計劃書編號R3918-PNH-2022
2022-03-31 - 2023-09-07
Phase III
尚未開始5
終止收納2
ICD-10D59.5
陣發性夜間血色素尿症[Marchiafava-Micheli馬米二氏病]
ICD-10D59.6
外在原因引起溶血所致之血色素尿
ICD-10D59.8
其他後天性溶血性貧血
ICD-9283.2
外在原因引起溶血所致之血色素尿
一項隨機分配、開放性、 Eculizumab 和 Ravulizumab 對照試驗，針對目前接受 Eculizumab 或 Ravulizumab 治療的陣發性夜間血紅素尿症患者，評估 Pozelimab 和 Cemdisiran 併用療法的療效與安全性
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
適應症
陣發性夜間血紅素尿症
試驗目的
本試驗的主要目標：
‧ 針對從 eculizumab 或 ravulizumab 療法轉換相較於繼續接受其 eculizumab 或 ravulizumab 療法的陣發性夜間血紅素尿症 (PNH) 患者，評估以 pozelimab 和 cemdisiran 併用療法治療 36 週後對溶血的影響（評估依據乳酸去氫? (LDH)）。
本試驗的次要目標：
‧ 評估 pozelimab 和 cemdisiran 併用療法相較於抗補體因子 5 (C5) 標準照護治療（eculizumab 或 ravulizumab）對於下列項目的影響：
- 輸血要求和輸血參數
- 溶血測量：LDH 控制、突發性溶血，以及補體溶血活性 (CH50) 的抑制作用
- 血紅素濃度
- 依據臨床結果評估 (COA) 所評估的疲倦
- 依據 COA 所評估的健康相關生活品質 (HRQoL)
- 安全性與耐受性
‧ 評估血清中 pozelimab 總濃度與 eculizumab 總濃度或 ravulizumab 總濃度，以及血漿中 cemdisiran 總濃度與 C5 蛋白總濃度
‧ 評估 pozelimab 與 cemdisiran 的免疫原性
藥品名稱
PozelimabCemdisiranRavulizumabEculizumab
主成份
Pozelimab
Cemdisiran
Ravulizumab
Eculizumab
Cemdisiran
Ravulizumab
Eculizumab
劑型
IV or SC
SC
IV
IV
SC
IV
IV
劑量
200 mg/mL
200 mg/mL
100 mg/mL
10 mg/mL
200 mg/mL
100 mg/mL
10 mg/mL
評估指標
主要指標為 LDH 自基準期至第 36 週（第 253 天） EOT 期的百分比變化
主要納入條件
必須符合以下條件，方可符合試驗的納入資格。
1. 同意時年齡 ?18 歲或法定成年年齡（以較大者為準）的男性或女性
（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲。）
2. 依據先前的高靈敏度流式細胞術檢測曾確診患有 PNH
3. 在篩選就診前，每 14 天接受 eculizumab* 900 mg 靜脈 (IV) 輸注的治療持續至少 12 週。
或
在篩選就診前，依據體重，以下列劑量每 8 週接受ravulizumab* IV 治療持續至少 24 週： 體重 ?40 公斤至 ＜60 公斤時為 3000 mg，體重 ? 60 公斤至 ＜100公斤時為 3300 mg，體重 ? 100 公斤時為 3600 mg。
注意：選擇參與的患者若來自 R3918-PNH-2021 試驗（一項隨機分配、開放性、Ravulizumab 對照試驗，針對未曾接受補體抑制劑治療或最近未接受過補體抑制劑療法的陣發性夜間血紅素尿症患者，評估 Pozelimab 和 Cemdisiran 併用療法的療效與安全性）並被隨機分配到 ravulizumab 組，則必須完成開放性治療期，才視為符合本試驗參與資格。應在完成所有篩選評估後，於原先試驗 (R3918-PNH-2021) 的過渡期第 1 天給予 Ravulizumab。
*不得使用生物相似性藥品，除非試驗委託者事先核准。
4. 提供由試驗患者簽署的受試者同意書
5. 願意且能夠配合診間/遠距就診及試驗相關程序
6. 能夠理解試驗相關問卷若符合以下任一條件，將無法參與本試驗：
1. 篩選乳酸脫氫? (LDH) 濃度 ＞1.5 × 正常值上限 (ULN) 且在篩選 LDH 評估前的標示劑量間隔時間?，未曾接受其 C5 抑制劑劑量的患者。
2. 曾接受器官移植、曾接受骨髓移植或其他血液學移植。
3. 篩選就診時體重＜40 公斤。
4. 目前有計畫要在篩選和治療期間調整（開始給予、停止給予，或改變劑量/給藥間隔）下列背景併用藥物（如適用）：紅血球生成素、免疫抑制藥物、皮質類固醇、抗血栓劑、抗凝血劑、鐵補充劑和葉酸。
5. 在篩選就診前 26 週內使用或預定在試驗期間使用 eculizumab 或 ravulizumab 以外的任何補體抑制劑療法，但試驗治療除外。
6. 篩選就診時有下列任何異常（每項參數允許在篩選期間重複測量兩次）：
a. 周邊血液絕對嗜中性白血球計數(ANC)＜500/μL (＜0.5 × 109/L)，或
b. 周邊血液血小板計數＜30,000/μL，或
c. 周邊血液網狀紅血球計數異常，定義為＜60,000/μL
註：如果患者重複檢測時的參數不再符合排除條件，將不予排除。
7. 根據目前的當地處方資訊（若有）以及至少篩選就診前 5 年內的腦膜炎雙球菌疫苗接種紀錄，未符合 eculizumab 或 ravulizumab 的腦膜炎雙球菌疫苗接種要求。
註：若患者先前未曾接種疫苗，只要願意在開始試驗治療前接種疫苗，且在隨機分配前已有疫苗接種紀錄，將可符合資格。
8. 任何接種腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)疫苗的禁忌症。
9. 無法接受用於腦膜炎雙球菌預防性治療的抗生素（若當地 eculizumab 或 ravulizumab 處方資訊（若適用）或國家準則/當地實務要求，或者若在開始試驗治療前 2 週內接種疫苗）。
10. 患有任何活動性、持續性感染，或近期曾在篩選前 2 週內或篩選期間患有感染而需要持續接受抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑的全身性治療。
11. 資料顯示有全身性真菌疾病或未緩解結核病(TB)的病史，或者在篩選期間有活動性或潛伏性結核病感染(LTBI)的證據（即：若未完成 LTBI 的治療）。針對活動性 TB 和 LTBI 的評估應符合當地實務或準則，包括與風險評估、和使用結核菌素皮膚檢測或 T 細胞丙型干擾素釋放檢測相關者。
12. 篩選期間 B 型肝炎表面抗原或 C 型肝炎病毒核糖核酸(RNA)檢測結果為陽性。
註：判讀結果不明確的個案應與醫療監測員討論。
13. 有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的病史。
14. 資料*顯示有嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型(SARS-CoV-2)之反轉錄聚合?連鎖反應(RT-PCR)、抗原或血清學檢測、或者其他衛生主管機關授權檢測陽性的病史，且：
a. 尚未從嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)復原（所有 COVID-19 相關症狀和可能影響患者安全的重大臨床發現，都應該緩解至基準程度），且
b. 在第 1 天前，以間隔至少 48 小時為 COVID-19 進行的衛生主管機關授權核酸擴增(RT-PCR)檢測、或其他衛生主管機關授權檢測中，未取得 2 次陰性結果。
*註：將不會進行 COVID-19 篩檢，作為本試驗資格評估的一部分
15. 已知患有遺傳性補體缺乏症。
16. 資料顯示有活動性、未受控制、持續性全身性自體免疫疾病的病史。
17. 資料顯示有肝硬化病史，或患者患有肝臟疾病且有目前肝功能受損的證據，或患者在篩選就診時丙胺酸轉胺?(ALT)或天門冬胺酸轉胺?(AST)（與 PNH 無關）大於 3 × ULN（若 AST 或 ALT 回到＞ 3 × ULN，則允許在篩選期間對於異常參數重複進行一次評估）。
18. 患者在篩選就診時的腎絲球過濾率估計值(eGFR)＜30 mL/min/1.73m2（根據 2009 年慢性腎臟疾病 - 流行病學合作研究公式）（允許在篩選期間重複進行一次評估）。
19. 近期在篩選就診前 3 個月內患有不穩定的醫療病症（例如：心肌梗塞、紐約心臟協會 ? 第 III 級或第 IV 級的鬱血性心臟衰竭、嚴重未受控制的心律不整、腦血管意外、活動性胃腸出血），不包括 PNH 和 PNH 相關併發症。
20. 預期需要在試驗期間接受重大手術。
21. 過去 5 年內曾有癌症病史，但經適當治療的基底細胞皮膚癌、鱗狀細胞皮膚癌或子宮頸原位癌除外。
22. 在篩選就診前 30 天內、或該試驗藥物 5 個半衰期內（以時間較長者為準），參與另一項介入性臨床試驗（R3918-PNH-2021 除外）或使用任何實驗性療法，但 eculizumab 或 ravulizumab 除外。
23. 已知對 ravulizumab、pozelimab、cemdisiran 或各製劑中的任何成分過敏。
24. 患者患有功能性或解剖性無脾症。
25. 篩選時發現任何有臨床意義的異常，經試驗主持人或協同主持人判定會妨礙安全完成試驗或限制指標評估，例如重大全身性疾病，或預期壽命較短的患者。
26. 由試驗主持人或協同主持人基於任何原因認定為不適合參與本試驗，例如：
a. 經認定為無法符合特定試驗計畫書要求，例如排定就診。
b. 經認定為無法進行或耐受長期注射。
c. 存在任何其他實際或預期條件（例如：地理、社會等），經試驗主持人認定為會侷限或限制患者在試驗期間的參與。
d. 屬於易受傷害的族群，例如機構住民（也可能包括依據司法或行政機關發布之命令必須留在某機構的患者，如適用）。
27. 臨床中心試驗團隊成員和/或其直系親屬，除非試驗委託者事先核准。
28. 懷孕或哺乳中的女性。
29. 在初始劑量/第一次試驗治療開始給藥前、試驗期間，和最後一劑治療後至少 52 週內，不願意使用高度有效避孕措施的具生育能力女性(WOCBP)*。高度有效的避孕措施包括：
a. 在篩選的 2 個或更多個月經週期之前，開始穩定使用原理為抑制排卵的複方（含雌激素和黃體素）荷爾蒙避孕法（口服、陰道內、經皮式）或黃體素單方荷爾蒙避孕藥（口服、注射、植入式）；
b. 子宮內避孕器(IUD)；子宮內荷爾蒙釋放系統(IUS)
c. 雙側輸卵管結紮；
d. 伴侶已接受輸精管切除術（前提是接受輸精管切除術的男性伴侶是 WOCBP 試驗參與者的唯一性伴侶，而且接受輸精管切除術的伴侶已透過醫學評估判定手術成功），和/或
e. 禁慾?,?。
* WOCBP 定義為初經已來潮、尚未停經（除非已永久絕育）且具生殖能力的女性。永久絕育的方法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術，以及雙側卵巢切除術。
停經後狀態係定義為已有 12 個月無月經，且無其他醫學上的成因可解釋。濾泡刺激素(FSH)濃度若偏高且落在停經後範圍內，可用於確認未使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙補充療法之女性的停經後狀態。不過若非連續 12 個月內無月經，單次 FSH 檢測值並不足以判定停經後狀態的發生。上述定義係遵照臨床試驗促進小組(CTFG)準則。有子宮切除術或輸卵管結紮紀錄的女性不必驗孕和避孕。
?僅當定義為在有試驗藥物相關風險的全部期間禁絕異性間性行為，方可將禁慾認定為高度有效方法。需要就臨床試驗持續時間與受試者偏好的日常生活型態，來評估禁慾的可靠性。
?週期性禁慾（安全期法、症狀體溫法、排卵期後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法(LAM)，均非可接受的避孕方法。不得同時使用女用保險套和男用保險套。
1. 同意時年齡 ?18 歲或法定成年年齡（以較大者為準）的男性或女性
（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲。）
2. 依據先前的高靈敏度流式細胞術檢測曾確診患有 PNH
3. 在篩選就診前，每 14 天接受 eculizumab* 900 mg 靜脈 (IV) 輸注的治療持續至少 12 週。
或
在篩選就診前，依據體重，以下列劑量每 8 週接受ravulizumab* IV 治療持續至少 24 週： 體重 ?40 公斤至 ＜60 公斤時為 3000 mg，體重 ? 60 公斤至 ＜100公斤時為 3300 mg，體重 ? 100 公斤時為 3600 mg。
注意：選擇參與的患者若來自 R3918-PNH-2021 試驗（一項隨機分配、開放性、Ravulizumab 對照試驗，針對未曾接受補體抑制劑治療或最近未接受過補體抑制劑療法的陣發性夜間血紅素尿症患者，評估 Pozelimab 和 Cemdisiran 併用療法的療效與安全性）並被隨機分配到 ravulizumab 組，則必須完成開放性治療期，才視為符合本試驗參與資格。應在完成所有篩選評估後，於原先試驗 (R3918-PNH-2021) 的過渡期第 1 天給予 Ravulizumab。
*不得使用生物相似性藥品，除非試驗委託者事先核准。
4. 提供由試驗患者簽署的受試者同意書
5. 願意且能夠配合診間/遠距就診及試驗相關程序
6. 能夠理解試驗相關問卷若符合以下任一條件，將無法參與本試驗：
1. 篩選乳酸脫氫? (LDH) 濃度 ＞1.5 × 正常值上限 (ULN) 且在篩選 LDH 評估前的標示劑量間隔時間?，未曾接受其 C5 抑制劑劑量的患者。
2. 曾接受器官移植、曾接受骨髓移植或其他血液學移植。
3. 篩選就診時體重＜40 公斤。
4. 目前有計畫要在篩選和治療期間調整（開始給予、停止給予，或改變劑量/給藥間隔）下列背景併用藥物（如適用）：紅血球生成素、免疫抑制藥物、皮質類固醇、抗血栓劑、抗凝血劑、鐵補充劑和葉酸。
5. 在篩選就診前 26 週內使用或預定在試驗期間使用 eculizumab 或 ravulizumab 以外的任何補體抑制劑療法，但試驗治療除外。
6. 篩選就診時有下列任何異常（每項參數允許在篩選期間重複測量兩次）：
a. 周邊血液絕對嗜中性白血球計數(ANC)＜500/μL (＜0.5 × 109/L)，或
b. 周邊血液血小板計數＜30,000/μL，或
c. 周邊血液網狀紅血球計數異常，定義為＜60,000/μL
註：如果患者重複檢測時的參數不再符合排除條件，將不予排除。
7. 根據目前的當地處方資訊（若有）以及至少篩選就診前 5 年內的腦膜炎雙球菌疫苗接種紀錄，未符合 eculizumab 或 ravulizumab 的腦膜炎雙球菌疫苗接種要求。
註：若患者先前未曾接種疫苗，只要願意在開始試驗治療前接種疫苗，且在隨機分配前已有疫苗接種紀錄，將可符合資格。
8. 任何接種腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)疫苗的禁忌症。
9. 無法接受用於腦膜炎雙球菌預防性治療的抗生素（若當地 eculizumab 或 ravulizumab 處方資訊（若適用）或國家準則/當地實務要求，或者若在開始試驗治療前 2 週內接種疫苗）。
10. 患有任何活動性、持續性感染，或近期曾在篩選前 2 週內或篩選期間患有感染而需要持續接受抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑的全身性治療。
11. 資料顯示有全身性真菌疾病或未緩解結核病(TB)的病史，或者在篩選期間有活動性或潛伏性結核病感染(LTBI)的證據（即：若未完成 LTBI 的治療）。針對活動性 TB 和 LTBI 的評估應符合當地實務或準則，包括與風險評估、和使用結核菌素皮膚檢測或 T 細胞丙型干擾素釋放檢測相關者。
12. 篩選期間 B 型肝炎表面抗原或 C 型肝炎病毒核糖核酸(RNA)檢測結果為陽性。
註：判讀結果不明確的個案應與醫療監測員討論。
13. 有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的病史。
14. 資料*顯示有嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型(SARS-CoV-2)之反轉錄聚合?連鎖反應(RT-PCR)、抗原或血清學檢測、或者其他衛生主管機關授權檢測陽性的病史，且：
a. 尚未從嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)復原（所有 COVID-19 相關症狀和可能影響患者安全的重大臨床發現，都應該緩解至基準程度），且
b. 在第 1 天前，以間隔至少 48 小時為 COVID-19 進行的衛生主管機關授權核酸擴增(RT-PCR)檢測、或其他衛生主管機關授權檢測中，未取得 2 次陰性結果。
*註：將不會進行 COVID-19 篩檢，作為本試驗資格評估的一部分
15. 已知患有遺傳性補體缺乏症。
16. 資料顯示有活動性、未受控制、持續性全身性自體免疫疾病的病史。
17. 資料顯示有肝硬化病史，或患者患有肝臟疾病且有目前肝功能受損的證據，或患者在篩選就診時丙胺酸轉胺?(ALT)或天門冬胺酸轉胺?(AST)（與 PNH 無關）大於 3 × ULN（若 AST 或 ALT 回到＞ 3 × ULN，則允許在篩選期間對於異常參數重複進行一次評估）。
18. 患者在篩選就診時的腎絲球過濾率估計值(eGFR)＜30 mL/min/1.73m2（根據 2009 年慢性腎臟疾病 - 流行病學合作研究公式）（允許在篩選期間重複進行一次評估）。
19. 近期在篩選就診前 3 個月內患有不穩定的醫療病症（例如：心肌梗塞、紐約心臟協會 ? 第 III 級或第 IV 級的鬱血性心臟衰竭、嚴重未受控制的心律不整、腦血管意外、活動性胃腸出血），不包括 PNH 和 PNH 相關併發症。
20. 預期需要在試驗期間接受重大手術。
21. 過去 5 年內曾有癌症病史，但經適當治療的基底細胞皮膚癌、鱗狀細胞皮膚癌或子宮頸原位癌除外。
22. 在篩選就診前 30 天內、或該試驗藥物 5 個半衰期內（以時間較長者為準），參與另一項介入性臨床試驗（R3918-PNH-2021 除外）或使用任何實驗性療法，但 eculizumab 或 ravulizumab 除外。
23. 已知對 ravulizumab、pozelimab、cemdisiran 或各製劑中的任何成分過敏。
24. 患者患有功能性或解剖性無脾症。
25. 篩選時發現任何有臨床意義的異常，經試驗主持人或協同主持人判定會妨礙安全完成試驗或限制指標評估，例如重大全身性疾病，或預期壽命較短的患者。
26. 由試驗主持人或協同主持人基於任何原因認定為不適合參與本試驗，例如：
a. 經認定為無法符合特定試驗計畫書要求，例如排定就診。
b. 經認定為無法進行或耐受長期注射。
c. 存在任何其他實際或預期條件（例如：地理、社會等），經試驗主持人認定為會侷限或限制患者在試驗期間的參與。
d. 屬於易受傷害的族群，例如機構住民（也可能包括依據司法或行政機關發布之命令必須留在某機構的患者，如適用）。
27. 臨床中心試驗團隊成員和/或其直系親屬，除非試驗委託者事先核准。
28. 懷孕或哺乳中的女性。
29. 在初始劑量/第一次試驗治療開始給藥前、試驗期間，和最後一劑治療後至少 52 週內，不願意使用高度有效避孕措施的具生育能力女性(WOCBP)*。高度有效的避孕措施包括：
a. 在篩選的 2 個或更多個月經週期之前，開始穩定使用原理為抑制排卵的複方（含雌激素和黃體素）荷爾蒙避孕法（口服、陰道內、經皮式）或黃體素單方荷爾蒙避孕藥（口服、注射、植入式）；
b. 子宮內避孕器(IUD)；子宮內荷爾蒙釋放系統(IUS)
c. 雙側輸卵管結紮；
d. 伴侶已接受輸精管切除術（前提是接受輸精管切除術的男性伴侶是 WOCBP 試驗參與者的唯一性伴侶，而且接受輸精管切除術的伴侶已透過醫學評估判定手術成功），和/或
e. 禁慾?,?。
* WOCBP 定義為初經已來潮、尚未停經（除非已永久絕育）且具生殖能力的女性。永久絕育的方法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術，以及雙側卵巢切除術。
停經後狀態係定義為已有 12 個月無月經，且無其他醫學上的成因可解釋。濾泡刺激素(FSH)濃度若偏高且落在停經後範圍內，可用於確認未使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙補充療法之女性的停經後狀態。不過若非連續 12 個月內無月經，單次 FSH 檢測值並不足以判定停經後狀態的發生。上述定義係遵照臨床試驗促進小組(CTFG)準則。有子宮切除術或輸卵管結紮紀錄的女性不必驗孕和避孕。
?僅當定義為在有試驗藥物相關風險的全部期間禁絕異性間性行為，方可將禁慾認定為高度有效方法。需要就臨床試驗持續時間與受試者偏好的日常生活型態，來評估禁慾的可靠性。
?週期性禁慾（安全期法、症狀體溫法、排卵期後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法(LAM)，均非可接受的避孕方法。不得同時使用女用保險套和男用保險套。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
14 人
-
全球人數
140 人
