晚期實質性癌

主要目標：  評估 ASP1948 單用及併用 nivolumab 以治療局部晚期（無法切除）或轉移性實質腫瘤受試者 的耐受性與安全性資料  描述 ASP1948 單用及併用 nivolumab 時的藥物動力學資料  確認 ASP1948 單用及併用 nivolumab 時的第 2 期建議劑量 (RP2D) 次要目標：  評估 ASP1948 單用及併用 nivolumab 時的抗腫瘤作用（客觀反應率 [ORR]、反應持續時間 [DOR]，以及停藥後反應持續性與疾病控制率 [DCR]）

ASP1948

ASP1948

Injections (vial)

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主要：
 安全性與耐受性，如下所述：DLT、AE、免疫相關 AE (irAE)、IRR、嚴重不良事件
(SAE)、實驗室檢測結果（全血血球計數、血清化學、尿液分析、驗孕、凝血酶原時間/
國際標準化比值 [PT/INR]、aPTT、甲促素與游離甲狀腺素 [游離 T4]）、心電圖、生命
徵象、身體檢查與 ECOG 體能狀態。
 ASP1948 單用及併用 nivolumab 時的藥物動力學參數（直至最後觀察時間的曲線下面積
(AUClast)、直至無限久的曲線下面積 (AUCinf) [與 %extrap]、直至時間 tau 的曲線下面積
(AUCtau)、最大濃度 ( Cmax)、最小濃度 (Ctrough)、達到最大濃度的時間 (tmax)、半衰期
(t1/2)、最後觀察時間 (tlast)、清除率 (CL)、和分佈體積 (V)，若適用）。
次要：
 ORR、DOR、停藥後的反應持續性，以及依據 RECIST 1.1 與 iRECIST 的 DCR。

1. 在進行任何試驗相關程序之前（包括停用禁止藥物，若適用），必須向受試者取得人體試驗委員會 (IRB)/獨立倫理委員會核准的知情同意書與符合國家法規（例如：美國試驗中心的健康保險便利
與責任法案 [HIPAA]）的隱私聲明。
2. 受試者於簽署受試者同意書時必須至少年滿 18 歲，且依據當地法律為法定成年人。
3. 受試者依據現有病理學記錄或目前切片資料證明患有局部晚期（無法切除）或轉移性實質惡性腫瘤（之前接受的療程數不限），且曾接受主治試驗主持人認為可為受試者之特定腫瘤類型提供臨床利
益的所有標準治療（除非對治療有禁忌症或無法耐受）。
4. 受試者的美國東岸癌症臨床試驗合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0、1 或 2。
5. 受試者之前接受抗腫瘤療法的最後一劑（包括任何免疫療法）、至少是在開始給予試驗藥物前 21 天。表皮生長因子受體 (EGFR) 或間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 突變陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) 的受試者可以持續接受 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 或 ALK 抑制劑療法，直到開始給予試驗藥物的 4 天前。
6. 受試者已在開始給予試驗藥物的至少 14 天前完成任何放射療法（包括立體定位放射手術）。
7. 符合以下二項條件的 mCRPC（依據電腦斷層/磁振造影資料顯示掃描結果呈陽性和/或軟組織疾病）受試者：
• 篩選時受試者的血清睪固酮 ≤ 50 ng/dL。
• 受試者曾經接受睪丸切除術，或預計在試驗治療期間持續接受雄性素去除療法 (ADT)。
8. 受試者依據下列實驗室數值顯示具有足夠的器官功能：（若受試者最近接受過輸血，必須在任何輸血的 ≥28 天後進行實驗室檢測。）註：篩選期間不允許使用生長因子、聚落刺激因子。
9. 女性受試者必須符合以下任何一項：
• 沒有生育能力：
o 篩選前停經（定義為至少 1 年沒有任何月經且無顯著病理學或生理學原因），或
o 記錄顯示已手術絕育（例如：子宮切除術、雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術）。
• 或者，若具有生育能力：
o 同意在試驗治療期間和給予最後一劑試驗藥物後 6 個月內不嘗試懷孕，
o 並且在給予試驗藥物前的尿液或血清懷孕檢測為陰性，
o 而若有異性間性行為，同意自篩選起、於試驗治療期間、和給予最後一劑試驗藥物後 6 個月內持續使用一種高度有效的避孕方式。
10. 女性受試者必須同意自篩選開始、於整個試驗治療期間、和給予最後一劑試驗藥物後 6 個月內不得哺乳。
11. 女性受試者必須自篩選開始、於整個試驗治療期間、和給予最後一劑試驗藥物後 6 個月內不得捐卵。
12. 與具生育能力女性間有性生活的男性受試者若符合下列條件，可有資格參與：
• 男性受試者同意自篩選開始、於整個試驗治療期間、和給予最後一劑試驗藥物後 6 個月內持續使用男性保險套。
• 男性受試者未接受過輸精管切除術或未絕育（如同以下定義），且其女性伴侶自篩選開始、於整個試驗治療期間、和給予最後一劑試驗藥物後 6 個月內持續使用一種高度有效的避孕方式*。
13. 男性受試者自篩選期開始、於整個試驗治療期間、和給予最後一劑試驗藥物後 6 個月內不得捐精。
14. 伴侶已懷孕或正在哺乳的男性受試者必須同意整個試驗治療期間和給予最後一劑試驗藥物後 6 個月內，在伴侶懷孕期間或正在哺乳時保持禁慾或使用使用保險套。
15. 受試者同意在接受試驗藥物期間不參與另一項介入性試驗（可允許目前正在介入性臨床試驗追蹤期的受試者）。
擴展組受試者的額外納入條件：
1. 依據 RECIST 版本 1.1，受試者有至少 1 處可測量病灶。若受試者之前接受過放療，可測量病灶必須在放射治療的範圍之外。無可測量病灶的 mCRPC 受試者必須符合至少一項下列條件：
• 有 2 處或更多處新骨骼病灶的惡化；或
• 給予試驗藥物前 6 週內前列腺特異抗原 (PSA) 惡化（定義為最少三次 PSA 濃度升高，每次確認間隔 ≥ 1 週）和篩選回診時 PSA 值 ≥ 2 ng/mL。
2. 受試者同意以第一劑試驗治療前 8 至 56 天內取得的組織塊或未染色連續玻片，提供現有腫瘤檢體。附註：此點不適用於未患有可測量疾病的 mCRPC 受試者。
3. 受試者為腫瘤切片的適合人選，並且同意依據評估時間表在治療期內進行腫瘤切片（粗針切片或切除）。附註：此點不適用於未患有可測量疾病的 mCRPC 受試者。
4. 受試者符合以下條件之一：
 受試者患有曾在單藥療法或併用 nivolumab 療法之劑量遞增或 RP2D 組內觀察到經確認反應的腫瘤類型；或
 針對因達到預期有效暴露而開放的擴展組，受試者患有頭頸部鱗狀細胞癌 (SCCHN)；
或
 針對 RP2D 單藥療法或合併 nivolumab 擴展組，受試者患有 NSCLC、mCRPC、卵巢癌、胰臟癌或乳癌。
不允許免除符合納入條件的情況。

排除：
1. 受試者的體重 < 45 kg。
2. 受試者在開始接受試驗藥物前 21 天內曾接受試驗性療法（EGFR 突變受試者接受試驗性EGFR TKI 或 ALK 突變受試者接受 ALK 抑制劑除外）。
3. 受試者在接受試驗藥物前 14 天內需要或曾接受全身性類固醇療法，或任何其他免疫抑制療法。允許受試者使用生理替代劑量之 hydrocortisone 或其等效藥物（定義為不超過每天hydrocortisone 30 mg、每天 dexamethasone 2 mg 或每天 prednisone 10 mg）。附註：允許以皮質類固醇作為預防性治療（例如：顯影劑過敏）或與試驗治療無關情況的短期治療（例如：因接觸性過敏原引起之遲發型過敏反應）。
4. 受試者有症狀性 CNS 轉移，或受試者即便無症狀，仍有證據顯示不穩定 CNS 轉移（例如掃描結果惡化）。患有 CNS 轉移且曾經接受治療的受試者可符合資格，前提是其臨床上穩定、在開始試
驗治療前至少 28 天內造影時未有證據顯示 CNS 惡化、且不需要超過 14 天的全身性類固醇免疫抑制劑量（每天 hydrocortisone > 30 mg、每天 dexamethasone > 2 mg 或每天 prednisone > 10
mg 或其等效藥物）。
5. 受試者目前的惡性腫瘤表現出軟腦膜疾病。
6. 受試者患有活動性自體免疫疾病。可納入患有第 1 型糖尿病、以適當替代療法穩定控制的內分泌病變，和不需要全身性治療的皮膚疾病（例如：白斑、乾癬或禿髮）的受試者。
7. 受試者因為經試驗主持人判定與藥物作用機轉相關（例如免疫相關）的等級 ≥ 3 毒性，而停止接受先前的免疫調節療法。
8. 受試者已知曾對 ASP1948 或 nivolumab 的一種已知成分發生嚴重過敏反應，或對另一種單株抗體治療發生重度過敏反應。
9. 受試者的 B 型肝炎病毒抗體與表面抗原呈陽性（顯示急性 B 型肝炎病毒 (HBV)感染或慢性HBV感染）或 C 型肝炎（C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA)（定性））。在 C 型肝炎抗體檢測陰性的受試者中，不需進行 C 型肝炎 RNA 檢測。在 B 型肝炎表面抗原陰性的受試者中，不需進行 B 型肝炎病毒抗體檢測。
10. 受試者於試驗治療開始前 28 天內曾接受對抗傳染病的活性疫苗。
11. 受試者曾患有藥物引發之肺炎（間質性肺病）或目前患有肺炎。
12. 受試者於試驗藥物治療前 14 天內曾患有需要全身性治療（例如：靜脈輸注抗生素）的活動性感染。
13. 受試者預計在試驗治療期間需要另一種抗腫瘤療法。
14. 受試者患有控制不良的併發症，包括但不限於心律不整，或可能限制對試驗規定遵從度的精神疾病／社交情況。
15. 開始試驗治療前 14 天內，受試者先前療法的 AE（不包括禿髮）未改善至等級 1 或基期值。
16. 受試者患有顯著心血管疾病，包括：
受試者患有控制不良的高血壓（定義為接受降血壓藥物時收縮壓 > 150 mmHg 和／或舒張壓 > 100 mmHg）。
受試者在第 1 天之前 6 個月內有心肌梗塞或不穩定性心絞痛病史。
受試者患有紐約心臟病協會等級 II 或更高的鬱血性心臟衰竭 (CHF)。
接受試驗治療前 6 個月內曾有 CVA 或 TIA 病史。
受試者在試驗治療之前 6 個月內罹患嚴重的血管病（例如，需要手術修復的主動脈瘤，或近期發生的周邊動脈血栓形成）。
17. 受試者在試驗治療前 12 週內曾有咳血（每次事件咳出 ½ 茶匙以上鮮紅色血液）病史。
18. 受試者有出血傾向或嚴重凝血病變的證據。
19. 受試者尚未自先前手術程序充分恢復，或者在試驗第 1 天前 28 天內曾接受大手術、開放性切片或發生嚴重創傷，或者預期需要在試驗期間接受大手術，或預期需要在開始試驗治療的 7 天內接
受小手術。
20. 受試者已開始接受會影響凝血連鎖反應的新藥物，且國際標準化比値 (INR) ≥ 2，例如維生素 K 拮抗劑、肝素與直接凝血酶抑制劑，或者在開始試驗治療前 28 天內曾使用第 Xa凝血因子抑制劑。註：若受試者在試驗治療起點的超過 28 天前開始接受該等藥物，而且需要繼續使用，則本試驗允許這麼做。不過，新的抗凝血治療不可在試驗治療起點前 28天內開始施行。
21. 依據試驗主持人的意見，受試者有任何使之不適合參與試驗的情況。