計劃書編號DR-01-ONC-001
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT05475925
試驗執行中
2023-07-01 - 2027-05-30
Phase I/II
尚未開始2
一項多中心、開放性、首次用於人體(FIH)、多重擴增群組、第1/2期試驗，針對患有大顆粒淋巴球白血病(LGLL)或細胞毒性淋巴瘤的成人受試者中，評估DR-01的安全性和療效。
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試驗申請者
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
大顆粒淋巴球白血病(LGLL)或細胞毒性淋巴瘤
試驗目的
試驗將包括3個部分：
A部分
1.主要目的：
•在患有復發型/難治型LGLL或細胞毒性淋巴瘤的成年受試者中，評估遞增劑量之DR-01的安全性和耐受性
•決定DR-01用於LGLL和細胞毒性淋巴瘤族群的潛在藥理學最佳化劑量/療程
2.次要目的：
•根據疾病特定反應條件，估計整體反應率(ORR)、完全反應(CR)率和部分反應(PR)率
•以反應持續時間(DOR)、最佳整體反應(BOR)、無惡化存活期(PFS)、整體存活期(OS)和反應時間評量，估計反應的持續性
•測定DR-01的PK概況
•評估DR-01的免疫原性
3.探索性目的：
•檢視DR-01的PD
•檢視因應DR-01而發生的細胞激素釋放
•評估T-LGLL中的分子CR
•使用患者自評結果(PRO)，評估DR-01對生活品質(QOL)的影響
•評估CD94+表現
•評估疾病控制率(DCR)
B1與B2部分
1.主要目的：
•根據疾病特定反應條件，估計ORR、CR率和PR率
2.次要目的：
•在患有復發型/難治型LGLL或細胞毒性淋巴瘤的成年受試者中，評估DR-01之潛在藥理學最佳化劑量/療程的安全性和耐受性
•以反應持續時間(DOR)、最佳整體反應(BOR)、臨床受益率(CBR)、無惡化存活期(PFS)、整體存活期(OS)和反應時間評量，估計反應的持續性
•測定DR-01的PK概況
•評估DR-01的免疫原性
3.探索性目的：
•檢視DR-01的PD，以及與劑量和暴藥量之間的關係
•檢視因應DR-01而發生的細胞激素釋放
•評估T-LGLL中的分子CR
•使用PRO，評估DR-01對QOL的影響
•評估CD94+表現
•評估DCR
C部分
1.主要目的
•評估DR-01的長期安全性
2.次要目的
•評估DR-01的長期療效
藥品名稱
輸注液
主成份
DR-01
劑型
solution for infusion
劑量
15mg/ml
評估指標
•治療期間發生之不良事件(AE) (包括特別關注的AE [AESI]和劑量限制毒性[DLT])和其他安全性發現的發生率、嚴重度和關係
•DR-01在LGLL和細胞毒性淋巴瘤族群中的潛在藥理學最佳化劑量/療程，使用對療效、安全性、PK/PD和暴藥量-反應關係的整合式評估決定
•DR-01在LGLL和細胞毒性淋巴瘤族群中的潛在藥理學最佳化劑量/療程，使用對療效、安全性、PK/PD和暴藥量-反應關係的整合式評估決定
主要納入條件
一般納入條件(所有受試者)
為了符合試驗參與資格，所有受試者必須符合納入條件1到10。
1. ?18歲。
2. 能夠理解並遵守試驗計畫書要求的試驗程序，並自願簽署受試者同意書。
3. 凝血?原時間或國際標準化比值(INR) ?1.5倍ULN。
4. 活化部分凝血活?時間?1.5倍ULN。
5. 肌酸酐清除率(CrCl) ?50 mL/min (使用Cockcroft-Gault公式[Cockcroft 1976])。
6. 總膽紅素?1.5倍ULN (如果已知患有吉伯特氏症，則為?3倍ULN)。
7. 天門冬胺酸轉胺?(AST)和丙胺酸轉胺?(ALT) ?2.5倍ULN (如果肝臟受惡性腫瘤侵犯且經醫療監測者核准，則為?5倍ULN)。
8. 澱粉?＜1.5倍ULN。
9. 具有生育能力的女性受試者(初潮後、具有完整的子宮和至少一個卵巢，且已停經的時間＜1年)，必須同意從納入到最後一劑DR-01至少12個月後，使用高度有效的避孕方法(如附錄D中所述或符合地方主管機關的許可範圍)。
10. 男性受試者必須同意從納入到最後一劑DR-01至少12個月後，使用可接受的有效避孕方法(如附錄D中所述或符合地方主管機關的許可範圍)。
疾病特定納入條件(LGLL)：
患有LGLL的受試者也必須符合納入條件11、12，以及13或14。
11. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0 – 2 (Oken 1982)。
12. 必須由於暴藥至少4個月後缺乏或失去反應，或由於任何時候無法耐受而已經停用先前至少一線全身性療法，且仍需要治療。
13. 具有T細胞亞型的受試者：病理學上診斷為LGLL (如ECOG E5998 [Loughran 2015]中所定義)、周邊血液必須顯示CD3+CD57+族群＞400/mm3或CD3+CD8+族群＞650/mm3，且有殖株擴增的證據(例如：在C1D1前12個月內透過流式細胞術進行的TCR PCR、TCR Vbeta)。
14. 患有慢性NK細胞淋巴增生性疾病(CLPD-NK)或NK細胞亞型的受試者：病理學上診斷為LGLL，且周邊血液必須顯示CD3-CD16+/CD56+細胞。
疾病特定納入條件(細胞毒性淋巴瘤)：
患有細胞毒性淋巴瘤的受試者也必須符合納入條件15、16、17、18和19。
15. ECOG體能狀態分數為0 – 1 (Oken 1982)。
16. 受試者必須至少用過先前兩種全身性療程而失敗，且仍需要治療。如果採用同步放化療，則化療部分將視為一線全身性療法。
17. 有惡化後組織檢體可用，或願意同意進行基期切片。
18. 由血液病理科醫師透過組織學方法確診為淋巴瘤(根據WHO 2016年分類[Swerdlow 2016])。符合資格的組織學型態如下：
a. 原發性皮膚?-δ T細胞淋巴瘤
b. 原發性皮膚CD8+侵襲性嗜表皮細胞毒性T細胞淋巴瘤
c. 肝脾T細胞淋巴瘤
d. 皮下類脂膜炎T細胞淋巴瘤(幾乎一定是ab病)
e. 侵襲性NK細胞白血病
f. 全身性第1型Epstein-Barr病毒(EBV) T細胞淋巴瘤，若為CD8陽性
g. 類種痘樣水?病淋巴增生性疾病
h. 淋巴結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型
i. 腸病相關T細胞淋巴瘤
j. 單形性親上皮腸道T細胞淋巴瘤
k. 胃腸(GI)道的惰性CLPD(CD8+或NK衍生)
l. 以上未列出的其他CD8+/NK細胞驅動的淋巴瘤
19. 僅對於A部分，可以接受罹患可評估的疾病。
20. 僅對於B2部分，根據下列其中一項反應條件可進行評估：
a. 受試者必須透過電腦斷層(CT)或CT/正子斷層(CT/PET)掃描顯示有放射學上可測量的疾病，定義為根據Lugano條件(Cheson 2014)進行評估，至少一個最長直徑＞1.5 cm的淋巴結，或最長直徑至少1.0 cm的可測量淋巴結外病灶。
b. 患有原發性皮膚異變的受試者必須至少有1個可使用Olsen條件(Olsen 2021)進行評估的可測量病灶，或可使用修改後TPLL反應條件(Staber 2019)進行評估的白血病侵犯。
c. 患有肝脾疾病或其他根據Lugano條件(Cheson 2014)未有可測量疾病異變的受試者，如果在其BM或周邊血液中有可使用修改後TPLL反應條件(Staber 2019)評估的可識別白血病侵犯(符合CD8+細胞毒性表型定義)，或可使用Olsen條件(Olsen 2021)評估的皮膚侵犯，則可能在與醫療監測者討論後即符合資格。
為了符合試驗參與資格，所有受試者必須符合納入條件1到10。
1. ?18歲。
2. 能夠理解並遵守試驗計畫書要求的試驗程序，並自願簽署受試者同意書。
3. 凝血?原時間或國際標準化比值(INR) ?1.5倍ULN。
4. 活化部分凝血活?時間?1.5倍ULN。
5. 肌酸酐清除率(CrCl) ?50 mL/min (使用Cockcroft-Gault公式[Cockcroft 1976])。
6. 總膽紅素?1.5倍ULN (如果已知患有吉伯特氏症，則為?3倍ULN)。
7. 天門冬胺酸轉胺?(AST)和丙胺酸轉胺?(ALT) ?2.5倍ULN (如果肝臟受惡性腫瘤侵犯且經醫療監測者核准，則為?5倍ULN)。
8. 澱粉?＜1.5倍ULN。
9. 具有生育能力的女性受試者(初潮後、具有完整的子宮和至少一個卵巢，且已停經的時間＜1年)，必須同意從納入到最後一劑DR-01至少12個月後，使用高度有效的避孕方法(如附錄D中所述或符合地方主管機關的許可範圍)。
10. 男性受試者必須同意從納入到最後一劑DR-01至少12個月後，使用可接受的有效避孕方法(如附錄D中所述或符合地方主管機關的許可範圍)。
疾病特定納入條件(LGLL)：
患有LGLL的受試者也必須符合納入條件11、12，以及13或14。
11. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0 – 2 (Oken 1982)。
12. 必須由於暴藥至少4個月後缺乏或失去反應，或由於任何時候無法耐受而已經停用先前至少一線全身性療法，且仍需要治療。
13. 具有T細胞亞型的受試者：病理學上診斷為LGLL (如ECOG E5998 [Loughran 2015]中所定義)、周邊血液必須顯示CD3+CD57+族群＞400/mm3或CD3+CD8+族群＞650/mm3，且有殖株擴增的證據(例如：在C1D1前12個月內透過流式細胞術進行的TCR PCR、TCR Vbeta)。
14. 患有慢性NK細胞淋巴增生性疾病(CLPD-NK)或NK細胞亞型的受試者：病理學上診斷為LGLL，且周邊血液必須顯示CD3-CD16+/CD56+細胞。
疾病特定納入條件(細胞毒性淋巴瘤)：
患有細胞毒性淋巴瘤的受試者也必須符合納入條件15、16、17、18和19。
15. ECOG體能狀態分數為0 – 1 (Oken 1982)。
16. 受試者必須至少用過先前兩種全身性療程而失敗，且仍需要治療。如果採用同步放化療，則化療部分將視為一線全身性療法。
17. 有惡化後組織檢體可用，或願意同意進行基期切片。
18. 由血液病理科醫師透過組織學方法確診為淋巴瘤(根據WHO 2016年分類[Swerdlow 2016])。符合資格的組織學型態如下：
a. 原發性皮膚?-δ T細胞淋巴瘤
b. 原發性皮膚CD8+侵襲性嗜表皮細胞毒性T細胞淋巴瘤
c. 肝脾T細胞淋巴瘤
d. 皮下類脂膜炎T細胞淋巴瘤(幾乎一定是ab病)
e. 侵襲性NK細胞白血病
f. 全身性第1型Epstein-Barr病毒(EBV) T細胞淋巴瘤，若為CD8陽性
g. 類種痘樣水?病淋巴增生性疾病
h. 淋巴結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型
i. 腸病相關T細胞淋巴瘤
j. 單形性親上皮腸道T細胞淋巴瘤
k. 胃腸(GI)道的惰性CLPD(CD8+或NK衍生)
l. 以上未列出的其他CD8+/NK細胞驅動的淋巴瘤
19. 僅對於A部分，可以接受罹患可評估的疾病。
20. 僅對於B2部分，根據下列其中一項反應條件可進行評估：
a. 受試者必須透過電腦斷層(CT)或CT/正子斷層(CT/PET)掃描顯示有放射學上可測量的疾病，定義為根據Lugano條件(Cheson 2014)進行評估，至少一個最長直徑＞1.5 cm的淋巴結，或最長直徑至少1.0 cm的可測量淋巴結外病灶。
b. 患有原發性皮膚異變的受試者必須至少有1個可使用Olsen條件(Olsen 2021)進行評估的可測量病灶，或可使用修改後TPLL反應條件(Staber 2019)進行評估的白血病侵犯。
c. 患有肝脾疾病或其他根據Lugano條件(Cheson 2014)未有可測量疾病異變的受試者，如果在其BM或周邊血液中有可使用修改後TPLL反應條件(Staber 2019)評估的可識別白血病侵犯(符合CD8+細胞毒性表型定義)，或可使用Olsen條件(Olsen 2021)評估的皮膚侵犯，則可能在與醫療監測者討論後即符合資格。
主要排除條件
排除條件
為了符合試驗參與資格，受試者不得符合以下任一條件：
疾病特定排除條件(LGLL和ANKL)：
1. 對病毒感染或LGL產生的反應性LGL淋巴球增多，或伴隨骨髓增生不良症候群(MDS)或急性骨髓白血病(AML)。
2. 嗜中性白血球＜250/mm3
疾病特定排除條件(細胞毒性淋巴瘤)：
3. 嗜中性白血球＜750/mm3。
以下排除條件適用於所有受試者：
4. 血小板＜50,000/mm3。
5. 患有活動性全身性感染或重度局部感染，而需要使用全身性抗生素、抗病毒藥物或抗真菌藥物。
6. 活動性或疑似中樞神經系統受惡性腫瘤侵犯。
7. 危及生命的惡性腫瘤重度併發症(例如：未受控制的出血、肺炎併發缺氧或休克，和/或彌散性血管內凝血)。
8. 已知當前有第二種惡性腫瘤，但以下任何一項除外：
a. 經充分治療的皮膚基底細胞癌、鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌
b. 經充分治療的第I期癌症、受試者目前處於緩解期，且在沒有治療介入的情況下已緩解至少2年(允許接受抗荷爾蒙療法)
c. Gleason分數＜7且攝護腺特異性抗原(PSA) ＜10 ng/mL的低風險攝護腺癌
9. 人類免疫缺陷病毒(HIV)第1型或第2型(HIV-1或HIV-2)感染。
10. B型肝炎感染(B型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]陽性)，或C型肝炎感染(C型肝炎病毒[HCV]抗體陽性，經HCV核糖核酸證實)。治療後病毒偵測不到HCV的受試者符合資格。
11. 有臨床意義之心臟病或鬱血性心衰竭(大於紐約心臟協會[NYHA]第II級)的病史。在C1D1前6個月內出現重大心臟異常和凝血異常(例如：未受控制的心絞痛、不穩定的心律不整、肺栓塞、深層靜脈血栓、腦血管意外、心肌梗塞、心包積液、限制性心肌病變、未經治療的重度瓣膜狹窄)，但在C1D1的超過1個月前發生且經充分治療的導管相關靜脈血栓除外。
12. 噬血細胞性淋巴球組織球增多症(HLH)；具有HLH徵象和症狀的受試者必須透過BM切片排除HLH。
13. 心電圖(ECG)上的心律校正後QT間期(QTc) ＞475 msec，經Fridericia公式(QTcF = QT/[RR^0.33])測量。
14. 使用生物素(即維生素B7)，或含有高於每日30 μg充足攝入量之生物素的補充劑(NIH 2022)。備註：從高劑量換成?30 μg/day劑量的受試者符合資格。
15. 在C1D1前15天內使用全身性皮質類固醇(例如：對於罹患LGL白血病受試者，接受＞5 mg/day prednisone或等效藥物(使用20 mg prednisone或等效藥物治療LGL白血病的受試者，必須在C1D1後28天內減量至5 mg)，以及對於細胞毒性淋巴瘤的受試者，接受＞ 10 mg/day prednisone或等效藥物) (但放射學診斷用顯影劑反應的預防療法除外)，或在C1D1前15天內接受其他非生物製劑免疫抑制藥物。為了經證實的風濕/自體免疫疾病而使用穩定prednisone ?10 mg的患者，可免除此要求。
16. 任何需要荷爾蒙療法的疾病(避孕、荷爾蒙替代療法和針對過往惡性腫瘤實施的荷爾蒙預防療法除外)。
17. 有任何其他醫學或精神疾病或實驗室檢測結果異常，經試驗主持人或醫療監測者認定會增加試驗參與相關風險。
18. 在C1D1的14天或5個半衰期(以較短者為準)內，進行非生物製劑抗癌療法(例如化療、放療)。
19. 在C1D1的30天內使用生物製劑療法。
20. 先前抗癌療法的毒性必須已緩解至基期級別或第1級(掉髮、周邊神經病變或符合納入條件的血液學參數除外)。
21. 在C1D1的40天內接受自體造血幹細胞移植(HSCT)，或在90天內接受異體HSCT
22. 針對已接受過異體HSCT的受試者，為了移植物抗宿主病(GVHD)接受任何免疫抑制療法。
23. 在C1D1的28天內進行重大手術(需要接受程度超過局部麻醉或神經叢阻斷的程序)。
為了符合試驗參與資格，受試者不得符合以下任一條件：
疾病特定排除條件(LGLL和ANKL)：
1. 對病毒感染或LGL產生的反應性LGL淋巴球增多，或伴隨骨髓增生不良症候群(MDS)或急性骨髓白血病(AML)。
2. 嗜中性白血球＜250/mm3
疾病特定排除條件(細胞毒性淋巴瘤)：
3. 嗜中性白血球＜750/mm3。
以下排除條件適用於所有受試者：
4. 血小板＜50,000/mm3。
5. 患有活動性全身性感染或重度局部感染，而需要使用全身性抗生素、抗病毒藥物或抗真菌藥物。
6. 活動性或疑似中樞神經系統受惡性腫瘤侵犯。
7. 危及生命的惡性腫瘤重度併發症(例如：未受控制的出血、肺炎併發缺氧或休克，和/或彌散性血管內凝血)。
8. 已知當前有第二種惡性腫瘤，但以下任何一項除外：
a. 經充分治療的皮膚基底細胞癌、鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌
b. 經充分治療的第I期癌症、受試者目前處於緩解期，且在沒有治療介入的情況下已緩解至少2年(允許接受抗荷爾蒙療法)
c. Gleason分數＜7且攝護腺特異性抗原(PSA) ＜10 ng/mL的低風險攝護腺癌
9. 人類免疫缺陷病毒(HIV)第1型或第2型(HIV-1或HIV-2)感染。
10. B型肝炎感染(B型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]陽性)，或C型肝炎感染(C型肝炎病毒[HCV]抗體陽性，經HCV核糖核酸證實)。治療後病毒偵測不到HCV的受試者符合資格。
11. 有臨床意義之心臟病或鬱血性心衰竭(大於紐約心臟協會[NYHA]第II級)的病史。在C1D1前6個月內出現重大心臟異常和凝血異常(例如：未受控制的心絞痛、不穩定的心律不整、肺栓塞、深層靜脈血栓、腦血管意外、心肌梗塞、心包積液、限制性心肌病變、未經治療的重度瓣膜狹窄)，但在C1D1的超過1個月前發生且經充分治療的導管相關靜脈血栓除外。
12. 噬血細胞性淋巴球組織球增多症(HLH)；具有HLH徵象和症狀的受試者必須透過BM切片排除HLH。
13. 心電圖(ECG)上的心律校正後QT間期(QTc) ＞475 msec，經Fridericia公式(QTcF = QT/[RR^0.33])測量。
14. 使用生物素(即維生素B7)，或含有高於每日30 μg充足攝入量之生物素的補充劑(NIH 2022)。備註：從高劑量換成?30 μg/day劑量的受試者符合資格。
15. 在C1D1前15天內使用全身性皮質類固醇(例如：對於罹患LGL白血病受試者，接受＞5 mg/day prednisone或等效藥物(使用20 mg prednisone或等效藥物治療LGL白血病的受試者，必須在C1D1後28天內減量至5 mg)，以及對於細胞毒性淋巴瘤的受試者，接受＞ 10 mg/day prednisone或等效藥物) (但放射學診斷用顯影劑反應的預防療法除外)，或在C1D1前15天內接受其他非生物製劑免疫抑制藥物。為了經證實的風濕/自體免疫疾病而使用穩定prednisone ?10 mg的患者，可免除此要求。
16. 任何需要荷爾蒙療法的疾病(避孕、荷爾蒙替代療法和針對過往惡性腫瘤實施的荷爾蒙預防療法除外)。
17. 有任何其他醫學或精神疾病或實驗室檢測結果異常，經試驗主持人或醫療監測者認定會增加試驗參與相關風險。
18. 在C1D1的14天或5個半衰期(以較短者為準)內，進行非生物製劑抗癌療法(例如化療、放療)。
19. 在C1D1的30天內使用生物製劑療法。
20. 先前抗癌療法的毒性必須已緩解至基期級別或第1級(掉髮、周邊神經病變或符合納入條件的血液學參數除外)。
21. 在C1D1的40天內接受自體造血幹細胞移植(HSCT)，或在90天內接受異體HSCT
22. 針對已接受過異體HSCT的受試者，為了移植物抗宿主病(GVHD)接受任何免疫抑制療法。
23. 在C1D1的28天內進行重大手術(需要接受程度超過局部麻醉或神經叢阻斷的程序)。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
6 人
-
全球人數
90 人
