計劃書編號 GT90001-TW-2001
2021-07-01 - 2022-08-31
Phase I/II
尚未開始3
召募中2
終止收納1
GT90001與KN046聯合合併用於治療晚期或難治性實體瘤患者的Ib/II期多中心研究
-
試驗申請者
佳生科技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
蘇州開拓藥業股份有限公司
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臨床試驗規模
台灣多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 尚未開始
適應症
晚期或難治性實體瘤
試驗目的
本試驗是一個第Ib/II期的臨床試驗，將包含一種試驗藥物為GT90001，是一種針對活化素受體樣激酶-1（Activin receptor-like kinase-1, ALK-1）的全人類來源IgG2中和單株抗體治療性藥物。另一個合併使用的藥物叫做KN046，是一種新型雙特異性抗體，能夠同時結合細胞表面的PD-L1配體和CTLA-4抗原。
此試驗包含兩個階段，第一階段(第Ib期)預計在台灣收納約6-24位患者，目的是為評估合併使用GT90001與KN046的安全性和耐受性，及探索進入第二期的建議劑量；第二階段(第II期)中有四組不同的癌症，預計在台灣共收納約95位患者，目的是評估合併使用的抗腫瘤療效。
藥品名稱
GT90001與KN046
主成份
全人類來源單株抗體/雙特異性抗體
劑型
注射液/注射液
劑量
100mg/10mL ; 40mg/1.6mL
評估指標
Ib期——安全性評估
主要目標和指標：
• 評估GT90001和KN046合併治療的安全性和耐受性。
• 確定GT90001和KN046合併使用的第2期試驗推薦劑量（RP2D）。
II期——療效擴增
主要目標和指標：
• 評估GT90001與KN046合併使用的抗腫瘤活性。
Ib期和II期
次要目標和指標：
• 進一步評估GT90001與KN046合併使用的初步抗腫瘤活性。
• GT90001與KN046（僅Ib期）合併使用的藥代動力學特性。
• 評估GT90001和KN046合併使用的免疫原性。
• 評估GT90001和KN046合併使用的安全性和耐受性（II期）
探索性目標和指標：
• 研究II期臨床療效與基線腫瘤生物標記水準[包括PD-L1表達和微衛星不穩定/錯配修復蛋白缺失（MSI-H/dMMR）]之間的潛在相關性。
• 研究II期臨床療效和藥效學標記之間的潛在相關性。
• 評估II期臨床療效與腫瘤血管活性之間的潛在相關性。
主要目標和指標：
• 評估GT90001和KN046合併治療的安全性和耐受性。
• 確定GT90001和KN046合併使用的第2期試驗推薦劑量（RP2D）。
II期——療效擴增
主要目標和指標：
• 評估GT90001與KN046合併使用的抗腫瘤活性。
Ib期和II期
次要目標和指標：
• 進一步評估GT90001與KN046合併使用的初步抗腫瘤活性。
• GT90001與KN046（僅Ib期）合併使用的藥代動力學特性。
• 評估GT90001和KN046合併使用的免疫原性。
• 評估GT90001和KN046合併使用的安全性和耐受性（II期）
探索性目標和指標：
• 研究II期臨床療效與基線腫瘤生物標記水準[包括PD-L1表達和微衛星不穩定/錯配修復蛋白缺失（MSI-H/dMMR）]之間的潛在相關性。
• 研究II期臨床療效和藥效學標記之間的潛在相關性。
• 評估II期臨床療效與腫瘤血管活性之間的潛在相關性。
主要納入條件
1.納入條件(參加本試驗/研究的條件):
(1)年齡大於等於18歲，或大於等於可以參加臨床試驗的法定年齡。
(2)願意且能夠提供書面的試驗知情同意書。
(3)經試驗主持人評估，能夠遵守試驗計畫書所有內容。
(4)依照不同的疾病有以下納入條件:
所有的受試者須有組織或細胞學的證明為無法被切除的局部晚期腫瘤或轉移性腫瘤。
a.試驗第Ib期:患有晚期肝細胞癌、胃癌、胃食道結合部腺癌、泌尿道移形上皮細胞癌、食道癌的受試者，經接受標準治療方法後病程仍惡化、對標準治療方法不耐受，或無現有標準治療方法。
b.試驗第II期：依照個別腫瘤有以下條件
一、肝細胞癌的第二線治療
組織學證實為無法切除的原發性肝細胞癌。經放射學診斷的受試者也可以納入試驗。
接受第一線治療期間或之後，有放射學或臨床疾病惡化。第一線治療包含Sorafenib、Lenvatinib、Atezolizumab與Bevacizumab並用，以及其他根據當地臨床指南的第一線標準治療。
Child-Pugh評分為5或6分，同時沒有腦病變和/或臨床上明顯的腹水。
*註: Child-Pugh分數應於首次使用試驗藥物前7天內進行評估
二、胃癌或胃食道結合部腺癌的第三線治療
為無法切除的局部晚期或轉移性胃癌或胃食道結合部癌，且經組織學證實為腺癌
具有≥1%的PD-L1表現(CPS)的受試者至少應占此組人數的一半以上。
經第一線含鉑(Platinum)、氟嘧啶(fluoropyrimidine)等2或3種細胞毒殺藥物之化學治療，和NCCN指南建議的第二線治療，或其他根據當地臨床指南的第一或二線標準治療，在治療期間或之後，有放射學或臨床疾病惡化。
*註: 受試者於疾病惡化前因為不良反應停止治療，不被視為治療失敗，除非經證實有發生疾病惡化。
給予輔助性或術前輔助性治療期間或最後一次給藥後6個月內發生疾病惡化，將視為第一線治療失敗。
三、泌尿道癌的第二線治療
經組織學或細胞學證實發生於腎盂、輸尿管、膀胱或尿道的泌尿道癌，顯示以移行細胞特徵為主。
接受至少第一線之含鉑的化學治療後疾病惡化或復發，或接受含鉑的輔助性或術前輔助性藥物治療局部肌肉侵犯性癌病後12個月內復發。
*註: 若先前使用化學放射療法治療無法切除的肌肉侵犯性膀胱癌，藉以保留膀胱，將不被視為第一線之全身治療，無法作為進入試驗的納入標準
四、食道鱗狀上皮癌的第二線治療
組織學證實為無法切除的食道鱗狀上皮癌。
原發腫瘤必須來自食道。發生於胃食道結合部的腫瘤必須符合Siewert第一型定義且位於胃食道結合部上方1-5公分。在本試驗中，這將被解釋為:大於50%的腫瘤需位於胃食道結合部上方。
對於無法切除的腫瘤，受試者必須已經接受至少一種前一線治療。於完成術前輔助性或輔助性治療之後6個月內復發者，則視為先前已接受一種前一線治療。
(5)根據1.1版評估癌症治療療效之腫瘤測量(RECIST)，核磁造影或電腦斷層可見至少有一個可測量病灶。若證實先前接受輻射區域的腫瘤已經惡化，則該腫瘤視為可測量。接受過局部治療的病灶不能作為目標病灶。
(6)生活品質評估表（ECOG performance status）評分0或1分。
(7)預計存活時間≥12周。
(8)在II期的篩選期時，受試者必須同意提供已儲存的腫瘤組織(如果有)進行生物標記檢測。若先前沒有儲存的腫瘤組織，經試驗主持人認為進行活體組織切片對於受試者安全，則可以進行活體組織切片。
a.先前已取得的腫瘤組織可以是以福馬林進行石蠟包埋的組織塊(最好是首次給藥前12個月內收集)或至少5個新鮮未染色的切片。組織蠟塊優先於未染色切片。
b.可被接受的組織檢體包含粗針穿刺切片、切除性切片、開放性切片或外科檢體
*註: 不接受細針抽吸細胞學(FNAC)檢體。骨轉移的腫瘤組織無法評估PD-L1表現，因此也不被接受。
(9)任何因先前抗癌治療產生的毒性作用或手術產生的影響應恢復至最初的狀況或≤第5.0版國家癌症研究院不良事件術語標準(NCI CTCAE V5.0)的第一級，例外包含試驗主持人認為不會對受試者造成安全危害的毒性(如掉髮) 。
(10)受試者必須符合以下的實驗室數值，且於給予試驗藥物前14天內未接受輸血、促紅血球生成素(EPO)、白血球生長激素（G-CSF）或其他相關的醫療處置。
絕對嗜中性球數量(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
血小板 ≥ 100 x 109/L；或≥ 60 x 109/L (肝細胞癌受試者)
血紅素 ≥ 9 g/dL或 ≥ 5.6 mmol/L
血清肌酸酐 ≤ 1.5倍正常值上限；及使用Cockcroft-Gault公式計算的肌酸酐清除率>50 mL/min
總膽紅素 ≤ 1.5倍正常值上限；或≤ 2.5倍正常值上限(肝細胞癌受試者)；或≤ 2倍正常值上限(已知有吉伯特氏症受試者)
天門冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 2.5倍正常值上限；或≤5倍正常值上限(肝細胞癌或肝轉移受試者)
血清白蛋白≥ 28 g/L (給藥前14天內未輸注白蛋白)
國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT) ≤ 1.5 倍正常值上限
活化部分凝血質時間(aPPT) ≤ 1.5 倍正常值上限
(11) 若您有B型肝炎感染，於篩選期時HBV DNA數值需<2000 IU / mL。若您的HBsAg和/或HBV DNA呈陽性，需於首次給藥前接受抗B型肝炎治療至少2周，並於試驗期間持續治療。
(12) 具有生育能力的女性受試者的懷孕測試須為陰性。除了接受過絕育手術的受試者或已停經的女性之外，女性受試者或男性受試者須同意從開始簽署同意書後至最後一次給予試驗藥物後180天，使用足夠的避孕方式。
2.排除條件(若受試者有下列任一情況，受試者將無法參加本試驗/研究):
(1)於第二期的擴展性試驗，受試者依照特定腫瘤，若有以下條件者將被排除
一、肝細胞癌的第二線治療
組織學具有纖維型、肉瘤狀的及混合型的肝細胞膽管癌。
肝性腦病變病史。
已知同時感染B型和C型肝炎，經HBV DNA和HCV RNA確認為陽性。
二、胃癌或胃食道結合部腺癌的第三線治療
除胃腺癌以外，組織學具有鱗狀細胞、分化不良、混合型者。
三、泌尿道癌的第二線治療
局部晚期泌尿道癌經試驗主持人判定為適合接受局部治療以治癒者。
四、食道鱗狀上皮癌的第二線治療
局部晚期食道癌經試驗主持人判定可以接受切除或以放射治療可能治癒者。
經組織學證實，食道癌屬於無法切除之腺癌、分化不良之表皮癌或腺樣鱗狀細胞癌。
發生於胃食道結合部的腫瘤屬於Siewert第二型或第三型、或經內視鏡檢查發現大於50%的腫瘤於胃食道結合部下方者。
(2)過去三年內有未治癒的惡性腫瘤，除了局部可以被根治的癌症已明顯被治癒之外，例如基底細胞或鱗狀上皮細胞之皮膚癌、淺層性膀胱癌、或前列腺、子宮頸或乳腺之原位癌。
a.已知在活性期之中樞神經轉移，和/或發生癌性腦膜炎。過去曾接受腦轉移治療者，如果病情穩定(經影像學發現再首次給藥前至少4周沒有發現惡化，且神經系統方面的症狀已恢復至原本狀態)，且沒有新的或擴大的腦轉移情況，以及於開始試驗前至少7天沒有使用類固醇，可以參加試驗。
b.經理學檢查發現於過去一年內或目前有臨床顯著的腹水，且需要腹膜穿刺做控制。
c.活性期中，或已知，或疑似有自體免疫疾病者。除外者：患有第一型糖尿病、自體免疫甲狀腺炎造成的殘餘甲狀腺功能低下且只需接受荷爾蒙治療，或不須接受全身治療的皮膚疾病(如白斑、乾癬或掉髮)。對於不確定的情況，建議於簽署同意書前與廠商討論。
d.首次接受試驗藥物前6個月內有重大心臟疾病 (即不穩定心絞痛、鬱血性心衰竭病史符合紐約心臟協會[NYHA]第II級以上)、過去一年內有心肌梗塞、目前需要接受心室心律不整藥物治療，或左心室射出率(LVEF)小於50%。
e.開始進行試驗治療前6個月內患有動脈或靜脈栓塞，如腦血管疾病(含短暫性腦缺血發作)；深層靜脈栓塞或肺動脈栓塞。
f.開始進行試驗治療前28天發生任何≥第3級的出血事件。
g.需要使用類固醇治療非感染性之間質性肺炎之病史，或目前有間質性肺炎。
h.患有活動期的肺結核或有肺結核之病史。
i.經試驗主持人認為有任何嚴重或無法控制的疾病或活性期的感染情況會影響受試者參與、給與試驗藥物，或影響受試者接受試驗藥物。
j.開始進行試驗治療前2周受試者使用全身性藥物治療活性期的感染疾病。
k.人類免疫缺乏病毒(HIV)抗體檢查呈陽性反應或已知發病病史。
l.於篩選期，C型肝炎抗體檢查呈陽性反應者不被納入，應進一步檢查HCV RNA，以確認排除需要接受治療的活性期C型肝炎感染者(HCV RNA超過最低偵測極限) 。
m.有器官移植之病史需要使用免疫抑制劑治療者。
(3)開始進行試驗治療前已接受全身性抗腫瘤治療21天，包含化學治療、免疫治療、生物療法（腫瘤疫苗、細胞激素，或控制癌症進展的生長因子）。
(4)開始進行試驗治療前4周內接受過放射治療。對於症狀控制的緩和性放射療法(應在開始進行試驗前，已完成治療至少2周)且對於同一病灶沒有預計再進行放射治療者，可接受進入試驗。
(5)開始進行試驗治療前28天內進行重大手術、開放式切片或有嚴重外傷，或預計於試驗期間需要進行重大外科手術。
(6)開始進行試驗治療前7天內進行小型手術可以被接受(即簡單切除手術、拔牙)。
(7)開始進行試驗治療前14天內已接受任何的抗腫瘤之中草藥。
(8)開始進行試驗治療前4周內已接受肝臟局部治療(經導管化學藥物栓塞治療[TACE]、經導管栓塞治療[TAE]、肝動脈灌注治療[HAI]、放射治療、放射性栓塞治療、燒灼治療)。首次給藥前90天或5個半衰期(以時間較長的為主)內已接受釔90之選擇性體內放射療法(SIRT)。
(9)給與試驗藥物的前14天內接受全身性類固醇治療(相當於一天超過10毫克的prednisone)或其他免疫抑制治療。非活性自體免疫疾病者，使用吸入或局部類固醇及腎上腺替代類固醇劑量相當於一天小於等於10毫克的prednisone，可以進入試驗。。短期使用預防性類固醇(例如預防顯影劑過敏)或治療非自體免疫疾病(例如接觸性過敏原造成之延遲性過敏反應)，可以進入試驗。
(10)先前曾接受過抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4、抗CD137、抗TIM-3或抗LAG-3抗體，或其他抗體，或T細胞協同刺激藥物，或免疫檢查點抑制劑。以上只針對進入第二期試驗的受試者。
(11)有因過去免疫療法(例如:抗PD-1/PD-L1治療)曾導致危及生命毒性的病史，除非該毒性在給予標準處置下(例如: 發生腎上腺危象後給予賀爾蒙替代療法)不太可能再發生。
(12)開始進行試驗治療前28天內已接受活性疫苗或減毒疫苗。
(13)對試驗藥物的成分有過敏反應或有其他禁忌。
(14)有酒精成癮或使用成癮性藥物之病史。
(15)正在懷孕或哺乳的女性。
(16)有精神性疾病之病史，或無行為能力或行為能力受損者。
(17)經試驗主持人認定有其他情況導致不適合參加本試驗。
(18)預期會參與其他臨床試驗者，或於首次給藥前至先前臨床試驗的最後一次給藥間隔小於4周。
(1)年齡大於等於18歲，或大於等於可以參加臨床試驗的法定年齡。
(2)願意且能夠提供書面的試驗知情同意書。
(3)經試驗主持人評估，能夠遵守試驗計畫書所有內容。
(4)依照不同的疾病有以下納入條件:
所有的受試者須有組織或細胞學的證明為無法被切除的局部晚期腫瘤或轉移性腫瘤。
a.試驗第Ib期:患有晚期肝細胞癌、胃癌、胃食道結合部腺癌、泌尿道移形上皮細胞癌、食道癌的受試者，經接受標準治療方法後病程仍惡化、對標準治療方法不耐受，或無現有標準治療方法。
b.試驗第II期：依照個別腫瘤有以下條件
一、肝細胞癌的第二線治療
組織學證實為無法切除的原發性肝細胞癌。經放射學診斷的受試者也可以納入試驗。
接受第一線治療期間或之後，有放射學或臨床疾病惡化。第一線治療包含Sorafenib、Lenvatinib、Atezolizumab與Bevacizumab並用，以及其他根據當地臨床指南的第一線標準治療。
Child-Pugh評分為5或6分，同時沒有腦病變和/或臨床上明顯的腹水。
*註: Child-Pugh分數應於首次使用試驗藥物前7天內進行評估
二、胃癌或胃食道結合部腺癌的第三線治療
為無法切除的局部晚期或轉移性胃癌或胃食道結合部癌，且經組織學證實為腺癌
具有≥1%的PD-L1表現(CPS)的受試者至少應占此組人數的一半以上。
經第一線含鉑(Platinum)、氟嘧啶(fluoropyrimidine)等2或3種細胞毒殺藥物之化學治療，和NCCN指南建議的第二線治療，或其他根據當地臨床指南的第一或二線標準治療，在治療期間或之後，有放射學或臨床疾病惡化。
*註: 受試者於疾病惡化前因為不良反應停止治療，不被視為治療失敗，除非經證實有發生疾病惡化。
給予輔助性或術前輔助性治療期間或最後一次給藥後6個月內發生疾病惡化，將視為第一線治療失敗。
三、泌尿道癌的第二線治療
經組織學或細胞學證實發生於腎盂、輸尿管、膀胱或尿道的泌尿道癌，顯示以移行細胞特徵為主。
接受至少第一線之含鉑的化學治療後疾病惡化或復發，或接受含鉑的輔助性或術前輔助性藥物治療局部肌肉侵犯性癌病後12個月內復發。
*註: 若先前使用化學放射療法治療無法切除的肌肉侵犯性膀胱癌，藉以保留膀胱，將不被視為第一線之全身治療，無法作為進入試驗的納入標準
四、食道鱗狀上皮癌的第二線治療
組織學證實為無法切除的食道鱗狀上皮癌。
原發腫瘤必須來自食道。發生於胃食道結合部的腫瘤必須符合Siewert第一型定義且位於胃食道結合部上方1-5公分。在本試驗中，這將被解釋為:大於50%的腫瘤需位於胃食道結合部上方。
對於無法切除的腫瘤，受試者必須已經接受至少一種前一線治療。於完成術前輔助性或輔助性治療之後6個月內復發者，則視為先前已接受一種前一線治療。
(5)根據1.1版評估癌症治療療效之腫瘤測量(RECIST)，核磁造影或電腦斷層可見至少有一個可測量病灶。若證實先前接受輻射區域的腫瘤已經惡化，則該腫瘤視為可測量。接受過局部治療的病灶不能作為目標病灶。
(6)生活品質評估表（ECOG performance status）評分0或1分。
(7)預計存活時間≥12周。
(8)在II期的篩選期時，受試者必須同意提供已儲存的腫瘤組織(如果有)進行生物標記檢測。若先前沒有儲存的腫瘤組織，經試驗主持人認為進行活體組織切片對於受試者安全，則可以進行活體組織切片。
a.先前已取得的腫瘤組織可以是以福馬林進行石蠟包埋的組織塊(最好是首次給藥前12個月內收集)或至少5個新鮮未染色的切片。組織蠟塊優先於未染色切片。
b.可被接受的組織檢體包含粗針穿刺切片、切除性切片、開放性切片或外科檢體
*註: 不接受細針抽吸細胞學(FNAC)檢體。骨轉移的腫瘤組織無法評估PD-L1表現，因此也不被接受。
(9)任何因先前抗癌治療產生的毒性作用或手術產生的影響應恢復至最初的狀況或≤第5.0版國家癌症研究院不良事件術語標準(NCI CTCAE V5.0)的第一級，例外包含試驗主持人認為不會對受試者造成安全危害的毒性(如掉髮) 。
(10)受試者必須符合以下的實驗室數值，且於給予試驗藥物前14天內未接受輸血、促紅血球生成素(EPO)、白血球生長激素（G-CSF）或其他相關的醫療處置。
絕對嗜中性球數量(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
血小板 ≥ 100 x 109/L；或≥ 60 x 109/L (肝細胞癌受試者)
血紅素 ≥ 9 g/dL或 ≥ 5.6 mmol/L
血清肌酸酐 ≤ 1.5倍正常值上限；及使用Cockcroft-Gault公式計算的肌酸酐清除率>50 mL/min
總膽紅素 ≤ 1.5倍正常值上限；或≤ 2.5倍正常值上限(肝細胞癌受試者)；或≤ 2倍正常值上限(已知有吉伯特氏症受試者)
天門冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 2.5倍正常值上限；或≤5倍正常值上限(肝細胞癌或肝轉移受試者)
血清白蛋白≥ 28 g/L (給藥前14天內未輸注白蛋白)
國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT) ≤ 1.5 倍正常值上限
活化部分凝血質時間(aPPT) ≤ 1.5 倍正常值上限
(11) 若您有B型肝炎感染，於篩選期時HBV DNA數值需<2000 IU / mL。若您的HBsAg和/或HBV DNA呈陽性，需於首次給藥前接受抗B型肝炎治療至少2周，並於試驗期間持續治療。
(12) 具有生育能力的女性受試者的懷孕測試須為陰性。除了接受過絕育手術的受試者或已停經的女性之外，女性受試者或男性受試者須同意從開始簽署同意書後至最後一次給予試驗藥物後180天，使用足夠的避孕方式。
2.排除條件(若受試者有下列任一情況，受試者將無法參加本試驗/研究):
(1)於第二期的擴展性試驗，受試者依照特定腫瘤，若有以下條件者將被排除
一、肝細胞癌的第二線治療
組織學具有纖維型、肉瘤狀的及混合型的肝細胞膽管癌。
肝性腦病變病史。
已知同時感染B型和C型肝炎，經HBV DNA和HCV RNA確認為陽性。
二、胃癌或胃食道結合部腺癌的第三線治療
除胃腺癌以外，組織學具有鱗狀細胞、分化不良、混合型者。
三、泌尿道癌的第二線治療
局部晚期泌尿道癌經試驗主持人判定為適合接受局部治療以治癒者。
四、食道鱗狀上皮癌的第二線治療
局部晚期食道癌經試驗主持人判定可以接受切除或以放射治療可能治癒者。
經組織學證實，食道癌屬於無法切除之腺癌、分化不良之表皮癌或腺樣鱗狀細胞癌。
發生於胃食道結合部的腫瘤屬於Siewert第二型或第三型、或經內視鏡檢查發現大於50%的腫瘤於胃食道結合部下方者。
(2)過去三年內有未治癒的惡性腫瘤，除了局部可以被根治的癌症已明顯被治癒之外，例如基底細胞或鱗狀上皮細胞之皮膚癌、淺層性膀胱癌、或前列腺、子宮頸或乳腺之原位癌。
a.已知在活性期之中樞神經轉移，和/或發生癌性腦膜炎。過去曾接受腦轉移治療者，如果病情穩定(經影像學發現再首次給藥前至少4周沒有發現惡化，且神經系統方面的症狀已恢復至原本狀態)，且沒有新的或擴大的腦轉移情況，以及於開始試驗前至少7天沒有使用類固醇，可以參加試驗。
b.經理學檢查發現於過去一年內或目前有臨床顯著的腹水，且需要腹膜穿刺做控制。
c.活性期中，或已知，或疑似有自體免疫疾病者。除外者：患有第一型糖尿病、自體免疫甲狀腺炎造成的殘餘甲狀腺功能低下且只需接受荷爾蒙治療，或不須接受全身治療的皮膚疾病(如白斑、乾癬或掉髮)。對於不確定的情況，建議於簽署同意書前與廠商討論。
d.首次接受試驗藥物前6個月內有重大心臟疾病 (即不穩定心絞痛、鬱血性心衰竭病史符合紐約心臟協會[NYHA]第II級以上)、過去一年內有心肌梗塞、目前需要接受心室心律不整藥物治療，或左心室射出率(LVEF)小於50%。
e.開始進行試驗治療前6個月內患有動脈或靜脈栓塞，如腦血管疾病(含短暫性腦缺血發作)；深層靜脈栓塞或肺動脈栓塞。
f.開始進行試驗治療前28天發生任何≥第3級的出血事件。
g.需要使用類固醇治療非感染性之間質性肺炎之病史，或目前有間質性肺炎。
h.患有活動期的肺結核或有肺結核之病史。
i.經試驗主持人認為有任何嚴重或無法控制的疾病或活性期的感染情況會影響受試者參與、給與試驗藥物，或影響受試者接受試驗藥物。
j.開始進行試驗治療前2周受試者使用全身性藥物治療活性期的感染疾病。
k.人類免疫缺乏病毒(HIV)抗體檢查呈陽性反應或已知發病病史。
l.於篩選期，C型肝炎抗體檢查呈陽性反應者不被納入，應進一步檢查HCV RNA，以確認排除需要接受治療的活性期C型肝炎感染者(HCV RNA超過最低偵測極限) 。
m.有器官移植之病史需要使用免疫抑制劑治療者。
(3)開始進行試驗治療前已接受全身性抗腫瘤治療21天，包含化學治療、免疫治療、生物療法（腫瘤疫苗、細胞激素，或控制癌症進展的生長因子）。
(4)開始進行試驗治療前4周內接受過放射治療。對於症狀控制的緩和性放射療法(應在開始進行試驗前，已完成治療至少2周)且對於同一病灶沒有預計再進行放射治療者，可接受進入試驗。
(5)開始進行試驗治療前28天內進行重大手術、開放式切片或有嚴重外傷，或預計於試驗期間需要進行重大外科手術。
(6)開始進行試驗治療前7天內進行小型手術可以被接受(即簡單切除手術、拔牙)。
(7)開始進行試驗治療前14天內已接受任何的抗腫瘤之中草藥。
(8)開始進行試驗治療前4周內已接受肝臟局部治療(經導管化學藥物栓塞治療[TACE]、經導管栓塞治療[TAE]、肝動脈灌注治療[HAI]、放射治療、放射性栓塞治療、燒灼治療)。首次給藥前90天或5個半衰期(以時間較長的為主)內已接受釔90之選擇性體內放射療法(SIRT)。
(9)給與試驗藥物的前14天內接受全身性類固醇治療(相當於一天超過10毫克的prednisone)或其他免疫抑制治療。非活性自體免疫疾病者，使用吸入或局部類固醇及腎上腺替代類固醇劑量相當於一天小於等於10毫克的prednisone，可以進入試驗。。短期使用預防性類固醇(例如預防顯影劑過敏)或治療非自體免疫疾病(例如接觸性過敏原造成之延遲性過敏反應)，可以進入試驗。
(10)先前曾接受過抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4、抗CD137、抗TIM-3或抗LAG-3抗體，或其他抗體，或T細胞協同刺激藥物，或免疫檢查點抑制劑。以上只針對進入第二期試驗的受試者。
(11)有因過去免疫療法(例如:抗PD-1/PD-L1治療)曾導致危及生命毒性的病史，除非該毒性在給予標準處置下(例如: 發生腎上腺危象後給予賀爾蒙替代療法)不太可能再發生。
(12)開始進行試驗治療前28天內已接受活性疫苗或減毒疫苗。
(13)對試驗藥物的成分有過敏反應或有其他禁忌。
(14)有酒精成癮或使用成癮性藥物之病史。
(15)正在懷孕或哺乳的女性。
(16)有精神性疾病之病史，或無行為能力或行為能力受損者。
(17)經試驗主持人認定有其他情況導致不適合參加本試驗。
(18)預期會參與其他臨床試驗者，或於首次給藥前至先前臨床試驗的最後一次給藥間隔小於4周。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
216 人
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全球人數
216 人
