計劃書編號AT-02A-002
2021-11-19 - 2023-05-01
Phase II
召募中2
ICD-10A90
登革熱[典型登革熱]
ICD-9061
登革熱
一項第 2 期隨機分配、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍試驗，評估 AT-752 用於登革熱感染患者之藥物動力學、藥效學和安全性
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Atea Pharmaceuticals, Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
登革熱感染
試驗目的
本試驗的主要目的為：在確認患有 DENV 感染的成人受試者中，研究其使用 AT-752 相較於安慰劑自基準期以來的 DENV RNA 下降量，以研究 AT-752 的抗病毒活性。
本試驗的次要目的包括 PK 和安全性目的，如下所述：
-本試驗的 PK 目的為：在確認患有 DENV 感染的成人受試者中，評估其 AT-752 (AT-281) 和代謝物之 PK。AT-281（AT-752 的游離鹼）為一種需要多重步驟代謝活化至具有藥理活性實體的核苷酸前驅藥。
-本試驗的安全性目的為：在確認患有 DENV 感染的成人受試者中，評估其使用 AT-752 相較於安慰劑的安全性，評估內容為治療引發不良事件 (TEAE)、嚴重不良事件 (SAE)、身體檢查、生命徵象、臨床實驗室評估（包括血清化學、凝血功能和血液學）以及心電圖 (ECG) 結果。
-本試驗的探索性目的包括 PD 目的，如下所述：在確認患有 DENV 感染的成人受試者中，描述 AT-752 相較於安慰劑而言，對於病毒血症、DENV 非結構性蛋白 1 (NS1) 濃度、發燒和生物標記物之影響。
藥品名稱
AT-752
主成份
Guanosine nucleotide prodrug
劑型
Tablet
劑量
250
評估指標
主要評估指標
• DENV 病毒量（藉由 RT-qPCR 測量的 DENV RNA）自基準期以來的變化
次要評估指標：PK 評估指標
在受試者人數和 PK 資料允許的情況下，將針對藥動學評估指標進行特性分析。
•各群組在下列時間點的 AT-281（和代謝物 AT-551、AT-229、AT-219 及 AT-273）血漿濃度：
o第 1 天時間 0 時（給藥前；第 1 天第一劑前）
o第 1 劑後 24 小時（TID 給藥的第 4 劑前，以及 BID 給藥的第 3 劑前）
o在 PK 密集採樣的一天裡：
針對 TID 給藥，將在第 7 劑以前和第 7 劑後 0.5、1、2、4 及 6 小時取得檢體。根據試驗中心/患者的方便性，此連續 PK 採樣可針對第 7、8 或 9 劑進行
針對 BID 給藥，將在第 5 劑以前和第 5 劑後 0.5、1、2、4、6 及 8 小時取得檢體。根據試驗中心/患者的方便性，此連續 PK 採樣可針對第 5、6 或 7 劑進行
有關血液檢體（TID 和 BID 給藥）收集，時間點 ≤ 4 小時的時間範圍為 ±10 分鐘；時間點介於 4 至 24 小時之間的時間範圍為 ±15 分鐘
o在任何提前中止試驗的回診時：將記錄這些 PK 檢體相對於最後（最近）2 次給藥的時間點
•當適用時和資料允許時，將為下列血漿 PK 參數進行非隔室分析。也可能計算其他 PK 參數。將根據實際時間計算 PK 參數（如適用）：
o AUClast （從時間 0 至最後可量化濃度的時間之血漿濃度－時間曲線下面積）
o AUCtau （在給藥間隔期間的血漿濃度－時間曲線下面積）
o AUCinf（從時間 0 外推至無限大的血漿濃度－時間曲線下面積）
o Cmax（最高觀察血漿濃度）
o Tmax（達到最高觀察血漿濃度的時間）
o t1/2z（擬末端排除半衰期）
o CL/F（擬口服清除率）
o Vz/F（擬分布體積）
o Ctrough （波谷濃度）
次要評估指標：安全性評估指標
•自第一劑起至第 28 天或退出試驗期間的任何治療引發不良事件 (TEAE) 發生率和等級
•直到第 28 天或退出試驗為止的任何嚴重不良事件 (SAE) 發生率和等級
•生命徵象測量
•身體檢查發現
•臨床實驗室檢測（血清化學、血液學、凝血和尿液分析）發現
•心電圖 (ECG) 發現
• DENV 病毒量（藉由 RT-qPCR 測量的 DENV RNA）自基準期以來的變化
次要評估指標：PK 評估指標
在受試者人數和 PK 資料允許的情況下，將針對藥動學評估指標進行特性分析。
•各群組在下列時間點的 AT-281（和代謝物 AT-551、AT-229、AT-219 及 AT-273）血漿濃度：
o第 1 天時間 0 時（給藥前；第 1 天第一劑前）
o第 1 劑後 24 小時（TID 給藥的第 4 劑前，以及 BID 給藥的第 3 劑前）
o在 PK 密集採樣的一天裡：
針對 TID 給藥，將在第 7 劑以前和第 7 劑後 0.5、1、2、4 及 6 小時取得檢體。根據試驗中心/患者的方便性，此連續 PK 採樣可針對第 7、8 或 9 劑進行
針對 BID 給藥，將在第 5 劑以前和第 5 劑後 0.5、1、2、4、6 及 8 小時取得檢體。根據試驗中心/患者的方便性，此連續 PK 採樣可針對第 5、6 或 7 劑進行
有關血液檢體（TID 和 BID 給藥）收集，時間點 ≤ 4 小時的時間範圍為 ±10 分鐘；時間點介於 4 至 24 小時之間的時間範圍為 ±15 分鐘
o在任何提前中止試驗的回診時：將記錄這些 PK 檢體相對於最後（最近）2 次給藥的時間點
•當適用時和資料允許時，將為下列血漿 PK 參數進行非隔室分析。也可能計算其他 PK 參數。將根據實際時間計算 PK 參數（如適用）：
o AUClast （從時間 0 至最後可量化濃度的時間之血漿濃度－時間曲線下面積）
o AUCtau （在給藥間隔期間的血漿濃度－時間曲線下面積）
o AUCinf（從時間 0 外推至無限大的血漿濃度－時間曲線下面積）
o Cmax（最高觀察血漿濃度）
o Tmax（達到最高觀察血漿濃度的時間）
o t1/2z（擬末端排除半衰期）
o CL/F（擬口服清除率）
o Vz/F（擬分布體積）
o Ctrough （波谷濃度）
次要評估指標：安全性評估指標
•自第一劑起至第 28 天或退出試驗期間的任何治療引發不良事件 (TEAE) 發生率和等級
•直到第 28 天或退出試驗為止的任何嚴重不良事件 (SAE) 發生率和等級
•生命徵象測量
•身體檢查發現
•臨床實驗室檢測（血清化學、血液學、凝血和尿液分析）發現
•心電圖 (ECG) 發現
主要納入條件
主要納入條件：
1.篩選納入時年齡為 18-55 歲
2.過去 60 小時內發燒 ≥38°C（或感覺發燒）
3.在 NS1 抗原檢驗或反轉錄聚合酶連鎖反應 (RT-PCR) 檢測中確定為 DENV 陽性
4.新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 和 A 型及 B 型流感的快速診斷檢測結果為陰性
5.身體質量指數 (BMI) 為 18 至 30 kg/m2
6.在開始進行任何試驗程序之前提供書面知情同意
7.有能力瞭解並同意遵守預定的試驗程序，且可參與所有試驗回診
8.具生育能力的男性和女性參與者必須同意使用試驗計畫書規定的避孕方法，如第 4.1.1 節所述
9.男性受試者必須同意自第一劑起至服用最後一劑試驗藥物後 90 天內期間，不得捐贈精子
主要排除條件：
1.篩選時懷孕，或計劃於篩選後 90 天內懷孕
2.正在哺乳或計劃在試驗期間哺乳的女性患者
3.曾接種過任何試驗性或已核准的登革熱疫苗
4.有人類免疫不全病毒 (HIV) 感染、活動性慢性 B 型肝炎感染的病史或目前有 C 型肝炎感染（從病歷得知）
5.在篩選的 30 天內或活性藥物或代謝物（針對長效型抗病毒藥物）的 5 個半衰期內（以較長者為準）使用過任何抗病毒藥物
6.目前正在參與或計劃在本試驗報告期間參與另一項接受試驗性藥物或器材的臨床試驗
7.在使用試驗藥物前 30 天內或 5 個半衰期內（以較長者為準）曝露於另一種試驗性藥物
8.同時使用草藥或天然補充劑（例如：聖約翰草、紫錐花、奶薊草）或葡萄柚汁。如果試驗主持人認為在試驗期間可以安全停用或替換這些補充劑，則應在篩選時停用這些補充劑。
9.患有慢性疾病致使其有嚴重登革熱風險的患者，包括控制不良的糖尿病、需要口服類固醇的重度氣喘，或在過去 6 個月內曾因心臟疾病住院。
10.目前正在使用抗凝血劑或抗血小板藥物，或有出血性疾病的病史
11.吸收不良症候群或其他會干擾腸道吸收的情況
12.由於使用免疫抑制藥物（包括：全身性皮質類固醇，但允許吸入性或外用皮質類固醇）而導致免疫功能低下，或由於任何目前疾病或病症而導致免疫功能低下
13.如第 5.6.1 節所述，使用 P-醣蛋白 (P-gp) 誘導劑和抑制劑。註：篩選前 3 個月內和試驗期間禁用 hydroxychloroquine 和 amiodarone。
14.有嚴重登革熱疾病的證據，包括：
•嚴重血漿滲漏導致休克或積液伴隨呼吸窘迫
•嚴重出血（包括任何血紅素濃度 <13.0g/dL [男性]和 <11.0g/dL [女性] 的受試者）
•嚴重器官受損（例如：轉胺酶濃度上升 ≥1,000 IU/L、意識不清、腎臟衰竭 [包括肌酸酐清除率 < 60 mL/min {Cockcroft Gault 公式}的任何受試者]，或心臟受損 [包括在篩選時有臨床顯著 ECG 異常的任何受試者]）
15.被認為是由 DENV 以外的病原體所引起的疑似或確診之急性疾病
16.在篩選前 7 天內確診或疑似患有 SARS-CoV-2 感染，或接觸過 SARS-CoV2 感染的確診患者
17.篩選時，丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶 (AST) > 5 倍正常值上限 (ULN) 或總膽紅素 > 1.5 倍 ULN（吉伯特氏症候群除外），或血小板計數 <80,000/mm3
18.試驗醫院試驗主持人或適當的協同主持人認為受試者患有會妨礙試驗參與的任何其他醫療疾病或病症。這包括任何急性、亞急性、間歇性或慢性疾病或病症，而可能使患者處於無法耐受的傷害風險中、使患者無法達成試驗計畫書的要求，或干擾反應的評估或妨礙患者成功完成試驗
1.篩選納入時年齡為 18-55 歲
2.過去 60 小時內發燒 ≥38°C（或感覺發燒）
3.在 NS1 抗原檢驗或反轉錄聚合酶連鎖反應 (RT-PCR) 檢測中確定為 DENV 陽性
4.新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 和 A 型及 B 型流感的快速診斷檢測結果為陰性
5.身體質量指數 (BMI) 為 18 至 30 kg/m2
6.在開始進行任何試驗程序之前提供書面知情同意
7.有能力瞭解並同意遵守預定的試驗程序，且可參與所有試驗回診
8.具生育能力的男性和女性參與者必須同意使用試驗計畫書規定的避孕方法，如第 4.1.1 節所述
9.男性受試者必須同意自第一劑起至服用最後一劑試驗藥物後 90 天內期間，不得捐贈精子
主要排除條件：
1.篩選時懷孕，或計劃於篩選後 90 天內懷孕
2.正在哺乳或計劃在試驗期間哺乳的女性患者
3.曾接種過任何試驗性或已核准的登革熱疫苗
4.有人類免疫不全病毒 (HIV) 感染、活動性慢性 B 型肝炎感染的病史或目前有 C 型肝炎感染（從病歷得知）
5.在篩選的 30 天內或活性藥物或代謝物（針對長效型抗病毒藥物）的 5 個半衰期內（以較長者為準）使用過任何抗病毒藥物
6.目前正在參與或計劃在本試驗報告期間參與另一項接受試驗性藥物或器材的臨床試驗
7.在使用試驗藥物前 30 天內或 5 個半衰期內（以較長者為準）曝露於另一種試驗性藥物
8.同時使用草藥或天然補充劑（例如：聖約翰草、紫錐花、奶薊草）或葡萄柚汁。如果試驗主持人認為在試驗期間可以安全停用或替換這些補充劑，則應在篩選時停用這些補充劑。
9.患有慢性疾病致使其有嚴重登革熱風險的患者，包括控制不良的糖尿病、需要口服類固醇的重度氣喘，或在過去 6 個月內曾因心臟疾病住院。
10.目前正在使用抗凝血劑或抗血小板藥物，或有出血性疾病的病史
11.吸收不良症候群或其他會干擾腸道吸收的情況
12.由於使用免疫抑制藥物（包括：全身性皮質類固醇，但允許吸入性或外用皮質類固醇）而導致免疫功能低下，或由於任何目前疾病或病症而導致免疫功能低下
13.如第 5.6.1 節所述，使用 P-醣蛋白 (P-gp) 誘導劑和抑制劑。註：篩選前 3 個月內和試驗期間禁用 hydroxychloroquine 和 amiodarone。
14.有嚴重登革熱疾病的證據，包括：
•嚴重血漿滲漏導致休克或積液伴隨呼吸窘迫
•嚴重出血（包括任何血紅素濃度 <13.0g/dL [男性]和 <11.0g/dL [女性] 的受試者）
•嚴重器官受損（例如：轉胺酶濃度上升 ≥1,000 IU/L、意識不清、腎臟衰竭 [包括肌酸酐清除率 < 60 mL/min {Cockcroft Gault 公式}的任何受試者]，或心臟受損 [包括在篩選時有臨床顯著 ECG 異常的任何受試者]）
15.被認為是由 DENV 以外的病原體所引起的疑似或確診之急性疾病
16.在篩選前 7 天內確診或疑似患有 SARS-CoV-2 感染，或接觸過 SARS-CoV2 感染的確診患者
17.篩選時，丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶 (AST) > 5 倍正常值上限 (ULN) 或總膽紅素 > 1.5 倍 ULN（吉伯特氏症候群除外），或血小板計數 <80,000/mm3
18.試驗醫院試驗主持人或適當的協同主持人認為受試者患有會妨礙試驗參與的任何其他醫療疾病或病症。這包括任何急性、亞急性、間歇性或慢性疾病或病症，而可能使患者處於無法耐受的傷害風險中、使患者無法達成試驗計畫書的要求，或干擾反應的評估或妨礙患者成功完成試驗
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
10 人
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全球人數
60 人
