 PD1/CD8/CD137 三陽性 T 細胞
-基準點和治療後腫瘤組織的發炎浸潤物濃度變化 (例如 CD8 密度、CD8/Treg 比值、CD8/CD4 比值)
-評估基準點腫瘤組織內的腫瘤突變負擔(TMB) 和微衛星體不穩定性 – 高/缺乏配對錯誤修復(MSI-H/dMMR) 狀態
主要納入條件
納入條件:
1.患者在提供書面知情同意當天已年滿 18 歲。（臺灣僅納入年滿 20 歲或以上的患者）
2.在 A 部分中：患者先前接受的治療任何類型實體腫瘤（肝細胞癌或肝內膽管癌除外），經由病理學記錄或之或近期組織切片結果確認為晚期（無法切除或為轉移性），或自最後一次抗腫瘤治療後復發且惡化，並且目前沒有其他的標準療法存在。
3.患者必須在篩選時提供（封存或新鮮）腫瘤組織供生物標記和疾病進展 (PD) 評估使用。封存檢體可以是福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 組織塊或者含足量腫瘤的未染色玻片。應優先提供組織塊，玻片次之。
請注意：細針抽吸 (FNA) 並非篩選時可接受的生物標記與疾病進展 (PD) 評估用組織切片腫瘤組織類型。
4.出現肝轉移的患者若依試驗主持人判斷肝臟受侵犯的範圍少於 50%，可納入本試驗。
5. ECOG 體能分數 0 或 1 分。
6.預期壽命 >= 12 週。
7.依 RECIST 1.1 必須有至少 1 處可測量病灶，且從前次抗腫瘤療法以來發生進展或新出現。若依 RECIST 1.1 可測量病灶有放射線治療 (RT) 後進展的記錄，該病變可以位於先前放射線治療 (RT) 範圍內。
8.A 部分：先前化療、放射線治療 (RT) 或免疫療法必須在施用第一劑試驗藥物前至少 4 週已完成，並且病患與手術的所有相關的不良事件 (AE)，已復原至不良事件常用術語標準 (CTCAE) 的 5.0 版第 1 級或更佳狀況（不過可接受 ≤第 2 級的感覺神經病變、禿髮和接受激素補充療法之內分泌疾病）。）。
9.在投予第一劑試驗藥物前，先前曾接受治療的腦部或腦膜轉移不得有核磁共振造影 (MRI) 的進展證據至少 8 週，且已停用免疫抑制劑量的全身性類固醇（>10 mg/天的 prednisone 或同等藥物）至少 2 週；患者不得有可能混淆神經學與其他不良反應事件(AE) 評估的神經功能障礙（有惡性腦膜炎病史的患者，不符受試資格）。
10.正在接受輔助性荷爾蒙療法的乳癌患者符合資格。
11.先前的放射線治療 (RT)必須在投予第一劑試驗藥物的至少 4 週前完成。在投予第一劑試驗藥物前 8 週內，不得使用核醫放射藥品（鍶、釤）。
12.免疫抑制藥物，包括免疫抑制劑量的全身性類固醇或吸收性局部類固醇（>10 mg/天的 prednisone 或同等藥物），必須在投予第一劑試驗藥物的至少 2 週前停用。
13.需要全身麻醉的先前手術，必須在投予第一劑試驗藥物的至少 2 週前完成。需要區域/硬膜外麻醉的手術，必須在投予第一劑試驗藥物的至少 72 小時前完成，且患者應已恢復。僅須局部麻醉的皮膚組織切片，應在投予第一劑試驗藥物的至少 1 小時前完成。
14.篩選實驗室數值必須符合下列條件：
• 血液學：
o 白血球數 (WBC) ≥2.0×109/L
o 絕對嗜中性白血球數 (ANC) ≥1.5×109/L
o 淋巴球數 ≥0.5×109/L
o 血小板 ≥100×109/L
o 血紅素 ≥9 g/dL
• 腎臟：血清肌酸酐 ≤1.5 倍正常值上限 (ULN) 或使用 Cockcroft-Gault 公式計算的數值或肌酸酐清除率測量值 >50 mL/min
肝臟：
o 總膽紅素 ≤1.5 倍 ULN（吉伯特氏症候群患者除外，其總膽紅素必須 ≤3.0 倍 ULN）
o AST 和 ALT ≤2.0 倍 ULN
• 凝血：
o 國際標準化比值或凝血酶原時間 (PT) ≤1.5 倍 ULN，除非患者正在接受抗凝血劑療法，此時只要根據醫療院所之標準照護，PT 或部分凝血酶時間 (PTT) 落在抗凝血劑預期用途的治療範圍內即可。
o 活化部分凝血活酶時間 ≤1.5 倍 ULN，除非患者正在接受抗凝血劑療法，此時只要根據醫療院所之標準照護，PT 或 PTT 落在抗凝血劑預期用途的治療範圍內即可。
• 基準期時促甲狀腺激素 (TSH) 必須落在正常限制範圍內；但是，如果基準期時 TSH 不在正常限制範圍內，若患者的三碘甲狀腺素 (T3) 總量或游離 T3 及游離甲狀腺素 (T4) 落在正常 限制範圍內，仍符合資格。
15.女性患者若有生育能力，在投予第一劑試驗藥物前 72 小時內的血清驗孕結果必須為陰性，或者必須無生育能力。所有其他時間點會在用藥前進行尿液懷孕檢測，且在投予第一劑試驗藥物前結果必須為陰性。
如果尿液驗孕為陽性，或無法確認為陰性，將必須進行血清驗孕。血清驗孕結果必須為陰性，患者方具備繼續接受試驗藥物治療的資格。無生育能力的定義為（醫學原因以外）：
• 年齡 ≥45 歲，且已停經 >2 年。
• 未接受子宮切除術和卵巢切除術的條件下無月經 <2 年，且在試驗前（篩選）評估時，其濾泡刺激素 (FSH) 值落在停經後範圍內。
• 接受子宮切除術、卵巢切除術或輸卵管結紮後。有子宮切除術或卵巢切除術記錄者，必須經實際之手術醫療記錄確認，或以超音波確認。輸卵管結紮必須經實際之手術醫療記錄確認，否則患者必須願意使用可靠的避孕形式（指藥物 [口服、植入式或注射式] 或屏障法）。一般而言，何謂適當的避孕方法應由試驗主持人和試驗患者共同討論決定。有生育能力的女性 (WOCBP) 必須同意在試驗治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 90 天，使用可靠的避孕形式。
16.女性伴侶有生育能力的男性，必須同意在試驗治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 180 天實施避孕。
17.無活動性出血。
18.能夠了解並提供書面知情同意，以及能夠遵守試驗程序。
1.患者在提供書面知情同意當天已年滿 18 歲。（臺灣僅納入年滿 20 歲或以上的患者）
2.在 A 部分中：患者先前接受的治療任何類型實體腫瘤（肝細胞癌或肝內膽管癌除外），經由病理學記錄或之或近期組織切片結果確認為晚期（無法切除或為轉移性），或自最後一次抗腫瘤治療後復發且惡化，並且目前沒有其他的標準療法存在。
3.患者必須在篩選時提供（封存或新鮮）腫瘤組織供生物標記和疾病進展 (PD) 評估使用。封存檢體可以是福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 組織塊或者含足量腫瘤的未染色玻片。應優先提供組織塊，玻片次之。
請注意：細針抽吸 (FNA) 並非篩選時可接受的生物標記與疾病進展 (PD) 評估用組織切片腫瘤組織類型。
4.出現肝轉移的患者若依試驗主持人判斷肝臟受侵犯的範圍少於 50%，可納入本試驗。
5. ECOG 體能分數 0 或 1 分。
6.預期壽命 >= 12 週。
7.依 RECIST 1.1 必須有至少 1 處可測量病灶，且從前次抗腫瘤療法以來發生進展或新出現。若依 RECIST 1.1 可測量病灶有放射線治療 (RT) 後進展的記錄，該病變可以位於先前放射線治療 (RT) 範圍內。
8.A 部分：先前化療、放射線治療 (RT) 或免疫療法必須在施用第一劑試驗藥物前至少 4 週已完成，並且病患與手術的所有相關的不良事件 (AE)，已復原至不良事件常用術語標準 (CTCAE) 的 5.0 版第 1 級或更佳狀況（不過可接受 ≤第 2 級的感覺神經病變、禿髮和接受激素補充療法之內分泌疾病）。）。
9.在投予第一劑試驗藥物前，先前曾接受治療的腦部或腦膜轉移不得有核磁共振造影 (MRI) 的進展證據至少 8 週，且已停用免疫抑制劑量的全身性類固醇（>10 mg/天的 prednisone 或同等藥物）至少 2 週；患者不得有可能混淆神經學與其他不良反應事件(AE) 評估的神經功能障礙（有惡性腦膜炎病史的患者，不符受試資格）。
10.正在接受輔助性荷爾蒙療法的乳癌患者符合資格。
11.先前的放射線治療 (RT)必須在投予第一劑試驗藥物的至少 4 週前完成。在投予第一劑試驗藥物前 8 週內，不得使用核醫放射藥品（鍶、釤）。
12.免疫抑制藥物，包括免疫抑制劑量的全身性類固醇或吸收性局部類固醇（>10 mg/天的 prednisone 或同等藥物），必須在投予第一劑試驗藥物的至少 2 週前停用。
13.需要全身麻醉的先前手術，必須在投予第一劑試驗藥物的至少 2 週前完成。需要區域/硬膜外麻醉的手術，必須在投予第一劑試驗藥物的至少 72 小時前完成，且患者應已恢復。僅須局部麻醉的皮膚組織切片，應在投予第一劑試驗藥物的至少 1 小時前完成。
14.篩選實驗室數值必須符合下列條件：
• 血液學：
o 白血球數 (WBC) ≥2.0×109/L
o 絕對嗜中性白血球數 (ANC) ≥1.5×109/L
o 淋巴球數 ≥0.5×109/L
o 血小板 ≥100×109/L
o 血紅素 ≥9 g/dL
• 腎臟：血清肌酸酐 ≤1.5 倍正常值上限 (ULN) 或使用 Cockcroft-Gault 公式計算的數值或肌酸酐清除率測量值 >50 mL/min
肝臟：
o 總膽紅素 ≤1.5 倍 ULN（吉伯特氏症候群患者除外，其總膽紅素必須 ≤3.0 倍 ULN）
o AST 和 ALT ≤2.0 倍 ULN
• 凝血：
o 國際標準化比值或凝血酶原時間 (PT) ≤1.5 倍 ULN，除非患者正在接受抗凝血劑療法，此時只要根據醫療院所之標準照護，PT 或部分凝血酶時間 (PTT) 落在抗凝血劑預期用途的治療範圍內即可。
o 活化部分凝血活酶時間 ≤1.5 倍 ULN，除非患者正在接受抗凝血劑療法，此時只要根據醫療院所之標準照護，PT 或 PTT 落在抗凝血劑預期用途的治療範圍內即可。
• 基準期時促甲狀腺激素 (TSH) 必須落在正常限制範圍內；但是，如果基準期時 TSH 不在正常限制範圍內，若患者的三碘甲狀腺素 (T3) 總量或游離 T3 及游離甲狀腺素 (T4) 落在正常 限制範圍內，仍符合資格。
15.女性患者若有生育能力，在投予第一劑試驗藥物前 72 小時內的血清驗孕結果必須為陰性，或者必須無生育能力。所有其他時間點會在用藥前進行尿液懷孕檢測，且在投予第一劑試驗藥物前結果必須為陰性。
如果尿液驗孕為陽性，或無法確認為陰性，將必須進行血清驗孕。血清驗孕結果必須為陰性，患者方具備繼續接受試驗藥物治療的資格。無生育能力的定義為（醫學原因以外）：
• 年齡 ≥45 歲，且已停經 >2 年。
• 未接受子宮切除術和卵巢切除術的條件下無月經 <2 年，且在試驗前（篩選）評估時，其濾泡刺激素 (FSH) 值落在停經後範圍內。
• 接受子宮切除術、卵巢切除術或輸卵管結紮後。有子宮切除術或卵巢切除術記錄者，必須經實際之手術醫療記錄確認，或以超音波確認。輸卵管結紮必須經實際之手術醫療記錄確認，否則患者必須願意使用可靠的避孕形式（指藥物 [口服、植入式或注射式] 或屏障法）。一般而言，何謂適當的避孕方法應由試驗主持人和試驗患者共同討論決定。有生育能力的女性 (WOCBP) 必須同意在試驗治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 90 天，使用可靠的避孕形式。
16.女性伴侶有生育能力的男性，必須同意在試驗治療期間及最後一劑試驗藥物後至少 180 天實施避孕。
17.無活動性出血。
18.能夠了解並提供書面知情同意，以及能夠遵守試驗程序。
主要排除條件
排除條件:
1.已知患者先前對 試驗藥品(IP) 賦形劑有立即性或延遲性過敏反應或屬特異體質（參閱附錄 I、第 18.1 節），或者接受先前的 CPI (免疫檢查點阻斷劑) 療法時曾經發生第 3 級免疫相關不良事件 (irAE)。
2.過去 2 年內，曾有之前（其他）的惡性腫瘤活動（先前的任何惡性腫瘤出現可測得之病灶 [實體腫瘤] 或者認定患者病情尚未完全緩解 [液態腫瘤] 或者仍有根治性治療持續進行中），但可局部根治且顯已根治的癌症除外，例如：基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺層膀胱癌，或子宮頸或乳房原位癌。
3.在 A 部分中：在開始使用試驗藥物前 4 週內，任何曾接受細胞程式死亡受體-1 (PD-1) 或細胞毒性淋巴細胞相關抗原-4 (CTLA-4) 的定位抗體（阻斷腫瘤細胞與體內免疫系統互動的特定部分之藥物治療）或任何其他免疫療法治療。在投予第一劑試驗藥物前細胞程式死亡配體-1 (PD-L1) 定位抗體的 5 個半衰期內，接受該抗體治療。
4.投予第一劑試驗藥物前 30 天內，患者正在參與一項需服用試驗或使用試驗器材的試驗。
5.以最後一劑小分子療法為基準在至少 5 個半衰期內或在投予第一劑試驗藥物前 30 天內（以較長者為準），使用以小分子為基礎的療法。
6.在 A 部分中：使用其他生物試驗性藥物（並未上市提供用於任何適應症的藥物），包括在投予第一劑試驗藥物前至少 5 個半衰期內（或 8 週內，以較長者為準）使用鎖定 CD137/4-1BB 的試驗性藥物。
7.患者預期在試驗期間需要任何其他形式的全身性或局部抗癌瘤療法（即：以化療、荷爾蒙療法、免疫療法、廣泛性、非緩和 放射線療法 (RT)，或標準或試驗性藥劑治療惡性腫瘤）。
8.同時患有醫學病況而需要使用全身性免疫抑制藥物。
9.欲用來治療所研究疾病或提供支持性照護的任何植物性製備品（例如：草藥補充品或傳統中藥）。若透過醫療處方取得或當地使用（即使未取得醫療處方）已合法化，允許使用大麻及其衍生物治療癌症或治療癌症相關症狀（也請參閱第 23 項排除條件）。
10.患者罹患活動性自體免疫疾病，或有自體免疫疾病病史記錄。罹患白斑、自體免疫甲狀腺炎、穩定接受胰島素療法的第一型糖尿病，或有兒童氣喘/異位性體質但已解決的患者，是此規定的例外。需要不定時使用支氣管擴張劑、吸入性類固醇或局部類固醇注射劑，包括關節內注射的患者，不需排除在本試驗之外。罹患甲狀腺機能低下症且穩定接受荷爾蒙補充療法的患者，不需排除在本試驗之外。罹患乳糜瀉 且僅透過飲食即可妥善控制的患者，不需排除在本試驗之外。
11.在 A 部分中：罹患活動性或已知有肝炎（病毒性或非病毒性）或肝硬化、結腸炎、非感染性肺炎或間質性肺部疾病病史的患者；罹患肝細胞癌或肝內膽管癌的患者。
12.因活動性感染而需要全身性療法（抗生素、抗病毒或抗真菌藥），或者根據篩選結果，試驗主持人認定有必要展開全身性抗感染療法的患者。
13.人類免疫缺陷病毒 (HIV) 血清反應陽性，且 CD4 T 細胞數低於 350 cells/mcL，或者有愛滋病相關伺機性感染病史的患者。
14.已知有 B 型肝炎或 C 型肝炎病史或血清反應陽性的患者。
15.罹患活動性或已知有潛伏性結核病的患者。
16.患者在篩選時罹患未受控之心血管、肝臟或肺部疾病、骨髓增生不良症候群、神經或精神疾病、實驗室化驗異常、急性感染症或其他全身性疾病，經試驗主持人認定會使試驗藥物的投予有危險或造成毒性或 AE 解讀受到影響。
17.經重複心電圖 (ECG) 確認，基準期時的 QTc 延長 > 第 1 級（以 Bazett 公式計算 >480 毫秒）。
18.在投予第一劑試驗藥物前 6 個月內有靜脈血栓病史的患者。
19.在投予第一劑試驗藥物前 12 個月內，診斷為急性冠心症的患者，包括心肌梗塞或不穩定型心絞痛、其他動脈血栓事件，包括腦血管意外或短暫性腦缺血發作或中風的患者。
20.罹患鬱血性心臟衰竭且診斷為紐約心臟學會第二級或以上、嚴重心律不整而需要用藥，或未受控高血壓（使用適當的降壓藥之後，收縮壓仍 ≥160 mmHg 及/或舒張壓仍 ≥100 mmHg）的患者。
21.在投予第一劑試驗藥物前 12 個月內有高血壓危象/高血壓性腦病變病史的患者。
22.已知罹患精神或物質（包括酒精）濫用疾病，且依試驗主持人判斷可能干擾對試驗要求之配合的患者。
23.患者不願意停用或無法停用已知會導致肝臟酵素升高的伴隨藥物或物質，包括如：乙醯胺酚（允許最多每天 2 克的每日劑量來處理急性疼痛）或大麻二酚 (CBD)。
24.患者已懷孕或正在哺乳，或預期在試驗的預定持續期間或停用試驗藥物後 180 天內受孕或使他人懷孕。
25.在投予第一劑試驗藥物前 30 天內接種活性疫苗的患者。
26.納入收案的 28 天內執行的實驗室檢驗值落在試驗計畫書指定範圍外（參閱第 14 項納入條件中所述的實驗室參數）。
27.接受異體幹細胞移植或同種器官移植。
1.已知患者先前對 試驗藥品(IP) 賦形劑有立即性或延遲性過敏反應或屬特異體質（參閱附錄 I、第 18.1 節），或者接受先前的 CPI (免疫檢查點阻斷劑) 療法時曾經發生第 3 級免疫相關不良事件 (irAE)。
2.過去 2 年內，曾有之前（其他）的惡性腫瘤活動（先前的任何惡性腫瘤出現可測得之病灶 [實體腫瘤] 或者認定患者病情尚未完全緩解 [液態腫瘤] 或者仍有根治性治療持續進行中），但可局部根治且顯已根治的癌症除外，例如：基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺層膀胱癌，或子宮頸或乳房原位癌。
3.在 A 部分中：在開始使用試驗藥物前 4 週內，任何曾接受細胞程式死亡受體-1 (PD-1) 或細胞毒性淋巴細胞相關抗原-4 (CTLA-4) 的定位抗體（阻斷腫瘤細胞與體內免疫系統互動的特定部分之藥物治療）或任何其他免疫療法治療。在投予第一劑試驗藥物前細胞程式死亡配體-1 (PD-L1) 定位抗體的 5 個半衰期內，接受該抗體治療。
4.投予第一劑試驗藥物前 30 天內，患者正在參與一項需服用試驗或使用試驗器材的試驗。
5.以最後一劑小分子療法為基準在至少 5 個半衰期內或在投予第一劑試驗藥物前 30 天內（以較長者為準），使用以小分子為基礎的療法。
6.在 A 部分中：使用其他生物試驗性藥物（並未上市提供用於任何適應症的藥物），包括在投予第一劑試驗藥物前至少 5 個半衰期內（或 8 週內，以較長者為準）使用鎖定 CD137/4-1BB 的試驗性藥物。
7.患者預期在試驗期間需要任何其他形式的全身性或局部抗癌瘤療法（即：以化療、荷爾蒙療法、免疫療法、廣泛性、非緩和 放射線療法 (RT)，或標準或試驗性藥劑治療惡性腫瘤）。
8.同時患有醫學病況而需要使用全身性免疫抑制藥物。
9.欲用來治療所研究疾病或提供支持性照護的任何植物性製備品（例如：草藥補充品或傳統中藥）。若透過醫療處方取得或當地使用（即使未取得醫療處方）已合法化，允許使用大麻及其衍生物治療癌症或治療癌症相關症狀（也請參閱第 23 項排除條件）。
10.患者罹患活動性自體免疫疾病，或有自體免疫疾病病史記錄。罹患白斑、自體免疫甲狀腺炎、穩定接受胰島素療法的第一型糖尿病，或有兒童氣喘/異位性體質但已解決的患者，是此規定的例外。需要不定時使用支氣管擴張劑、吸入性類固醇或局部類固醇注射劑，包括關節內注射的患者，不需排除在本試驗之外。罹患甲狀腺機能低下症且穩定接受荷爾蒙補充療法的患者，不需排除在本試驗之外。罹患乳糜瀉 且僅透過飲食即可妥善控制的患者，不需排除在本試驗之外。
11.在 A 部分中：罹患活動性或已知有肝炎（病毒性或非病毒性）或肝硬化、結腸炎、非感染性肺炎或間質性肺部疾病病史的患者；罹患肝細胞癌或肝內膽管癌的患者。
12.因活動性感染而需要全身性療法（抗生素、抗病毒或抗真菌藥），或者根據篩選結果，試驗主持人認定有必要展開全身性抗感染療法的患者。
13.人類免疫缺陷病毒 (HIV) 血清反應陽性，且 CD4 T 細胞數低於 350 cells/mcL，或者有愛滋病相關伺機性感染病史的患者。
14.已知有 B 型肝炎或 C 型肝炎病史或血清反應陽性的患者。
15.罹患活動性或已知有潛伏性結核病的患者。
16.患者在篩選時罹患未受控之心血管、肝臟或肺部疾病、骨髓增生不良症候群、神經或精神疾病、實驗室化驗異常、急性感染症或其他全身性疾病，經試驗主持人認定會使試驗藥物的投予有危險或造成毒性或 AE 解讀受到影響。
17.經重複心電圖 (ECG) 確認，基準期時的 QTc 延長 > 第 1 級（以 Bazett 公式計算 >480 毫秒）。
18.在投予第一劑試驗藥物前 6 個月內有靜脈血栓病史的患者。
19.在投予第一劑試驗藥物前 12 個月內，診斷為急性冠心症的患者，包括心肌梗塞或不穩定型心絞痛、其他動脈血栓事件，包括腦血管意外或短暫性腦缺血發作或中風的患者。
20.罹患鬱血性心臟衰竭且診斷為紐約心臟學會第二級或以上、嚴重心律不整而需要用藥，或未受控高血壓（使用適當的降壓藥之後，收縮壓仍 ≥160 mmHg 及/或舒張壓仍 ≥100 mmHg）的患者。
21.在投予第一劑試驗藥物前 12 個月內有高血壓危象/高血壓性腦病變病史的患者。
22.已知罹患精神或物質（包括酒精）濫用疾病，且依試驗主持人判斷可能干擾對試驗要求之配合的患者。
23.患者不願意停用或無法停用已知會導致肝臟酵素升高的伴隨藥物或物質，包括如：乙醯胺酚（允許最多每天 2 克的每日劑量來處理急性疼痛）或大麻二酚 (CBD)。
24.患者已懷孕或正在哺乳，或預期在試驗的預定持續期間或停用試驗藥物後 180 天內受孕或使他人懷孕。
25.在投予第一劑試驗藥物前 30 天內接種活性疫苗的患者。
26.納入收案的 28 天內執行的實驗室檢驗值落在試驗計畫書指定範圍外（參閱第 14 項納入條件中所述的實驗室參數）。
27.接受異體幹細胞移植或同種器官移植。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
31 人
-
全球人數
405 人
