非小細胞肺癌

本試驗針對選定生物標記的族群評估多種試驗藥品；每一種試驗治療均為獨立評估。透過對選定生物標記、局部晚期、無法切除的第 III 期非小細胞肺癌的療法進行評估，這些群組可為本試驗的首要假設做出貢獻。這項試驗的整體目的是針對患有局部晚期、無法切除的第 III 期 NSCLC 且根據組織性檢測識別的生物標記狀態所選定的患者，評估多種療法的療效和安全性。 • 群組 A1：Alectinib 用於 間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase，ALK) 陽性腫瘤患者 • 群組 A2：Entrectinib 用於 ROS原致癌基因 1 (ROS proto-oncogene 1，ROS1) 陽性腫瘤患者 o群組 A2 於 2023 年 7 月 26 日結束篩選和納入新患者。已納入的患者將按照試驗計畫書繼續留在該群組。已於 2023 年 7 月 26 日提供篩選或預篩選 正子斷層掃描-電腦斷層掃描 (positron emission tomography-computed tomography， PET-CT) 知情同意的患者可以繼續篩選，如果符合條件，則可以加入群組。

膠囊劑
膠囊劑
膠囊劑
膠囊劑
注射劑

Alectinib
Entrectinib
Entrectinib
Pralsetinib
Durvalumab

capsules
capsules
capsules
capsules
injection

150-mg capsules
100-mg capsules
200-mg capsules
100-mg capsules
500 mg/10 ml

針對具有選定生物標記、局部晚期、無法切除的第 III 期 NSCLC，並曾接受 cCRT 或 sCRT 且放射影像未顯示疾病惡化的患者，評估試驗治療相較於 durvalumab 的療效

群組 A1 納入條件
患者必須符合下列條件才能進入試驗：
• 已簽署群組特定受試者同意書。
• 在簽署群組特定受試者同意書時年齡≥18 歲。
• 篩選時體重 ≥ 30 kg。
• 能夠遵循試驗計畫書。
• 願意且能夠使用電子裝置或應用程式填寫電子版患者自述結果 (patient-reported outcome，PRO)。
• 在第一劑 cCRT 或 sCRT 之前和 42 天內，基於分期目的接受全身正子斷層掃描/電腦斷層掃描 (positron emission tomography/computed tomography，PET/CT) (從顱底到大腿中部)。
• 經組織學或細胞學紀錄證實，患有鱗狀或非鱗狀細胞組織型的局部晚期、無法切除之第 III 期 NSCLC。
– 分期應根據美國癌症聯合委員會/國際抗癌聯盟 NSCLC 分期系統第 8 版 (Amin 等人，2017 年)。
– 患有混合型 NSCLC 組織學型態腫瘤的患者，必須根據主要組織學成分歸類為具有非鱗狀或鱗狀細胞組織型腫瘤。
– 患有 T4 原發性 NSCLC 且在同側不同肺葉中各有結節的患者不符合條件。
– 患有同時包含 NSCLC 和小細胞肺癌之混合型組織學型態腫瘤的患者，不符合納入本試驗的條件。
• 過往曾接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療同步進行放射治療 (cCRT)；或在放射治療之前接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療 (sCRT)。
– 一個療程定義為 21 或 28 天
– cCRT 或 sCRT 必須在本試驗隨機分配前 1 至 42 天內完成。
– cCRT 是在臨床上有需要時的首選治療，並且必須根據美國國家綜合癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN；2021 年) 和/或歐洲腫瘤醫學會指引 (European Society for Medical Oncology，ESMO；Postmus 等人，2017 年) 給予。若依試驗主持人判定 cCRT 不可行 (例如有共存病症)，則允許使用 sCRT。
– 為確保獲得最佳患者結果，強烈建議試驗單位在完成 cCRT 或 sCRT 後的最初 14 天內完成篩選程序。
– 含鉑化學治療療程必須包含下列其中一種藥劑：etoposide、taxane 類藥物 (paclitaxel或 docetaxel)、pemetrexed 或 vinorelbine。
– 最後一個療程的靜脈 (intravenous，IV) 化學治療給藥，在 cCRT 情況下必須在最後一劑放射治療 (radiotherapy，RT) 之前或同時結束，或是在 sCRT 情況下於 RT 之前結束。
– 不允許進行鞏固性化學治療，但在 cCRT 情況下，可接受在同步進行 CRT 之前施用化學治療 (但不超過兩個療程)。
• cCRT 或 sCRT 中的 RT 部分必須已透過強度調控放射治療 (首選) 或三維 (three dimension，3D)-順形技術施用總放射劑量 60 (±10%) Gy (54 Gy 至 66 Gy)。
• 建議試驗單位遵守以下平均器官放射劑量：
– 肺臟的平均放射劑量必須為 ＜ 20 Gy 和/或 V20 必須＜35%。
– 食道的平均放射劑量必須為 ＜ 34 Gy。
– 心臟的平均放射劑量必須為 V45＜35% 或 V30＜30%。
• 在含鉑 cCRT 或 sCRT 期間或之後未發生疾病惡化。
• 預期壽命 ≥ 12 週。
確認有代表性福馬林固定石蠟包埋 (formalin-fixed, paraffin-embedded，FFPE) 腫瘤檢體可用。
• 腫瘤細胞程序性死亡配體-1 (programmed death ligand 1，PD-L1) 狀態 (SP263腫瘤細胞 [tumor cell，TC] 分數或 22C3 腫瘤比例分數 [tumor proportion score，TPS]＜1% 比上≥1% 比上未知)，透過以下判定：
- 在試驗委託者指定之該地區的中央實驗室使用 VENTANA PD-L1 IHC SP263 分析
或
- 來自先前從當地衛生主管機關核准之分析中獲得的結果，該分析係使用 VENTANA PD-L1 IHC SP263 分析 (首選) 或 Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 分析 (若 SP263 不可用) 兩者之一。
• 由來自以下符合條件的結果證實 ALK 融合陽性：
– 在 BX43361 試驗中於試驗委託者指定的中央實驗室所進行之中央腫瘤組織多重分子檢測。
或
– 先前按照醫療照護提供者的要求，在取得臨床實驗室改進修正案認證或相當之實驗室中，對腫瘤組織進行高品質且經過適當驗證的 ALK 融合檢測獲得的當地檢測結果。可接受的當地檢測方法包括下列各項：
– 次世代定序；免疫組織化學法；螢光原位雜合；反轉錄聚合酶連鎖反應；NanoString。
– 在美國，可接受食品藥物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 核准之 ALK 融合的配套診斷性檢驗 (CDx)。歐洲經濟區中必須確認有歐洲合格認證 (Conformité Européenne) 標誌。中國大陸僅接受國家藥品監督管理局 (National Medical Products Administration，NMPA) 核准的 ALK 融合檢測。
– 必須識別特定基因融合夥伴 (例外：ALK 免疫組織化學法和某些聚合酶連鎖反應 [polymerase chain reaction，PCR] 檢測，當中基因融合夥伴未預先指定為檢測設計的一部分)。使用位置性 5'/3' 不平衡探針基因表現是不可接受的。
– 對於根據先前當地檢測結果納入的患者，必須在納入時提交記錄符合試驗條件生物標記的去識別化完整當地檢測實驗室報告 (適用於根據試驗委託者事先核准之當地檢測而納入的患者)。
• 美國東岸癌症研究合作小組體能狀態為 0、1 或 2
• 有充足的血液學與終端器官功能，定義為在開始施行試驗藥物 (即第 1 療程第 1 天) 前 14 天內取得下列實驗室檢測結果：
– 在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，嗜中性白血球絕對計數 (absolute neutrophil count，ANC) 對於不是非裔的患者為≥1.5 x 10000000000/L ( ≥ 1500/uL)，或對於非裔患者為≥1.3 x 10000000000/L (1300/uL)
– 在無需輸血的情況下，血小板計數 ≥ 100 x 10000000000/L ( ≥ 100,000/uL)
– 血紅素 ≥ 90 g/L (≥ 9.0 g/dL)
– 患者可依照當地標準照護 (standard of care，SOC) 接受輸血或接受紅血球生成素的治療，以達成此項條件。
– 天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase，AST)、丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase，ALT) 和鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP) ≤ 2.5 倍正常值上限 (upper limit of normal，ULN)
– 膽紅素 ≤ 1.5 倍 ULN，但下列情況除外：
– 已知患有吉伯特氏症 (Gilbert disease) 的患者：膽紅素濃度 ≤ 3 倍 ULN
– 肌酸酐清除率 (creatinine clearance，CrCl) 50 mL/min，使用 Cockcroft-Gault 公式 (Cockcroft 和 Gault，1976 年) 計算，或以 24 小時尿液收集測定 CrCl：
適用於男性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 − 年齡) / [72 x 血清肌酸酐 (mg/dL)]
適用於女性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 − 年齡) x 0.85 / [ 72 x 血清肌酸酐 (mg/dL) ]
– 白蛋白 ≥ 25 g/L ( ≥ 2.5 g/dL)
– 針對未接受抗凝血治療的患者：國際標準化比值 (international normalized ratio，INR) 和活化部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time，aPTT) ≤ 1.5 倍 ULN
– 針對正在接受抗凝血治療的患者：穩定抗凝血療程
• 針對有生育能力的女性：同意持續禁慾 (不與異性進行性行為) 或使用避孕措施，並同意避免捐贈卵子，如下所定義：
女性必須在治療期間及最後一劑 alectinib 或 durvalumab 後至少 90 天內，持續禁慾或使用年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法。女性必須在此同一期間避免捐贈卵子。
女性如果已有月經、尚未達到停經後狀態 (連續 ≥ 12 個月無月經，且沒有找到停經以外的成因)，且未曾由於手術 (即切除卵巢、輸卵管和/或子宮) 或其他由試驗主持人判定的原因 (例如苗勒氏管發育不全 [Müllerian agenesis]) 而永久絕育，即視為具有生育能力。具生育能力的定義可能根據當地指引或法規予以調整。
年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法，其例子包括雙側輸卵管結紮、男性結紮、在養成習慣下正確使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、荷爾蒙釋放型子宮內避孕器及含銅子宮內避孕器。使用口服避孕藥應搭配一種屏障法 (最好是男用保險套)。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾 (例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非適當的避孕方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中，說明當地認可的適當避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
• 針對男性：同意持續禁慾 (避免與異性進行性行為) 或使用避孕方法，並且同意避免捐贈精子，定義如下：
如果有未懷孕且具生育能力的女性伴侶，則男性必須在治療期間及最後一劑 alectinib 或 durvalumab 後至少 90 天內，持續禁慾或使用保險套搭配一種額外的避孕方法 (併用時可達到年失敗率 ＜ 1% 的效果者)。男性必須在此同一期間避免捐贈精子。
如果有懷孕中的女性伴侶，則男性必須在治療期間及最後一劑 alectinib 或 durvalumab 後 90 天內持續禁慾或使用保險套，避免胚胎暴露於藥物。應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾 (例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非避免藥物暴露的適當方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中說明有關禁慾可靠性的資訊。


群組 A2 納入條件
患者必須符合下列條件才能進入試驗：
• 已簽署群組特定受試者同意書
• 簽署群組特定受試者同意書時年齡≥ 18 歲
• 篩選時體重≥ 30 kg
• 能夠遵循試驗計畫書
• 願意且能夠使用電子裝置或應用程式填寫電子版患者自述結果
• 在第一劑 cCRT 或sCRT 之前和42 天內，基於分期目的接受全身PET-CT (從顱底到大腿中部)
• 經組織學或細胞學紀錄證實，患有鱗狀或非鱗狀細胞組織型的局部晚期、無法切除之第III 期NSCLC
– 分期應根據美國癌症聯合委員會/國際抗癌聯盟NSCLC 分期系統第8 版(Amin 等人，2017)。
– 患有混合型NSCLC 組織學型態腫瘤的患者，必須根據主要組織學成分歸類為具有非鱗狀或鱗狀細胞組織型腫瘤。
– 患有 T4 原發性NSCLC 且在同側不同肺葉中各有結節的患者不符合條件。
– 患有同時包含NSCLC 和小細胞肺癌之混合型組織學型態腫瘤的患者，不符合納入本試驗的條件。
• 過往曾接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療同步進行放射治療(cCRT)；或在放射治療之前接受至少兩個先前療程的含鉑化學治療(sCRT)。
– cCRT 或sCRT 必須在本試驗隨機分配的不少於14 天且不超過42 天前完成。
– cCRT 是治療首選，並且必須根據NCCN (2021 年) 和/或ESMO 指引(Postmus 等人，2017 年) 給予。若依試驗主持人判定cCRT 不可行(例如有共存病症)，則允許使用sCRT。
– 為確保獲得最佳患者結果，強烈建議試驗單位在最後一劑cCRT 或sCRT 後的最初14 天內完成篩選程序。
– 含鉑化學治療療程必須包含下列其中一種藥劑：etoposide、taxane 類藥物(paclitaxel)、pemetrexed 或vinorelbine。
– 最後一個療程的IV 化學治療給藥，在cCRT 情況下必須在最後一劑RT 之前或同時結束，或是在sCRT 情況下於RT 之前結束。
– 不允許進行鞏固性化學治療，但在cCRT 情況下，可接受在同步進行CRT 之前施用化學治療(但不超過一個療程)。
• cCRT 或sCRT 中的RT 部分必須已透過強度調控放射治療(首選) 或3D-順形技術施用總放射劑量60 (±10%) Gy (54 Gy 至66 Gy)
– 建議試驗單位遵守以下平均器官放射劑量：
肺臟的平均放射劑量必須為＜ 20 Gy 和/或V20 必須＜ 35%。
食道的平均放射劑量必須為＜ 34 Gy。
心臟的平均放射劑量必須為V45 ＜ 35% 或V30 ＜ 30%。
• 在含鉑 cCRT 或sCRT 期間或之後未發生惡化。
• 預期壽命 ≥ 12 週。
• 確認有代表性FFPE 腫瘤檢體可用。
• 有經記錄的PD-L1 狀態(TC 分數 ＜1% 比上 ≥1% 比上未知)，透過以下判定：
– 由中央對確認可用的FFPE 腫瘤檢體進行SP263 IHC 分析。
– 由當地使用SP263 (首選) 或22C3 IHC 分析。
• 由來自以下符合條件的結果證實ROS1 融合陽性：
– 在 BX43361 試驗中於試驗委託者指定的中央實驗室所進行之中央腫瘤組織多重分子檢測。
或
– 在取得臨床實驗室改進修正案認證或相當之實驗室中，對腫瘤組織進行試驗委託者事先核准之經過適當驗證的當地ROS1 融合檢測的可用結果。可接受的檢測方法包括下列各項：
次世代定序、螢光原位雜合、反轉錄聚合酶連鎖反應、NanoString。
在美國，可接受FDA 核准之ROS1 融合的CDx，包括當地委託的F1CDx 檢測。歐洲經濟區中必須確認有歐洲合格認證(Conformité Européenne) 標誌。中國大陸僅接受NMPA 核准的ROS1 融合檢測。
必須識別特定基因融合夥伴。使用位置性5'/3' 不平衡探針基因表現是不可接受的。
註：ROS1 的免疫組織化學分析不予接受。
• 有記錄符合試驗條件生物標記的完整當地檢測實驗室報告(適用於根據試驗委託者事先核准之當地檢測而納入的患者)。
• 美國東岸癌症研究合作小組體能狀態為0、1 或2。
• 有充足的血液學與終端器官功能，定義為在開始施行試驗藥物(即第1 療程第1 天) 前14 天內取得下列實驗室檢測結果：
– 在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，ANC ≥ 1.5 x 10000000000/L (≥ 1500/uL)
– 淋巴球計數≥ 0.5 x 10000000000/L ( ≥ 500/uL)
– 在無需輸血的情況下，血小板計數≥ 100 x 10000000000/L (≥ 100,000/uL)
– 血紅素 ≥ 90 g/L (≥ 9 g/dL)
– 患者可依照當地標準照護(standard of care，SOC) 接受輸血或接受紅血球生成素的治療，以達成此項條件
– AST、ALT 和ALP ≤ 2.5 倍ULN
– 膽紅素 ≤ 1.5 倍ULN，但下列情況除外：
– 已知患有吉伯特氏症(Gilbert disease) 的患者：膽紅素濃度≤ 3 倍ULN
– 肌酸酐 ≤ 1.5 倍ULN
– CrCl ≥ 50 mL/min，使用Cockcroft-Gault 公式(Cockcroft 和Gault，1976 年) 計算，或以24 小時尿液收集測定CrCl：
適用於男性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 − 年齡) / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
適用於女性：
CrCl (mL/min) = 體重 (kg) x (140 − 年齡) x 0.85 / [72 x 血清肌酸酐(mg/dL)]
– 白蛋白 ≥ 25 g/L ( 2.5 g/dL)
– 針對未接受抗凝血治療的患者：INR 和aPTT) ≤ 1.5 倍ULN
– 針對正在接受抗凝血治療的患者：穩定抗凝血療程
• 能夠完整吞服entrectinib，無需咀嚼、壓碎或打開膠囊
• 針對有生育能力的女性：
同意持續禁慾(不與異性進行性行為) 或使用避孕措施，並同意避免捐贈卵子，如下所定義：
女性必須在治療期間及最後一劑entrectinib 後至少35 天或最後一劑durvalumab 後90 天內，持續禁慾或使用年失敗率 ＜1% 的避孕方法。女性必須在此同一期間避免捐贈卵子。
女性如果已有月經、尚未達到停經後狀態(連續 ≥12 個月無月經，且沒有找到停經以外的成因)，且未曾由於手術(即切除卵巢、輸卵管和/或子宮) 或其他由試驗主持人判定的原因(例如苗勒氏管發育不全[Müllerian agenesis]) 而永久絕育，即視為具有生育能力。具生育能力的定義可能根據當地指引或法規予以調整。
年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法，其例子包括雙側輸卵管結紮、男性結紮、可抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、荷爾蒙釋放型子宮內避孕器及含銅子宮內避孕器。
荷爾蒙避孕法必須搭配一種屏障法。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非適當的避孕方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中，說明當地認可的適當避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
如果女性患者的伴侶已接受輸精管結紮做為高度有效的避孕方法，則這只有當該人士為具生育能力之女性患者的唯一伴侶時才可接受。
• 針對男性：同意持續禁慾(避免與異性進行性行為) 或使用保險套搭配一種額外的避孕方法，並且同意避免捐贈精子，定義如下：
如果有具生育能力的女性伴侶或懷孕中的女性伴侶，則男性必須在治療期間以及最後一劑entrectinib 或最後一劑durvalumab 後至少3 個月內，持續禁慾或使用保險套搭配一種額外的避孕方法(併用時可達到年失敗率＜ 1% 的效果者)，避免胚胎暴露於藥物。男性必須在此同一期間避免捐贈精子。
應基於群組參與持續期間及患者偏好且平常即採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾(例如安全期、排卵、徵狀體溫或排卵後避孕法) 及體外射精並非避免藥物暴露的適當方法。如果當地指引或法規要求，將在當地受試者同意書中說明有關禁慾可靠性的資訊。