計劃書編號YH003004
2022-01-03 - 2023-12-31
Phase II
召募中4
A phase II, multi-center, open-label study to evaluate the safety and efficacy of YH003 in combination with Toripalimab (anti-PD-1 mAb) in patients with unresectable/metastatic melanoma and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)
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試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Eucure (Beijing) Biopharma Co., Ltd (艾昆緯股份有限公司為在台灣之代表)
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
適應症
unresectable/metastatic melanoma and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) 黑色素瘤和胰管腺癌
試驗目的
主要目標：
評估 YH003 合併 Toripalimab 用於不可切除/轉移性黑色素瘤和胰管腺癌受試者的抗腫瘤活性。
次要目標：
● 評估 YH003 合併 Toripalimab 的安全性及耐受性。
● 評估 YH003 合併 Toripalimab 的其他抗腫瘤活性。
● 評估 YH003 合併 Toripalimab 的免疫原性。
探索性目標
● YH003 合併 Toripalimab 的初步劑量–反應和暴露量–反應分析
● 依 iRECIST 探索 YH003 合併 Toripalimab 的抗腫瘤活性。
藥品名稱
YH003
主成份
YH003
劑型
2 mL single-use vial
劑量
20
評估指標
主要評估指標：
評估 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療) 於不可切除/轉移性黑色素瘤和胰管腺癌受試者的抗腫瘤活性。
次要目標：
● 評估 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的安全性及耐受性。
● 評估 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的其他抗腫瘤活性。
● 評估 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的免疫原性。
探索性目標
● YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的初步劑量–反應和暴露量–反應分析
● 依 iRECIST 探索 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的抗腫瘤活性。
評估 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療) 於不可切除/轉移性黑色素瘤和胰管腺癌受試者的抗腫瘤活性。
次要目標：
● 評估 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的安全性及耐受性。
● 評估 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的其他抗腫瘤活性。
● 評估 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的免疫原性。
探索性目標
● YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的初步劑量–反應和暴露量–反應分析
● 依 iRECIST 探索 YH003 合併 Toripalimab (併用或不併用化療)的抗腫瘤活性。
主要納入條件
納入條件
1. 受試者必須能夠瞭解並願意簽署書面受試者同意書。
2. 經組織學或細胞學確診為不可切除或轉移性黑色素瘤和胰管腺癌
● 2A 群體：在抗 PD-1/PD-L1 治療期間 (併用或未併用 CTLA-4 治療) 已確認疾病惡化。
● 2B 群體：依當地治療準則的第一線標準化療期間已確認疾病惡化。
● 2C 群體：先前不得接受過任何全身性治療，包括對不可切除的局部晚期/轉移性胰管線癌進行化療、生物製劑治療或標靶治療，接受了輔助/新輔助治療至少 6 個月後確認疾病惡化的患者除外。
3. 受試者須有至少 1 處符合 RECIST 第 1.1 版定義的單向度可測量病灶。
4. 簽署受試者同意時，受試者須年滿 18 歲 (台灣為 20 歲)。
5. 受試者美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數須為 0 分 或 1 分。
6. 預期壽命 ≧ 3 個月。
7. 受試者於篩選門診時，必須符合下列實驗室檢驗值標準：
○ 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≧ 1.5 x 109/L (進入試驗前 7 天內未補充生長因子)
○ 血小板計數 ≧ 100 x 109/L (進入試驗前 7 天內未補充生成素、重組人類血小板生成素或輸血)
○ 血紅素 ≧ 9 g/dL 或 ≧ 5.6 mmol/L (進入試驗前 7 天內未補充生長因子或輸血)
○ 若血清肌酸酐 > 1.5 倍正常值上限 (ULN)，使用 Cockcroft 和 Gault 公式計算的肌酸酐清除率 (CrCL) > 50 ml/min；或是估計腎絲球過濾速率 (GFR) > 50 ml/min。
○ 天冬胺酸轉胺酉每 (AST)、丙胺酸轉胺酉每 (ALT)、鹼性磷酸酉每 ≦ 3.0 倍正常值上限 (ULN)；若有肝轉移則 AST 和 ALT ≦ 5 倍 ULN
○ 總膽紅素 ≦ 1.5 倍 ULN，除非受試者病歷記載有吉伯特氏症候群，則總膽紅素必須 ≦ 3 倍 ULN
○ 國際標準化比值 (INR) ≦ 2.0 和部分凝血活酉每時間 (aPTT) ≦ 1.5 倍 ULN。例外情況：目前接受 Warfarin 抗凝血治療的受試者，可接受 INR 為 2 至 ≦ 3。
8. 有生育能力的女性，在第一劑 YH003 的 7 天內，血清 β 人類絨毛膜促性腺素 (β -HCG) 驗孕結果必須為陰性。有生育能力的女性是指停經未滿至少 24 個月，或是未曾接受雙側輸卵管結紮、切除子宮或雙側輸卵管的女性。
9. 有生育能力且和未絕育男性有性生活的女性，在簽署受試者同意書直到最後一次施用試驗藥物後 120 天內，必須持續使用高度有效的避孕方法。男性的伴侶若為有生育能力的女性，除非病歷記載已接受過輸精管結紮，否則在簽署受試者同意書直到最後一次施用試驗藥物後 120 天內，必須同意持續使用兩種以上高度有效的避孕方法 (至少一種阻隔避孕法)。試驗主持人或指定人員應建議受試者可有效達到避孕的方法。高度有效的避孕方法定義為持續且正確使用時失敗率低的方法 (即每年失敗率低於 1%)，例如：
● 阻隔避孕法：男性保險套加上殺精劑、含銅 T 子宮內避孕器 (IUD)、釋放 levonorgestrel 的 IUD (例如 Mirena，同樣視為荷爾蒙避孕法)。
● 荷爾蒙避孕法：植入劑、荷爾蒙避孕針、複方避孕藥、Minipill 和避孕貼片。(女性如果使用口服避孕藥，同一避孕藥應在第一劑試驗藥物前已維持穩定劑量至少 3 個月以上)
排除條件
受試者如果符合下列任一條件，則不能納入：
1. 2A 群體：對先前曾因抗 PD-1/PD-L1 (併用或未併用 CTLA-4 治療) 發生有生命危險毒性或停止治療病史的不可切除/轉移性黑色素瘤受試者，經試驗委託者和試驗主持人討論後，將依個案情況決定。
2. 受試者在 5 年內曾罹患其他活動性侵襲性惡性腫瘤，但以下情況和備註除外：
● 可允許非侵襲性惡性腫瘤病史，例如子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、原位黑色素瘤或乳腺管原位癌。
● 可允許在根治性治療後已完全緩解的惡性腫瘤病史。
● 不允許目前或曾經患有血液惡性腫瘤，包括接受骨髓移植的受試者。
3. 曾使用 TNFR，例如抗 CD137、CD40、OX40、CD27、CD357 抗體。
4. 受試者在第一劑試驗治療前 4 週內或 5 個半衰期內 (以較短時間為準)，不得接受過任何抗癌治療或另一種試驗藥物。
● 可接受第一劑試驗治療之前 ≤ 2 週內，針對骨轉移的緩和性放射治療。
● 先前放療或化療藥物的毒性仍然持續，尚未恢復至 CTCAE 第 5.0 版 ≦ 第 1 級，掉髮除外。
5. 受試者曾因先前的免疫療法發生 ≧ 第 3 級免疫相關不良事件或停止治療。2A 群體患者如果在併用 CTLA4/PD1 治療後曾發生 ≧ 第 3 級毒性，經試驗委託者和試驗主持人討論後，將依個別情況決定。
6. 曾對單株抗體及其中賦形劑發生具臨床意義的敏感或過敏性反應，或是已知對中國倉鼠卵巢細胞製成的抗體過敏，經試驗主持人評估對 YH003 或 Toripalimab 過敏的風險可能增加。(2C 群體：對 Nap-paclitaxel 及/或 gemcitabine 有嚴重過敏反應病史)
7. 原發性中樞神經系統 (CNS) 惡性腫瘤或是有症狀的 CNS 轉移。但是無症狀 CNS 轉移的受試者，在完成 CNS 標靶治療後若無惡化的臨床證據、完成放療到第一劑 YH003 之間最少間隔 4 週，且目前未接受皮質類固醇治療，可能符合參加試驗的資格。
8. 曾有非感染性肺炎需要皮質類固醇治療的病史，或目前患有肺炎，或曾有間質性肺病病史。
9. 第一劑試驗藥物前 12 週內曾發生活動性、具血液動力學意義的肺栓塞。
10. 受試者在第一劑試驗治療的 3 年內，不得有已知或疑似自體免疫疾病病史，包括但不限於發炎性腸道疾病、乳糜瀉、韋格納症候群、橋本症候群、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、類肉瘤病、自體免疫肝炎，但下列情形除外。
● 以下受試者符合資格：第一型糖尿病，只需補充荷爾蒙的甲狀腺功能低下，白斑病等皮膚疾病，無需全身性治療的掉髮，或未受外部刺激時不至復發的病症。
11. 臨床上控制不良的間發疾病，包括但不限於目前患有活動性感染、活動性凝血病變，糖尿病控制不良 (血糖 > 250 mg/dl)，控制不良的肋膜及腹膜積水，患有精神疾病而可能限制配合試驗要求，以及其他需要全身性治療的嚴重疾病
12. 重度心血管疾病，包括有症狀的充血性心臟衰竭 (紐約心臟學會第三或四級)，不穩定型心絞痛，控制不良的高血壓，心律不整，第一劑試驗藥物的 6 個月內曾發生心肌梗塞，或是 3 個月內曾有動脈血栓栓塞事件及肺栓塞病史。
13. 基準點 QTc > 480ms；未併用延長QT 間期的藥物；沒有 QT 間期延長症候群家族病史。QTcF公式 ：QTcF = QT/(RR^0.33)
14. 受試者不得有人類免疫不全病毒、B 型肝炎或 C 型肝炎的活動性感染。
15. 受試者不得有原發性免疫不全病史。
16. 結核病疫區的受試者須特別接受結核病篩檢。開放性肺結核受試者須排除。曾接種卡介苗的受試者，PPD 檢測可能出現偽陽性結果。這些受試者如果丙型干擾素釋放試驗 (IGRA) 結果為陰性，可符合資格。
17. 受試者不得同時接受或曾在第一劑 YH003 的 4 週內使用免疫抑制劑，但以下情況和備註除外：
● 可允許生理劑量的全身性類固醇 (相當於口服 prednisone 10 mg 的劑量) 。不允許化療中使用類固醇止吐劑。
● 可允許全身性吸收極少的鼻噴式、吸入性、局部、關節內注射及眼用皮質類固醇。
● 受試者的病症若預期要使用超過 10 mg prednisone 等效劑量的全身性類固醇，須排除。
18. 進入試驗之前 4 週內曾接受重大手術，以及第一劑 YH003 之前 2 週內曾接受小手術。
19. 受試者不得在第一劑 YH003 之前 28 天內接種減毒活疫苗，如果受試者納入試驗，在試驗期間或最後一劑 YH003 後 180 天內不應接種活疫苗。關於去活化或減毒 COVID-19 疫苗應遵循當地準則接種。
20. 女性如果懷孕或正在哺乳，或是計畫在參加試驗期間懷孕，不得參加本試驗。
21. 有生育能力的男性和女性受試者，如果拒絕在參加試驗期間及最後一劑 YH003 的 120 天內使用有效的避孕方法，不得參加本試驗。
22. 曾有任何已知、病歷記載或疑似非法物質濫用病史的受試者，不得參加試驗，除非經試驗主持人判斷有臨床上正當理由 (亦即不會干擾試驗參與及/或不會妨礙試驗目的)
23. 其他情況，經試驗主持人或主要醫師認定可能不適合參加試驗。
24. 受試者不得感染 COVID-19。
1. 受試者必須能夠瞭解並願意簽署書面受試者同意書。
2. 經組織學或細胞學確診為不可切除或轉移性黑色素瘤和胰管腺癌
● 2A 群體：在抗 PD-1/PD-L1 治療期間 (併用或未併用 CTLA-4 治療) 已確認疾病惡化。
● 2B 群體：依當地治療準則的第一線標準化療期間已確認疾病惡化。
● 2C 群體：先前不得接受過任何全身性治療，包括對不可切除的局部晚期/轉移性胰管線癌進行化療、生物製劑治療或標靶治療，接受了輔助/新輔助治療至少 6 個月後確認疾病惡化的患者除外。
3. 受試者須有至少 1 處符合 RECIST 第 1.1 版定義的單向度可測量病灶。
4. 簽署受試者同意時，受試者須年滿 18 歲 (台灣為 20 歲)。
5. 受試者美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數須為 0 分 或 1 分。
6. 預期壽命 ≧ 3 個月。
7. 受試者於篩選門診時，必須符合下列實驗室檢驗值標準：
○ 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≧ 1.5 x 109/L (進入試驗前 7 天內未補充生長因子)
○ 血小板計數 ≧ 100 x 109/L (進入試驗前 7 天內未補充生成素、重組人類血小板生成素或輸血)
○ 血紅素 ≧ 9 g/dL 或 ≧ 5.6 mmol/L (進入試驗前 7 天內未補充生長因子或輸血)
○ 若血清肌酸酐 > 1.5 倍正常值上限 (ULN)，使用 Cockcroft 和 Gault 公式計算的肌酸酐清除率 (CrCL) > 50 ml/min；或是估計腎絲球過濾速率 (GFR) > 50 ml/min。
○ 天冬胺酸轉胺酉每 (AST)、丙胺酸轉胺酉每 (ALT)、鹼性磷酸酉每 ≦ 3.0 倍正常值上限 (ULN)；若有肝轉移則 AST 和 ALT ≦ 5 倍 ULN
○ 總膽紅素 ≦ 1.5 倍 ULN，除非受試者病歷記載有吉伯特氏症候群，則總膽紅素必須 ≦ 3 倍 ULN
○ 國際標準化比值 (INR) ≦ 2.0 和部分凝血活酉每時間 (aPTT) ≦ 1.5 倍 ULN。例外情況：目前接受 Warfarin 抗凝血治療的受試者，可接受 INR 為 2 至 ≦ 3。
8. 有生育能力的女性，在第一劑 YH003 的 7 天內，血清 β 人類絨毛膜促性腺素 (β -HCG) 驗孕結果必須為陰性。有生育能力的女性是指停經未滿至少 24 個月，或是未曾接受雙側輸卵管結紮、切除子宮或雙側輸卵管的女性。
9. 有生育能力且和未絕育男性有性生活的女性，在簽署受試者同意書直到最後一次施用試驗藥物後 120 天內，必須持續使用高度有效的避孕方法。男性的伴侶若為有生育能力的女性，除非病歷記載已接受過輸精管結紮，否則在簽署受試者同意書直到最後一次施用試驗藥物後 120 天內，必須同意持續使用兩種以上高度有效的避孕方法 (至少一種阻隔避孕法)。試驗主持人或指定人員應建議受試者可有效達到避孕的方法。高度有效的避孕方法定義為持續且正確使用時失敗率低的方法 (即每年失敗率低於 1%)，例如：
● 阻隔避孕法：男性保險套加上殺精劑、含銅 T 子宮內避孕器 (IUD)、釋放 levonorgestrel 的 IUD (例如 Mirena，同樣視為荷爾蒙避孕法)。
● 荷爾蒙避孕法：植入劑、荷爾蒙避孕針、複方避孕藥、Minipill 和避孕貼片。(女性如果使用口服避孕藥，同一避孕藥應在第一劑試驗藥物前已維持穩定劑量至少 3 個月以上)
排除條件
受試者如果符合下列任一條件，則不能納入：
1. 2A 群體：對先前曾因抗 PD-1/PD-L1 (併用或未併用 CTLA-4 治療) 發生有生命危險毒性或停止治療病史的不可切除/轉移性黑色素瘤受試者，經試驗委託者和試驗主持人討論後，將依個案情況決定。
2. 受試者在 5 年內曾罹患其他活動性侵襲性惡性腫瘤，但以下情況和備註除外：
● 可允許非侵襲性惡性腫瘤病史，例如子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、原位黑色素瘤或乳腺管原位癌。
● 可允許在根治性治療後已完全緩解的惡性腫瘤病史。
● 不允許目前或曾經患有血液惡性腫瘤，包括接受骨髓移植的受試者。
3. 曾使用 TNFR，例如抗 CD137、CD40、OX40、CD27、CD357 抗體。
4. 受試者在第一劑試驗治療前 4 週內或 5 個半衰期內 (以較短時間為準)，不得接受過任何抗癌治療或另一種試驗藥物。
● 可接受第一劑試驗治療之前 ≤ 2 週內，針對骨轉移的緩和性放射治療。
● 先前放療或化療藥物的毒性仍然持續，尚未恢復至 CTCAE 第 5.0 版 ≦ 第 1 級，掉髮除外。
5. 受試者曾因先前的免疫療法發生 ≧ 第 3 級免疫相關不良事件或停止治療。2A 群體患者如果在併用 CTLA4/PD1 治療後曾發生 ≧ 第 3 級毒性，經試驗委託者和試驗主持人討論後，將依個別情況決定。
6. 曾對單株抗體及其中賦形劑發生具臨床意義的敏感或過敏性反應，或是已知對中國倉鼠卵巢細胞製成的抗體過敏，經試驗主持人評估對 YH003 或 Toripalimab 過敏的風險可能增加。(2C 群體：對 Nap-paclitaxel 及/或 gemcitabine 有嚴重過敏反應病史)
7. 原發性中樞神經系統 (CNS) 惡性腫瘤或是有症狀的 CNS 轉移。但是無症狀 CNS 轉移的受試者，在完成 CNS 標靶治療後若無惡化的臨床證據、完成放療到第一劑 YH003 之間最少間隔 4 週，且目前未接受皮質類固醇治療，可能符合參加試驗的資格。
8. 曾有非感染性肺炎需要皮質類固醇治療的病史，或目前患有肺炎，或曾有間質性肺病病史。
9. 第一劑試驗藥物前 12 週內曾發生活動性、具血液動力學意義的肺栓塞。
10. 受試者在第一劑試驗治療的 3 年內，不得有已知或疑似自體免疫疾病病史，包括但不限於發炎性腸道疾病、乳糜瀉、韋格納症候群、橋本症候群、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、類肉瘤病、自體免疫肝炎，但下列情形除外。
● 以下受試者符合資格：第一型糖尿病，只需補充荷爾蒙的甲狀腺功能低下，白斑病等皮膚疾病，無需全身性治療的掉髮，或未受外部刺激時不至復發的病症。
11. 臨床上控制不良的間發疾病，包括但不限於目前患有活動性感染、活動性凝血病變，糖尿病控制不良 (血糖 > 250 mg/dl)，控制不良的肋膜及腹膜積水，患有精神疾病而可能限制配合試驗要求，以及其他需要全身性治療的嚴重疾病
12. 重度心血管疾病，包括有症狀的充血性心臟衰竭 (紐約心臟學會第三或四級)，不穩定型心絞痛，控制不良的高血壓，心律不整，第一劑試驗藥物的 6 個月內曾發生心肌梗塞，或是 3 個月內曾有動脈血栓栓塞事件及肺栓塞病史。
13. 基準點 QTc > 480ms；未併用延長QT 間期的藥物；沒有 QT 間期延長症候群家族病史。QTcF公式 ：QTcF = QT/(RR^0.33)
14. 受試者不得有人類免疫不全病毒、B 型肝炎或 C 型肝炎的活動性感染。
15. 受試者不得有原發性免疫不全病史。
16. 結核病疫區的受試者須特別接受結核病篩檢。開放性肺結核受試者須排除。曾接種卡介苗的受試者，PPD 檢測可能出現偽陽性結果。這些受試者如果丙型干擾素釋放試驗 (IGRA) 結果為陰性，可符合資格。
17. 受試者不得同時接受或曾在第一劑 YH003 的 4 週內使用免疫抑制劑，但以下情況和備註除外：
● 可允許生理劑量的全身性類固醇 (相當於口服 prednisone 10 mg 的劑量) 。不允許化療中使用類固醇止吐劑。
● 可允許全身性吸收極少的鼻噴式、吸入性、局部、關節內注射及眼用皮質類固醇。
● 受試者的病症若預期要使用超過 10 mg prednisone 等效劑量的全身性類固醇，須排除。
18. 進入試驗之前 4 週內曾接受重大手術，以及第一劑 YH003 之前 2 週內曾接受小手術。
19. 受試者不得在第一劑 YH003 之前 28 天內接種減毒活疫苗，如果受試者納入試驗，在試驗期間或最後一劑 YH003 後 180 天內不應接種活疫苗。關於去活化或減毒 COVID-19 疫苗應遵循當地準則接種。
20. 女性如果懷孕或正在哺乳，或是計畫在參加試驗期間懷孕，不得參加本試驗。
21. 有生育能力的男性和女性受試者，如果拒絕在參加試驗期間及最後一劑 YH003 的 120 天內使用有效的避孕方法，不得參加本試驗。
22. 曾有任何已知、病歷記載或疑似非法物質濫用病史的受試者，不得參加試驗，除非經試驗主持人判斷有臨床上正當理由 (亦即不會干擾試驗參與及/或不會妨礙試驗目的)
23. 其他情況，經試驗主持人或主要醫師認定可能不適合參加試驗。
24. 受試者不得感染 COVID-19。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
15 人
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全球人數
129 人
