乳突狀腎細胞癌

本試驗的目的，是對於肝細胞生長因子受體驅動乳突狀腎細胞癌，評估新的合併治療（savolitinib 和 durvalumab）是否優於標準治療 sunitinib(紓癌特)。本試驗也將評估合併治療之其中一個部分 (durvalumab) 對於整體療效的貢獻。

錠劑
皮下注射劑
膠囊劑

AZD6094
MED14736
Sutent

110
220
130

MG

無惡化存活期, 定義為，自隨機分配起至由 BICR 依據 RECIST 1.1 評估之惡化發生，或因任何原因死亡為止之間的時間。

納入條件：
年齡
1. 參與者在篩選第 1 部分時必須 ≥18 歲（在台灣，由於當地成人年齡要求，將納入年滿 20 歲的患者）。
參與者類型與疾病特性
2. 在組織學上確認患有無法切除的局部晚期或轉移性乳突狀腎細胞癌。
- 允許納入亮細胞組成 <50% 的參與者，前提是主要和假定的主要組織學為乳突狀。
- 患有乳突狀泌尿上皮癌或腎盂癌的參與者不被視為乳突狀腎細胞癌，且不符合資格。
3. 先前未曾為轉移性疾病接受任何全身性抗癌療法。
- 先前未曾為轉移性疾病接受腫瘤免疫療法（例如：抗細胞毒性 T-淋巴細胞相關抗原 4 [cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4]、程序性細胞死亡配體 1 [programmed death-1, PD-1]、程序性細胞死亡配體 1 [programmed death-lagand 1, PD-L1] 和程序性細胞死亡配體 2 [programmed death-lagand 2, PD-L2]）、bevacizumab(譬如Avastin® 癌思停®)、血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)（例如：sunitinib (譬如Sutent®紓癌特®)、sorafenib (Nexavar® 蕾莎瓦®)、bevacizumab(譬如Avastin® 癌思停®)、pazopanib (譬如Votrient®福退癌®)、axitinib (Inlyta®抑癌特®)、cabozantinib (Cabometyx®癌必定®)、lenvatinib (Lenvima®樂衛瑪®) 和 tivozanib），或哺乳動物雷帕黴素標靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR)（例如：temsirolimus (Torisel®特癌適®)和 everolimus (譬如Afinitor®癌伏妥®)）。
- 支持性照護藥物（例如 denosumab (譬如Xgeva®癌骨瓦®)或鐳 223）不視為先前的全身性療法。
- 可接受先前曾在前導輔助性或輔助性條件下接受全身性抗癌療法，前提是在診斷轉移性/復發性疾病之前超過 12 個月完成治療。
- 不允許曾在任何條件下接受肝細胞生長因子受體 (MET) 抑制劑、durvalumab 或 sunitinib (紓癌特)。
4. 必須提供福馬林固定、石蠟包埋腫瘤檢體，由試驗委託者指定的中央實驗室，使用經試驗委託者所指定中央實驗室驗證的次世代定序檢測，來評估患有肝細胞生長因子受體 (MET) 驅動乳突狀腎細胞癌，且未同時帶有延胡索酸酶突變，以及將透過經驗證的免疫組織化學檢測，來評估程序性細胞死亡配體 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 狀態。
5. 經中央實驗室依據 y 染色體 7 遺傳物質增加、肝細胞生長因子受體 (MET) 擴增、肝細胞生長因子受體 (MET) 激酶結構域突變、及/或肝細胞生長因子 (hepatocyte growth factor, HGF) 擴增，確認患有肝細胞生長因子受體 (MET) 驅動乳突狀腎細胞癌，且未同時帶有延胡索酸酶突變。
6. Karnofsky 體能狀態分數 ≥70。
7. 至少有一處病灶先前未曾接受放射療法，且在基準期時可依據電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 或磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 正確測量為最長直徑 ≥10 mm（但淋巴結為例外，其短軸必須為 ≥15 mm），且適合做反覆的精準測量。若僅有一個可測量的病灶，可使用該病灶（作為目標病灶），前提是該病灶先前未接受放射療法，且在基準期腫瘤評估掃描前 14 天內期間未曾進行組織切片。
8. 具有適當的器官和骨髓功能，如下所述：
- 血紅素 ≥9.0 g/dL（過去 2 週內未輸血）。
- 絕對嗜中性白血球計數 ≥1500/μL。
- 血小板 ≥100,000/μL（過去 10 天內未輸血）
- 丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) ≤2.5 × 正常值上限，且總膽紅素 (total bilirubin, TBL) ≤1 × 正常值上限
或
總膽紅素 >1 × 正常值上限上限至 ≤1.5 × 正常值上限，且丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤1 × 正常值上限
- 由研究中心使用標準方法（例如：Cockcroft-Gault 公式、腎臟疾病飲食調整公式、慢性腎病流行病學合作研究公式、乙二胺四乙酸清除率或 24 小時尿液檢體採集）評估血清肌酸酐為 <2 × 正常值上限或腎絲球濾過率 >30 mL/min。
9. 具有依據國際標準化比值 (international normalised ratio, INR) < 1.2和部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time, aPTT) 檢測顯示為 <1.25 × 正常值上限的適當凝血參數資料，除非參與者正在接受會影響這些參數的治療性抗凝血治療。
10. 已知患有腫瘤血栓或深層靜脈栓塞的參與者，若在接受低分子量肝素≥ 2 週期間，臨床表現穩定，則可符合資格。
11. 有能力吞嚥與留住口服藥物。
12. 您的日常體能狀態允許您在接下來的12週能參予本試驗。
體重
13. 體重 >30.0 公斤
生殖
14. 具生育能力女性的驗孕結果（血清或尿液）必須為陰性。
15. 女性參與者必須已停經 1 年、已透過手術絕育，或正在使用一種高度有效的避孕方法（高度有效避孕方法的定義，為持續且正確使用時可達到每年失敗率 <1% 者）。在全部試驗期間和最後一劑試驗治療後 90 天內，具生育能力女性必須同意使用一種高度有效的避孕方法。進入試驗前，其應已穩定使用選定的避孕方法至少 3 個月。有關隨機分配至接受 sunitinib (紓癌特)之參與者的限制，請參閱當地處方資訊（附註）。在此全部期間，具生育能力女性的未絕育男性伴侶必須使用男性保險套加上殺精子劑（在未核准殺精子劑的國家中，則單獨使用保險套）。
16. 自篩選第 2 部分起、全部試驗期間，以及最後一劑試驗治療後 6 個月內，計畫與具生育能力女性伴侶間有性生活的未絕育男性參與者必須接受手術絕育，或使用一種可接受的避孕方法 附註，以避免伴侶懷孕。男性參與者在此同一期間不得捐贈或留存精子。有關隨機分配至接受 sunitinib (紓癌特)之參與者的限制，請參閱當地處方資訊。
附註：請要求試驗醫師向您說明可接受的避孕方法。
知情同意
17. 有能力簽署知情同意，包含遵從受試者同意書及本臨床試驗計畫書所列的要求與限制。
18. 在進行任何必要的試驗特定程序、檢體採樣與分析之前，先提供經簽署且註明日期的書面受試者同意書。
19. 在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的書面選擇性基因研究資訊受試者同意書。

排除條件：
若您符合任何下列條件，將無法參與試驗。
醫療病況
1. 任何來源的肝硬化病史及臨床階段；或有其他嚴重肝臟疾病的病史或相關牽涉肝臟的慢性疾病，伴隨或未伴隨正常肝功能檢測結果，包含但不限於
a) Hemochromatosis
b) Alpha-1 Antitrypsin deficiency
c) Autoimmune hepatitis (AIH)
d) Primary sclerosing cholangitis (PSC)
e) Primary biliary cirrhosis (PBC)
f) Biopsy-confirmed Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) with advanced fibrosis
g) Biopsy- confirmed Alcoholic Steatohepatitis with advanced fibrosis
h) Wilson′s disease.
i) hepatocellular carcinoma
2. 急性或慢性非糖尿病性胰臟功能不全或發炎。
3. 有異體器官移植病史。
4. 患有將顯著干擾吸收、分布、代謝或排除口服療法的活動性胃腸疾病或其他病症（例如：潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、≥ 第 2 級腹瀉、吸收不良症候群、無法吞服配方藥品，或先前曾切除大量腸道）。
5. 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受治癒目的治療、在第一劑試驗治療前 ≥5 年內無已知活動性疾病、且潛在復發風險甚低的惡性腫瘤。例外包括至少 3 年前曾接受確定性局部治療、且經判定不太可能復發的罹患第 I 期癌症的參與者，患有經適當治療之原位癌（即：有疾病證據）的參與者，患有經適當治療之非黑色素瘤皮膚癌、有疾病證據的惡性雀斑樣痣的參與者，或患有極低風險攝護腺癌且接受積極監測的參與者。
6. 在隨機分配時，任何先前療法的未緩解毒性高於常見不良事件評價標準 (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) 第 1 級，掉髮除外。
7. 脊髓壓迫或腦部轉移，除非無症狀，且在開始給予試驗治療前已穩定接受 prednisone (類固醇)每天 ≤10 mg 或等效劑量的類固醇劑量至少 14 天。
8. 曾患有或患有活動性軟腦膜癌病。
9. 活動性或先前有記錄的自體免疫或發炎性疾病（包括發炎性腸道疾病[例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室病除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病症候群，或韋格納氏症[伴隨多血管炎的肉芽腫病、葛瑞夫玆病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等]）。以下為此條件的例外情況：
- 患有白斑或掉髮的參與者
- 參與者罹患甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後），且在荷爾蒙替代療法下維持穩定
- 任何不需要全身治療的慢性皮膚病
- 可納入最近 5 年內未有活動性疾病的參與者，但必須諮詢試驗臨床主管後始可納入
- 參與者患有僅靠飲食控制的乳糜瀉疾病
10 控制不佳的併發疾病，包含但不限於持續性或活動性感染（包括已確認患有嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19) 者）、控制不佳的心律不整、活動性間質性肺病/肺炎、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道病況，或有精神疾病/社會狀況，而可能限制參與者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發不良事件的風險，或損害參與者提供書面知情同意的能力。
11. 有活動性原發性免疫缺乏的病史。
12. 控制不佳的高血壓（接受醫療療法後的收縮壓 ≥150 mmHg，或舒張壓 ≥95 mmHg）。
13. 活動性 B 型肝炎病毒（B 型肝炎病毒表面抗原檢測結果呈陽性）或 C 型肝炎病毒。先前曾感染 B 型肝炎病毒或已緩解的參與者若符合下列條件，則符合資格：
- B 型肝炎病毒表面抗原呈陰性，且 B 型肝炎核心抗體呈陽性，或
- B 型肝炎病毒表面抗原呈陽性，但持續 >6 個月表現出正常轉胺酶和 B 型肝炎病毒去氧核糖核酸濃度介於 0 至 2000 IU/mL 之間（非活性帶原者狀態），且願意開始並至少在試驗期間維持抗病毒治療。
- 先前曾感染 B 型肝炎病毒或已緩解的病患必須每個月監測ALT, HBsAg and HBV DNA. B 型肝炎病毒去氧核糖核酸濃度 >2000 IU/mL，但過去 3 個月內持續接受預防性抗病毒治療，且必須在試驗期間維持抗病毒治療。
- 若參與者的 C 型肝炎病毒抗體呈陽性，則只有在 C 型肝炎病毒核糖核酸聚合酶鏈鎖反應呈陰性時，方可符合資格。
14. 已知人類免疫缺乏病毒檢測結果呈陽性，或者患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學發現，或者符合當地操作的結核病檢測）。
15. 試驗主持人判定符合下列一項或多項條件：
- 有任何臨床重要的心律、傳導或靜態心電圖圖形異常，如左束支完全阻斷、三度心室心房阻斷、二度心室心房阻斷或 PR 間隔 >250 毫秒。
- 依據篩選時進行的連續三次心電圖，女性使用 Fridericia 公式校正的平均靜態 QT 間隔 (corrected QT interval using Fridericia’s formulas, QTcF) >470 毫秒，男性 >450 毫秒。
- 可能增加使用 Fridericia 公式校正之 QT 間隔 (QTcF) 延長風險的因子，例如無法以補充劑矯正的慢性低血鉀症。
- 有與其他藥物相關、且需要停用該藥物的 QT 間隔延長病史，或目前使用已知會延長 QT 間隔並導致尖端扭轉型室性心搏過速 (torsades de pointes, TdP) 的任何伴隨藥物。
- 先天性長 QT 症候群、有長 QT 症候群家族病史，或曾有一等親在 40 歲以下發生原因不明猝死。
16. 目前或過去 6 個月內曾患有任何下列心臟疾病：
- 不穩定型心絞痛
- 鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會 [New York Hear Association, NYHA] ≥ 第 2 級）
- 急性心肌梗塞
- 中風或短暫性腦缺血發作
17. 納入前 6 個月內曾患有顯著嚴重特殊傳染性肺炎疾病的參與者，定義如下：
- 根據放射學評估，確診患有嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)。
- 被診斷患有嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)，且肺部造影檢測有顯著新發現。
- 被診斷患有嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)，且需要住院和/或氧氣補充療法。
18. 治療時患有嚴重潛在醫療病症，而可能損害參與者接受試驗計畫書治療的能力。
先前/併用療法
19. 曾接受肝細胞生長因子受體 (MET) 抑制劑、durvalumab 或 sunitinib(紓癌特)。
20. 參與者已知對 savolitinib、durvalumab、sunitinib (紓癌特) 或任何藥物的任何賦形劑過敏。
21. 有任何併用的抗癌治療。允許同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）。
22. 在開始接受試驗藥物前 ≤28 天內曾接受廣泛照射範圍的放射療法（包括治療性放射性同位素，例如鍶 89），或在 ≤7 天內曾接受侷限照射範圍的緩和性放射療法，或尚未從此類療法的副作用中恢復。
23. 在第一劑試驗治療前 30 天內曾接受活性減毒疫苗（包括針對嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)疫苗）。附註：在接受試驗治療期間、和最後一劑試驗治療後最長 30 天內，納入參與者不應接種活性疫苗。
24. 在第一劑試驗治療前 ≤28 天內曾接受大手術程序（由試驗主持人定義；不包括放置血管通路）或發生重大創傷，≤7 天內曾接受小手術程序，≤2 天內曾接受組織切片，或預期需要在試驗期間進行大手術。置放人工血管後無需等待。附註：可接受為了緩和性目的而對單獨病灶進行的局部手術
25. 目前正在使用、或曾在第一劑 durvalumab 前 14 天內使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
- 鼻內、吸入性、外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）
- 生理性劑量每天不超過 prednisolone 10 mg 或其等效劑量的全身性皮質類固醇
- 以類固醇作為過敏反應的預防用藥（例如：電腦斷層掃描的預防用藥）
26. 曾在隨機分配日期前 2 週内接受 CYP3A4 强效誘導劑或 CYP1A2 强效抑制劑治療，或不可能在隨機分配日期前停止治療至少 2 週。在隨機分配日期前 7 天內不得服用草藥（聖約翰草為 3 週）。有關隨機分配至接受 sunitinib (紓癌特)之參與者的限制，請參閱當地處方資訊。
先前/同時的臨床試驗經驗
27. 先前曾在本試驗或先前的 durvalumab 臨床試驗中接受隨機分配，不論分配到哪個治療組。
28. 同時納入另一項臨床試驗，除非該試驗為觀察性（非侵入性）臨床試驗。
其他排除條件
29. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於 AstraZeneca 員工和/或試驗中心人員）。
30. 若參與者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
31. 懷孕或正在哺乳的女性參與者，或者自篩選起、至最後一劑試驗治療後 90 天（具生育能力女性）和 6 個月（其女性伴侶具生育能力的未絕育男性參與者）期間，不願意使用有效避孕方式的具生育能力男性或女性參與者。