計劃書編號CABL001J12301
2021-12-01 - 2029-05-10
Phase III
召募中2
終止收納1
一項隨機分配、開放標記、多中心的第三期試驗，針對新診斷為費城染色體陽性慢性骨髓性白血病慢性期的患者，以口服asciminib 與試驗主持人選定酪胺酸激?抑制劑 (TKI) 進行比較
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試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
慢性骨髓性白血病
試驗目的
Asciminib 透過專一性指向ABL 肉豆蔻醯口袋，抑制BCR-ABL1 融合蛋白的Abelson 原癌基因1 (ABL1) 激?活性。由於asciminib 對於ABL 激?家族(ABL1、ABL2、BCR-ABL1) 的專一性指向，相較於目前核准的三磷酸腺?(ATP) 競爭性TKI，asciminib 用於治療CML-CP 患者可能提高安全性及耐受性。
藥品名稱
Asciminib (ABL001)
主成份
Asciminib (ABL001)
劑型
116
劑量
40 mg
評估指標
療效評估
評估分子、細胞遺傳學和血液學反應：
在隨機分配前選定 TKI 為第二代 (2G) TKI 的參與者分層中，以達到 MMR 估計 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI 的療效
以達到額外療效指標，比較 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI 的療效。
在隨機分配前選定 TKI 為 imatinib 的參與者分層中，以達到額外療效指標，比較 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI 的療效。
在隨機分配前選定 TKI 為 2G TKI 的參與者分層中，以達到額外療效指標，估計 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI 的療效。
藥物動力學評估
探討 asciminib 的藥物動力學 (PK) 特性。將使用 asciminib 在有完整 PK 採檢參與者中的 PK 特性，判定 PK 參數。所有 PK 檢體均可用於 popPK 分析。
谷值血漿濃度。
完整 PK 採檢組的 PK 參數：最高濃度 (Cmax)、達到最高濃度時間 (Tmax)、曲線下面積 (AUC)tau、最後一次抽血點之前的曲線下面積 (AUClast)、CL/F。
主要安全性評估
探討 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI (imatinib、nilotinib、dasatinib 或 bosutinib)，在試驗期間的安全性及耐受性：
不良事件 (AE) 類型、頻率及嚴重程度，
超出預定範圍的實驗室檢驗變化，
臨床顯著的心電圖 (ECG) 變化，
其他安全性資料 (生命徵象、身體檢查)。
其他評估項目
生物標記探索性目標：
· 探討基準點和治療期間 BCR-ABL1 基因及其他骨髓相關基因的突變，以及其與分子學反應的關聯。
· 在周邊血液中進行基因表現分析，以預測治療反應
· 探索周邊血液免疫發展情況對治療反應的影響。
· 以微滴式數位聚合酶連鎖反應 (ddPCR) 相對於即時定量聚合酶連鎖反應 (RQ-PCR) 評估分子學反應 (MR) 4.5 患者的BCR::ABL變異。
藥物基因學探索性目標：
· 探索尿甘雙磷酸葡萄糖醛酸基轉移脢 2B7 (UGT2B7)、UGT2B17 在 asciminib 暴露下的活性變化
醫療資源使用情形探索性目標：
· 比較治療對所有患者治療組之間醫療資源使用情形的影響
患者自評結果 (PRO) 探索性目標：
· 評估各治療組的健康相關生活品質及其他患者自評結果
· 探索治療組間參與者自述的治療相關有症狀不良事件
· 探索參與者自述的治療副作用對試驗期間基準點患者自評結果 (PRO) 的整體影響
評估分子、細胞遺傳學和血液學反應：
在隨機分配前選定 TKI 為第二代 (2G) TKI 的參與者分層中，以達到 MMR 估計 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI 的療效
以達到額外療效指標，比較 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI 的療效。
在隨機分配前選定 TKI 為 imatinib 的參與者分層中，以達到額外療效指標，比較 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI 的療效。
在隨機分配前選定 TKI 為 2G TKI 的參與者分層中，以達到額外療效指標，估計 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI 的療效。
藥物動力學評估
探討 asciminib 的藥物動力學 (PK) 特性。將使用 asciminib 在有完整 PK 採檢參與者中的 PK 特性，判定 PK 參數。所有 PK 檢體均可用於 popPK 分析。
谷值血漿濃度。
完整 PK 採檢組的 PK 參數：最高濃度 (Cmax)、達到最高濃度時間 (Tmax)、曲線下面積 (AUC)tau、最後一次抽血點之前的曲線下面積 (AUClast)、CL/F。
主要安全性評估
探討 asciminib 相較於試驗主持人選定 TKI (imatinib、nilotinib、dasatinib 或 bosutinib)，在試驗期間的安全性及耐受性：
不良事件 (AE) 類型、頻率及嚴重程度，
超出預定範圍的實驗室檢驗變化，
臨床顯著的心電圖 (ECG) 變化，
其他安全性資料 (生命徵象、身體檢查)。
其他評估項目
生物標記探索性目標：
· 探討基準點和治療期間 BCR-ABL1 基因及其他骨髓相關基因的突變，以及其與分子學反應的關聯。
· 在周邊血液中進行基因表現分析，以預測治療反應
· 探索周邊血液免疫發展情況對治療反應的影響。
· 以微滴式數位聚合酶連鎖反應 (ddPCR) 相對於即時定量聚合酶連鎖反應 (RQ-PCR) 評估分子學反應 (MR) 4.5 患者的BCR::ABL變異。
藥物基因學探索性目標：
· 探索尿甘雙磷酸葡萄糖醛酸基轉移脢 2B7 (UGT2B7)、UGT2B17 在 asciminib 暴露下的活性變化
醫療資源使用情形探索性目標：
· 比較治療對所有患者治療組之間醫療資源使用情形的影響
患者自評結果 (PRO) 探索性目標：
· 評估各治療組的健康相關生活品質及其他患者自評結果
· 探索治療組間參與者自述的治療相關有症狀不良事件
· 探索參與者自述的治療副作用對試驗期間基準點患者自評結果 (PRO) 的整體影響
主要納入條件
重要納入條件
參與者必須符合下列所有條件，才可納入本試驗：
1.年滿 18 歲以上的男性或女性參與者。
2.3 個月內診斷患有 CML-CP 的參與者。
3.診斷為 CML-CP (ELN 2020 標準)，加上細胞遺傳學確認有費城染色體。
病歷記載的慢性期 CML 需符合以下所有標準 (Hochhaus et al 2020A)：
· 周邊血液及骨髓中的芽細胞 <15%，
· 周邊血液及骨髓中的芽細胞和前髓細胞 <30%，
· 周邊血液的嗜鹼性白血球 <20%，
· 血小板 (PLT) 計數 ≥ 100 x 109/L (≥ 100,000/mm3)，
· 無證據顯示發生白血病骨髓外組織侵犯，但肝脾腫大除外。
4.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 或 1 分。
5.具有足夠的器官功能，定義如下：
· 總膽紅素 (TBL) < 3 倍正常值上限 (ULN)；吉伯特氏症候群參與者總膽紅素 ≤ 3.0 倍 ULN 或直接膽紅素 ≤ 1.5 倍 ULN，才可納入
· 肌酸酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min (依 Cockcroft-Gault 公式計算)
· 血清脂酶 ≤ 1.5 倍 ULN。若血清脂酶 > ULN 至 ≤1.5 倍 ULN，務必為不具有臨床意義，且與急性胰臟炎的危險因子無關
6.參與者接受隨機分配前，下列實驗室檢驗值必須在正常範圍內，或使用補充劑校正到正常範圍內：
· 血鉀 (如果 CrCl* ≥ 90 mL/min，可接受血鉀濃度達 6.0 mmol/L)
· 總血鈣 (依據血清白蛋白校正) (如果 CrCl* ≥ 90 mL/min，可接受總血鈣濃度達 12.5 mg/dl 或 3.1 mmol/L)
· 血鎂 (如果 CrCl* ≥ 90 mL/min，可接受血鎂濃度達 3.0 mg/dL 或 1.23 mmol/L)
· 輕度至中度腎功能不全 (CrCl* ≥ 30 mL/min 及 <90 mL/min) 的參與者接受隨機分配前，血鉀、總血鈣 (依血清白蛋白校正) 及血鎂濃度必須在正常範圍內 (≥ 正常值下限 [LLN])，或使用補充劑校正到正常範圍內。
o CrCl* 依 Cockcroft-Gault 公式計算
7.進行任何試驗相關篩選程序之前，必須先完成受試者同意書簽署。
8.篩選時典型 BCR-ABL1 轉錄 [e14a2 及/或 e13a2] 證據，適合接受標準化即時定量聚合酶連鎖反應 (RQ-PCR) 定量。
重要排除條件
參與者如果符合下列任一條件，不可納入本試驗。
1.先前曾使用其他任何抗癌藥物治療 CML，包括化療及/或生物製劑或曾接受幹細胞移植，但不包括羥基尿素及/或 anagrelide。允許使用 imatinib 或 nilotinib或dasatinib或bosutinib 治療 ≤ 2 週。禁止在隨機分配前使用其他酪胺酸激酶抑制劑進行治療。
2.已知的細胞病理學證實中樞神經系統 (CNS) 浸潤 (如果沒有疑似 CNS 侵犯，不需進行腰椎穿刺)。
3.心臟功能不全或心臟再極化異常，包括但不限於下列任一情況：
· 開始試驗治療前 6 個月內曾有心肌梗塞 (MI)、心絞痛、進行過冠狀動脈繞道手術 (CABG)。
· 具臨床意義的心律不整 (例如，心室性心搏過速)、左束支傳導完全阻滯、重度房室阻滯 (例如，雙束支傳導阻滯、莫氏第二類和第三級房室傳導阻滯)。
· 經中央判讀三次連續基準點 ECG (使用 QTcF 公式) 平均值，QTc ≥ 450 ms (男性參與者) 或 ≥460 ms (女性參與者)。如果 QTcF ≥ 450 ms 且電解質不在正常範圍內，應矯正參與者電解質後重新篩選 QTc。
· 患有 QT 間期延長症候群，有原發性猝死或先天性 QT 間期延長症候群的家族史，或下列任一情況：
o 有尖端扭轉型室性心搏過速 (TdP) 的危險因子，包括未矯正的低血鉀或低血鎂；曾有心臟衰竭，或具臨床意義/有症狀的心搏過緩。
o 同時併用的藥物，依據 www.crediblemeds.org/「已知可能導致尖端扭轉型室性心搏過速的風險」，且開始使用試驗藥物前 7 天無法停藥或改用安全的替代藥物。
o 無法判定 QTcF 間期。
4.同時患有嚴重/控制不良的疾病，依試驗主持人判斷可能造成無法接受的安全性風險，或妨礙患者遵守試驗計畫書 (例如，控制不良的糖尿病、活動性或控制不良的感染、控制不良的動脈或肺血管高壓、控制不良且具臨床意義的高血脂)。
5.具有與癌症無關的重大先天或後天出血性疾病病史。
6.參加試驗前 4 週內曾接受重大手術，或先前手術尚未復原。
7.參加試驗前 3 年內曾有其他進行性惡性腫瘤，但過去或同時患有基底細胞皮膚癌、過去曾患有原位癌且已治癒除外。
8.隨機分配前 1 年內曾發生急性胰臟炎，或有慢性胰臟炎的醫療病史。
9.造成重度肝功能不全的慢性肝病病史，或目前患有急性肝病。
10.已知曾有 B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 慢性感染。患者篩選時，將接受 B 型肝炎表面抗原 (HBs Ag) 及 B 型肝炎核心抗體 (HBc Ab/抗 HBc) 檢驗。若B 型肝炎核心抗體檢驗結果為陽性，則篩選時必須進行B型肝炎病毒量檢驗。B型肝炎病毒量檢驗陽性患者，不得納入試驗。此外，B 型肝炎表面抗原陽性患者，不得納入試驗。詳細條件請參見附錄 16.4。
11.人類免疫不全病毒 (HIV) 病史，篩選時以穩定劑量的抗反轉錄病毒治療控制良好除外。
12.患有胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變試驗藥物吸收的腸胃道疾病 (例如潰瘍性疾病，控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉，吸收不良症候群、小腸切除或胃繞道手術)。
13.先前參加臨床試驗，距離隨機分配時間不到 30 天，或未滿前試驗藥物的 5 個半衰期 (以較長時間為準)。
14.如果當地法規不同於下列避孕方法，請以當地法規為準，並載明於受試者同意書 (ICF)。
i.懷孕或哺乳 (授乳) 的女性
ii.有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非在試驗治療期間直到停止試驗用藥後一段時間內，使用高度有效的避孕方法，才可參加試驗。對於 asciminib，這段時間為最後一劑後 3 天；若當地規定或當地核准的處方資訊與試驗計畫書規定的避孕期間不同，請務必遵循較長的期間，且受試者同意書中也將說明相同規範。服用試驗主持人選定 TKI 的參與者，必須願意遵循試驗中接受之 TKI 當地處方資訊中的避孕要求。
高度有效的避孕方法包括：
· 完全禁慾，如果符合參與者偏好的平日生活型態。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
· 女性雙側輸卵管結紮、女性絕育 (接受試驗治療之前至少 6 週以上，已手術摘除雙側卵巢 [不論是否切除子宮]，或全子宮切除)。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估荷爾蒙濃度，確認生育能力的狀態。
· 男性伴侶絕育 (篩選前至少 6 個月以上)：該已結紮的男性必須為其唯一的性伴侶。
· 使用荷爾蒙口服避孕藥、避孕針或植入式裝置，或裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)，或其他效果相當的荷爾蒙避孕方式 (失敗率 <1%)，例如荷爾蒙陰道環或避孕貼片。女性如果採用口服避孕劑，同一避孕藥必須在試驗治療開始前維持穩定劑量至少 3 個月。
· 停經後的女性，定義為已自然 (自發性) 閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)。如果婦女停經或至少在使用試驗用藥前六週切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮)、切除全子宮或已完成雙側輸卵管結紮，則視為不具生育能力。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估荷爾蒙濃度，確認生育能力的狀態，才可視為已停經，無生育能力。
iii.服用試驗主持人選定 TKI 的有性生活男性，必須願意遵循試驗中接受之 TKI 當地處方資訊中的避孕要求。有性生活的男性在服用 asciminib 期間不需避孕。
15.已知對試驗治療過敏。
參與者必須符合下列所有條件，才可納入本試驗：
1.年滿 18 歲以上的男性或女性參與者。
2.3 個月內診斷患有 CML-CP 的參與者。
3.診斷為 CML-CP (ELN 2020 標準)，加上細胞遺傳學確認有費城染色體。
病歷記載的慢性期 CML 需符合以下所有標準 (Hochhaus et al 2020A)：
· 周邊血液及骨髓中的芽細胞 <15%，
· 周邊血液及骨髓中的芽細胞和前髓細胞 <30%，
· 周邊血液的嗜鹼性白血球 <20%，
· 血小板 (PLT) 計數 ≥ 100 x 109/L (≥ 100,000/mm3)，
· 無證據顯示發生白血病骨髓外組織侵犯，但肝脾腫大除外。
4.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 或 1 分。
5.具有足夠的器官功能，定義如下：
· 總膽紅素 (TBL) < 3 倍正常值上限 (ULN)；吉伯特氏症候群參與者總膽紅素 ≤ 3.0 倍 ULN 或直接膽紅素 ≤ 1.5 倍 ULN，才可納入
· 肌酸酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min (依 Cockcroft-Gault 公式計算)
· 血清脂酶 ≤ 1.5 倍 ULN。若血清脂酶 > ULN 至 ≤1.5 倍 ULN，務必為不具有臨床意義，且與急性胰臟炎的危險因子無關
6.參與者接受隨機分配前，下列實驗室檢驗值必須在正常範圍內，或使用補充劑校正到正常範圍內：
· 血鉀 (如果 CrCl* ≥ 90 mL/min，可接受血鉀濃度達 6.0 mmol/L)
· 總血鈣 (依據血清白蛋白校正) (如果 CrCl* ≥ 90 mL/min，可接受總血鈣濃度達 12.5 mg/dl 或 3.1 mmol/L)
· 血鎂 (如果 CrCl* ≥ 90 mL/min，可接受血鎂濃度達 3.0 mg/dL 或 1.23 mmol/L)
· 輕度至中度腎功能不全 (CrCl* ≥ 30 mL/min 及 <90 mL/min) 的參與者接受隨機分配前，血鉀、總血鈣 (依血清白蛋白校正) 及血鎂濃度必須在正常範圍內 (≥ 正常值下限 [LLN])，或使用補充劑校正到正常範圍內。
o CrCl* 依 Cockcroft-Gault 公式計算
7.進行任何試驗相關篩選程序之前，必須先完成受試者同意書簽署。
8.篩選時典型 BCR-ABL1 轉錄 [e14a2 及/或 e13a2] 證據，適合接受標準化即時定量聚合酶連鎖反應 (RQ-PCR) 定量。
重要排除條件
參與者如果符合下列任一條件，不可納入本試驗。
1.先前曾使用其他任何抗癌藥物治療 CML，包括化療及/或生物製劑或曾接受幹細胞移植，但不包括羥基尿素及/或 anagrelide。允許使用 imatinib 或 nilotinib或dasatinib或bosutinib 治療 ≤ 2 週。禁止在隨機分配前使用其他酪胺酸激酶抑制劑進行治療。
2.已知的細胞病理學證實中樞神經系統 (CNS) 浸潤 (如果沒有疑似 CNS 侵犯，不需進行腰椎穿刺)。
3.心臟功能不全或心臟再極化異常，包括但不限於下列任一情況：
· 開始試驗治療前 6 個月內曾有心肌梗塞 (MI)、心絞痛、進行過冠狀動脈繞道手術 (CABG)。
· 具臨床意義的心律不整 (例如，心室性心搏過速)、左束支傳導完全阻滯、重度房室阻滯 (例如，雙束支傳導阻滯、莫氏第二類和第三級房室傳導阻滯)。
· 經中央判讀三次連續基準點 ECG (使用 QTcF 公式) 平均值，QTc ≥ 450 ms (男性參與者) 或 ≥460 ms (女性參與者)。如果 QTcF ≥ 450 ms 且電解質不在正常範圍內，應矯正參與者電解質後重新篩選 QTc。
· 患有 QT 間期延長症候群，有原發性猝死或先天性 QT 間期延長症候群的家族史，或下列任一情況：
o 有尖端扭轉型室性心搏過速 (TdP) 的危險因子，包括未矯正的低血鉀或低血鎂；曾有心臟衰竭，或具臨床意義/有症狀的心搏過緩。
o 同時併用的藥物，依據 www.crediblemeds.org/「已知可能導致尖端扭轉型室性心搏過速的風險」，且開始使用試驗藥物前 7 天無法停藥或改用安全的替代藥物。
o 無法判定 QTcF 間期。
4.同時患有嚴重/控制不良的疾病，依試驗主持人判斷可能造成無法接受的安全性風險，或妨礙患者遵守試驗計畫書 (例如，控制不良的糖尿病、活動性或控制不良的感染、控制不良的動脈或肺血管高壓、控制不良且具臨床意義的高血脂)。
5.具有與癌症無關的重大先天或後天出血性疾病病史。
6.參加試驗前 4 週內曾接受重大手術，或先前手術尚未復原。
7.參加試驗前 3 年內曾有其他進行性惡性腫瘤，但過去或同時患有基底細胞皮膚癌、過去曾患有原位癌且已治癒除外。
8.隨機分配前 1 年內曾發生急性胰臟炎，或有慢性胰臟炎的醫療病史。
9.造成重度肝功能不全的慢性肝病病史，或目前患有急性肝病。
10.已知曾有 B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 慢性感染。患者篩選時，將接受 B 型肝炎表面抗原 (HBs Ag) 及 B 型肝炎核心抗體 (HBc Ab/抗 HBc) 檢驗。若B 型肝炎核心抗體檢驗結果為陽性，則篩選時必須進行B型肝炎病毒量檢驗。B型肝炎病毒量檢驗陽性患者，不得納入試驗。此外，B 型肝炎表面抗原陽性患者，不得納入試驗。詳細條件請參見附錄 16.4。
11.人類免疫不全病毒 (HIV) 病史，篩選時以穩定劑量的抗反轉錄病毒治療控制良好除外。
12.患有胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變試驗藥物吸收的腸胃道疾病 (例如潰瘍性疾病，控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉，吸收不良症候群、小腸切除或胃繞道手術)。
13.先前參加臨床試驗，距離隨機分配時間不到 30 天，或未滿前試驗藥物的 5 個半衰期 (以較長時間為準)。
14.如果當地法規不同於下列避孕方法，請以當地法規為準，並載明於受試者同意書 (ICF)。
i.懷孕或哺乳 (授乳) 的女性
ii.有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非在試驗治療期間直到停止試驗用藥後一段時間內，使用高度有效的避孕方法，才可參加試驗。對於 asciminib，這段時間為最後一劑後 3 天；若當地規定或當地核准的處方資訊與試驗計畫書規定的避孕期間不同，請務必遵循較長的期間，且受試者同意書中也將說明相同規範。服用試驗主持人選定 TKI 的參與者，必須願意遵循試驗中接受之 TKI 當地處方資訊中的避孕要求。
高度有效的避孕方法包括：
· 完全禁慾，如果符合參與者偏好的平日生活型態。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
· 女性雙側輸卵管結紮、女性絕育 (接受試驗治療之前至少 6 週以上，已手術摘除雙側卵巢 [不論是否切除子宮]，或全子宮切除)。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估荷爾蒙濃度，確認生育能力的狀態。
· 男性伴侶絕育 (篩選前至少 6 個月以上)：該已結紮的男性必須為其唯一的性伴侶。
· 使用荷爾蒙口服避孕藥、避孕針或植入式裝置，或裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)，或其他效果相當的荷爾蒙避孕方式 (失敗率 <1%)，例如荷爾蒙陰道環或避孕貼片。女性如果採用口服避孕劑，同一避孕藥必須在試驗治療開始前維持穩定劑量至少 3 個月。
· 停經後的女性，定義為已自然 (自發性) 閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)。如果婦女停經或至少在使用試驗用藥前六週切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮)、切除全子宮或已完成雙側輸卵管結紮，則視為不具生育能力。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估荷爾蒙濃度，確認生育能力的狀態，才可視為已停經，無生育能力。
iii.服用試驗主持人選定 TKI 的有性生活男性，必須願意遵循試驗中接受之 TKI 當地處方資訊中的避孕要求。有性生活的男性在服用 asciminib 期間不需避孕。
15.已知對試驗治療過敏。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
8-20 人
-
全球人數
402 人
