頭頸部鱗狀細胞癌

本試驗的目的是要確定 SAR444245 併用 pembrolizumab 治療復發性/轉移性 (R/M) 頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC) 的抗腫瘤活性。Pembrolizumab 屬於稱為免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICI) 之療法類型，該治療已獲核准用於治療 HNSCC。

靜脈點滴注射劑

SAR444245/Pembrolizumab

242

2 mg/mL ; 100mg/4ml

客觀反應率 (objective response rate, ORR)，定義為由試驗主持人根據固體腫瘤反應評估標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 第 1.1 版 (1) 確認為達到完全緩解 (complete response, CR) 或部分緩解 (partial response, PR) 的受試者比例
依據美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 第 5.0 版及美國移植及細胞治療學會 (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) 共識評分 (2) 評估，所得出的治療引發不良事件 (treatment-emergent adverse event, TEAE)、嚴重不良事件 (serious adverse event, SAE) 以及實驗室檢測異常發生率

達到反應的時間 (time to response, TTR)，其定義為從試驗藥物 (investigational medicinal product, IMP ) 第一次給藥開始算起至第一次記錄確認 PR 或 CR 證據的時間﹙由試驗主持人根據 RECIST 1.1 評估而得﹚

反應持續時間 (Duration of Response, DOR)，定義為從第一次記錄有確認 CR 或 PR 證據開始算起、至疾病惡化 (progressive disease, PD)（由試驗主持人依據 RECIST 1.1 評估而得）或因任何原因死亡（以先發生者為準）為止的時間

臨床獲益率 (clinical benefit rate, CBR) 包括在任何時間確認達到 CR 或 PR 或達到疾病穩定 (stable disease, SD) 至少 6 個月（由試驗主持人根據 RECIST 1.1 評估而得）

無惡化生存期 (progression free survival, PFS)，其定義為從試驗藥物第一次給藥當日算起至第一次記錄疾病出現惡化的當日為止，此乃由試驗主持人根據 RECIST 1.1 評估而得，或直到因任何原因死亡為止，以先發生者為準

評估 SAR444245 的濃度

SAR444245 的抗藥物抗體 (anti-drug antibody, ADA) 發生率

年齡
1. 受試者簽署受試者同意書時，必須大於等於 (≥)18 歲（或若國家的法定成年年齡大於 [＞] 18 歲，則依照國家法定成年年齡之規定）。(台灣須年滿20歲)。
受試者類型和疾病特徵
2. 經組織學或細胞學證實的復發性/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(R/M HNSCC) 診斷，被認為不適合接受以治癒為目的之進一步治療。符合條件的原發性腫瘤位置是口咽、口腔、下咽和喉（不包括鼻咽）。
3. 可測量的疾病
根據 RECIST 1.1 標準，至少有 1 個可測量的病灶（在基準期時未進行組織切片）。目標病灶有可能位於先前照射放射線的部位，若該病灶有放射影像證實疾病惡化之紀錄。
4. 已知口咽癌的 HPV p16 狀態。
5. PD-L1 表達綜合陽性分數 CPS(當地實驗室測量)
- PD-L1 表達 CPS 大於等於 (≥) 1
6. 提供腫瘤組織：
- 核心期必要基準期組織切片。封存的腫瘤組織檢體應從 6 個月內完成的組織切片中獲取，並且在採集組織切片和納入之間不應進行全身性抗癌治療。
- 對於納入試驗的書面要求，如受試者有以下情形，試驗委託者有可能依個案情況核准：
- 腫瘤位置不適合切片採檢，因為有顯著風險，或
- 所需的切片玻片數量不足或庫存的腫瘤組織檢體為超過納入前 6 個月所採集。
7. 先前的抗癌治療
- 之前未接受過針對 復發性/轉移性 (R/M) 疾病的全身性治療。如果全身性治療在納入前至少 6 個月完成，則接受全身性治療作為局部晚期疾病多模式治療的一部分的受試者符合資格。
8. 性別
所有（男性和女性）
男性和女性所使用的避孕方法。
a) 男性受試者
若男性受試者同意在試驗治療期間及SAR444245 最後一次給藥後至少 3 天 [此為清除SAR444245 的所需時間] 內遵守下列規範，則符合參與資格：
- 禁止捐贈或冷凍保存精子。
加上以下任一項：
- 避免與異性發生性行為（如果這是其偏好且平常採行的生活型態；即長期且持續的禁慾），並同意持續禁慾
或
- 必須同意使用避孕法/屏障法，詳述如下
- 當與具有生育能力的女性 (woman of childbearing potential, WOCBP)（該女性伴侶目前未懷孕或在同性性行為期間）發生性行為時，應使用男性保險套且其女性伴侶應額外使用一種每年失敗率小於 (＜) 1% 的高效避孕方式
b) 女性受試者
- 女性受試者如未懷孕或未哺乳且至少符合以下一項條件，則符合參與資格：
- 並非具有生育能力的女性 (WOCBP)
或
- 是具有生育能力的女性且同意本同意書第八點「試驗進行中受試者之禁忌、限制與應配合之事項」在治療期間（試驗治療開始之前就必須有效避孕）及試驗藥物最後一次給藥後至少 120 天（適用於 A1、A2 和 B1 組）或 60 天（適用於 B2 組） [此為清除任何試驗藥物的所需時間] 內採取高效（每年失敗率小於〔＜〕1%）且使用者依賴性低的避孕方式，且必須同意在這段期間不得為了生育目的而捐贈或冷凍保存卵子（卵子、卵母細胞）。
- 具有生育能力的女性在第一劑試驗治療前 7 天內的高靈敏度懷孕檢測結果必須為陰性（依當地法規要求）。
- 有關試驗治療期間和之後對於懷孕檢測的額外要求，請參閱(四)本試驗方法及相關程序。
- 試驗主持人應負責檢視病史、月經史和近期的性行為，以降低納入發生未偵測之早期懷孕女性的風險。
受試者同意書
9. 能夠依照本試驗所提供已簽署的知情同意書，包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中列出的要求和限制。醫療病況

醫療病況
1. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態大於等於 (?) 2 分。
2. 預期餘命小於等於 (?) 3 個月。
3. 活動性腦轉移或軟腦膜轉移。
- 先前曾接受腦轉移治療的患者，若維持臨床狀況穩定至少 4 週且無新的或擴大腦轉移之證據，且在試驗藥物首次給藥前至少 2 週內不曾使用皮質類固醇（註記：若腦部侵犯為腫瘤侵入直接延伸所致，而非來自於轉移，且 prednisone 每日劑量不超過 10 mg，經與試驗委託者討論且獲得其核准後，患者可能被允許納入試驗）。
- 若患者的腦轉移無症狀（意即，無神經學症狀、不需使用皮質類固醇，且沒有大於 (＞) 1.5 cm 的病灶），則符合參與資格，但必須將腦部視為疾病部位定期進行影像檢查。
4. 有異體組織/實體器官移植史。
5. 免疫調節劑（包括但不限於抗-PD-1/PD-L1 製劑及抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關的蛋白質 4 單株抗體）引起治療相關免疫媒介性（或免疫相關）不良反應且導致該藥物永久停藥或其嚴重度為第 4 級。
6. 距離先前接受抗癌治療（化學治療、標靶治療及免疫療法）或任何試驗治療最後一次給藥沒有超過 28 天或少於 5 個半衰期，以時間較短者為準；第一次試驗藥物給藥前 28 天內曾接受過大型手術或局部介入治療。
7. 因為共病症而必須在 試驗藥物 開始給藥後 2 週內接受皮質類固醇（prednisone 每天大於 [＞] 10 mg 或等效藥物）治療。允許使用吸入性或局部類固醇，只要其不是為了治療自體免疫疾病。不需排除接受類固醇短暫療程的受試者（例如，對顯影劑過敏的患者必須在造影試驗中使用類固醇以作為預防措施）。
8. 試驗藥物第一次給藥前小於等於 (?) 14 天內有使用抗生素（不包括外用抗生素），或有無法控制的任何嚴重全身性黴菌、細菌、病毒（不包括 排除條件 15 所述的病毒感染）或其他感染。
9. 試驗治療開始前 6 個月內有嚴重或不穩定的心臟病況，例如鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會第 III 或 IV 級）、心臟繞道手術或冠狀動脈支架置入、血管成形術、左心室射出分率 (LVEF) 低於 50%、不穩定心絞痛、醫學上未受控制的高血壓（例如，收縮壓大於等於〔?〕160 mmHg 或舒張壓大於等於〔?〕100 mmHg）、需藥物治療之未受控制的心律不整（大於等於〔?〕第 2 級，依據 NCI-CTCAE 第 5.0 版）或心肌梗塞。
10. 持續存在因任何先前抗癌治療所導致的大於等於 (?)第 2 級 不良反應（依據 NCI-CTCAE 第 5.0 版）。若受試者為第 2 級周邊神經病變或第 2 級禿髮，可允許參與試驗。需要治療或荷爾蒙替代治療的內分泌相關 不良反應 小於等於 (?) 第 2 級的受試者可能符合資格。
附註：若受試者曾接受重大手術，則受試者必須在開始試驗治療之前，從手術和/或任何手術併發症中充分恢復。
11. 過去 2 年內患有需要接受全身性治療（意即，使用疾病修飾型藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥品）的活動性、已知或疑似自身免疫疾病，但可由替代治療控制的疾病除外（如：甲狀腺素、胰島素，或腎上腺或腦垂體功能不全所使用的生理性皮質類固醇替代治療等）。下列病況無須排除於試驗之外：白斑、已獲得緩解的兒童期氣喘、無需接受全身性治療的乾癬。
12. 需要使用類固醇的（非傳染性）肺炎/間質性肺病史，或目前患有（非傳染性）肺炎/間質性肺病。
13. 受試者在試驗藥物開始治療前 2 週內有接受先前的放射性治療。受試者必須已經從所有的放射性相關毒性中恢復，無需使用皮質類固醇且沒有引起放射性肺炎。對於非中樞神經系統 (non-CNS) 疾病的緩解性放射性治療（小於等於 (?) 2 週的放射性治療）可允許 1 週的廓清期。
14. 預定在治療開始前 28 天內接種活性或活性減毒病毒疫苗。允許接種不含活病毒的季節性流感疫苗。
15. 有卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma) 及/或多發性 Castleman 氏病 (Multicentric Castleman Disease) 病史的人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染受試者，或已知有未受控制的 HIV 感染。HIV 感染的受試者必須有接受抗反轉錄病毒藥物治療 (ART) 且 HIV 感染/疾病獲得良好控制，其定義為：
- 接受 ART 治療的受試者在篩選時的 CD4+ T 細胞計數必須大於 (＞) 350 cells/mm3。
- 接受 ART 治療的受試者必須達到且維持病毒抑制，其定義為在篩選時及篩選前至少 12 週以當地檢測方法定量確認 HIV RNA 低於 50 copies/mL 或低於定量下限（低於最低檢測值）。
- 接受 ART 治療的受試者必須在納入試驗（第 1 天）前已接受至少 4 週的穩定療程，意即沒有更換藥物或調整劑量。
- 併用 ART 療程中，除了 abacavir、dolutegravir、emtricitabine、lamivudine、raltegravir、rilpivirine 或 tenoforvir 之外，不得使用任何其他的抗反轉錄病毒藥物。
16. 已知有無法控制的 B 型肝炎感染、已知目前有未經治療的 C 型肝炎感染、開放性結核病，或需要注射抗生素的嚴重感染。
- 為了控制 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 感染，B 型肝炎病毒表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 陽性的受試者必須在 試驗藥物 開始治療前先接受抗-HBV 藥物治療。HBV 抗病毒治療必須給藥至少 4 週，且 HBV 病毒量在試驗藥物第 1 次給藥前必須低於 100 IU/mL。接受活動性 HBV 治療且病毒量低於 100 IU/mL 的受試者，於整個試驗治療期間應維持相同治療。
- 若受試者的抗 B 型肝炎核心 (hepatitis B core, HBc) 抗體呈陽性、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 呈陰性、且抗 B 型肝炎表面 (hepatitis B surface, HBs) 抗體呈陰性或陽性，以及 HBV 病毒量低於 100 IU/mL 者，不需接受 HBV 抗病毒預防性治療。
- 過去或現在有 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 感染的受試者，將符合試驗資格。接受治療的受試者必須在試驗治療開始前至少 1 個月已完成治療。HCV 抗體陽性但無法測得 HCV RNA 且沒有接受抗-HCV 治療的受試者，可以參與試驗。
17. 最近 3 年內已知有續發性惡性腫瘤惡化或需要接受積極治療。對於已接受潛在治癒療法的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌，或原位癌（例如，乳癌、原位子宮頸癌）受試者，無需排除於試驗之外。
18. 已知對使用任何試驗藥物或其中成分嚴重過敏（大於等於 [?] 第 3 級）或有使用禁忌，包括本試驗的輸注前置用藥，以及聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG) 或任何聚乙二醇化 (pegylated) 的藥品和大腸桿菌衍生蛋白質。
19. 基準期血氧飽和度 (SpO2) 小於等於 (?) 92%（沒有接受氧氣治療）的受試者。
先前/併用治療
20. 先前已接受含有 IL-2 的抗癌治療。
21. 不能或不願意使用輸注前置用藥。
22. 受試者正接受降血壓劑治療，但在試驗藥物 每次給藥時無法暫時停用（至少 36 小時）降壓藥者。
23. 目前納入或過去參與試驗性治療的試驗，或在第一劑試驗治療前 28 天內使用過試驗性裝置。附註：已進入研究試驗追蹤期的受試者可以參與，只要距離最後一劑上次試驗性治療後 28 天。
先前/同時進行的臨床試驗經驗
24. 在治療期間曾參與一項同時進行的臨床試驗。
器官及骨髓功能
25. 絕對嗜中性白血球計數小於 (＜) 1500 /uL (1.5 × 109/L)（白血球生長激素 [granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF] 至少停用 1 週之後）。
26. 血小板小於 (＜) 100 × 10³ /µL （至少 3 天沒有輸注血小板後）。
27. 血紅素小於 (＜) 9 g/dL（前 2 週內沒有接受紅血球濃厚液 [packed red blood cell, pRBC] 輸血）。受試者可接受穩定劑量的紅血球生成素治療（約大於等於[?] 3 個月）。
28. 總膽紅素大於 (＞) 正常值上限 (ULN) 的 1.5 倍，除非直接膽紅素小於等於 (?) ULN 則除外（已知患有吉伯特氏症 [Gilbert disease] 的受試者，若其血清總膽紅素濃度小於等於 [?] 3 倍 ULN，則可納入試驗）
29. 天門冬胺酸轉胺?和/或丙胺酸轉胺?大於 (＞) 2.5 倍 ULN（或在肝轉移受試者中大於 [＞] 5 倍 ULN）。
30. 腎絲球過濾率估計值 (estimated glomerular filtration rate, eGFR) 小於 (＜) 50 mL/min/1.73 m²（依據腎臟疾病飲食調整 [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD] 公式）。
31. 國際標準凝血時間比 (International Normalized Ratio, INR) 或凝血?原時間 (Prothrombin Time, PT)（或活化部分凝血?原時間 [Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT]）大於 (＞) 1.5 倍 ULN，除非受試者正接受抗凝血劑治療且 PT 或 aPTT 在使用抗凝血劑的治療範圍內則除外。
其他排除條件
32. 因監管或法律命令而被收容於機構的個人；囚犯或依法被收容的受試者
33. 因任何國家相關特定法規，而使受試者無法參加
34. 根據試驗主持人的判斷，受試者不適合參與試驗，不論原因為何，包括醫療或臨床狀況，或受試者可能會有不遵守試驗程序的風險
35. 受試者為臨床試驗機構的員工，或與執行試驗直接相關的其他人員，或這些人員的直系親屬（請參見國際醫藥法規協和會 - 藥品優良臨床試驗規範 (International Conference on Harmonisation - Good Clinical Practice, ICH-GCP) 條例 E6 第 1.61 節）
36. 在試驗執行/過程有可能引起倫理考量的任何特定情況
37. 依據試驗主持人的觀點，從任何病況、療法或實驗室結果異常的病史或當前證據顯示，其治療有可能混淆試驗結果、干擾受試者全程參與試驗，或參與試驗不符合受試者的最佳利益。