計劃書編號RAIN-3201
2021-09-01 - 2023-08-09
Phase III
召募中3
一項隨機分配、多中心、第三期試驗，在患有去分化脂肪肉瘤的病患中比較 Milademetan 與 Trabectedin
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試驗申請者
台灣璞氏健康發展有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣璞氏健康發展有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
脂肪肉瘤
試驗目的
主要目標
主要目標為在無法切除或轉移性去分化(DD)脂肪肉瘤、具有或不具有分化良好(WD)成分，且先前曾接受1線或多線全身性治療(至少包括1種以anthracycline為基礎的治療)後惡化的病患中，比較milademetan治療組和trabectedin對照組的無惡化存活期(PFS) (由盲性中央獨立評估委員會(BICR)判定)。
次要目標
‧ 針對以下療效指標，比較milademetan治療組相較於trabectedin對照組：
o 整體存活期(OS)
o 疾病控制率(DCR)，由BICR及試驗主持人進行評估
o 客觀反應率(ORR) ，由BICR及試驗主持人進行評估
o 反應持續時間(DOR) ，由BICR及試驗主持人進行評估
o 試驗主持人評估之PFS
‧ 評估milademetan安全性概況
‧ 評估病患通報之生活品質結果
探索性目標
‧ 探索周邊血液和/或腫瘤組織中可能和milademetan治療的作用機制、反應/抗藥性相關的分子、細胞及可溶性標記
‧ 評估milademetan的藥物動力學(PK)和暴露反應關係之療效和安全性
藥品名稱
Milademetan
主成份
Milademetan
Milademetan
Milademetan
劑型
capsule
劑量
100mg
30 mg
30 mg
評估指標
主要療效試驗指標為 PFS，定義為自隨機分配至首次客觀放射學疾病惡化記錄最早的日期(由 BICR 判定)或因任何原因死亡的時間。BICR 的評估結果將為主要試驗指標 PFS 及次要試驗指標 DCR、ORR 及 DOR 提供統計分析數據。試驗主持人之分析亦會應用於次要療效指標之 PFS、DCR、ORR、DOR 評估。額外之次要療效指標包括 OS 以及健康相關生活品質(HRQoL)。由試驗主持人及盲性中央獨立評估委員會共同進行影像學(電腦斷層掃描或磁振造影)腫瘤評估；腫瘤反應將基於 RECIST 第 1.1 版進行評估。主要療效試驗指標為比較接受 milademetan 與 trabectedin 病患之間的 PFS (由 BICR 判定)。然而，將由當地試驗主持人判定是否因疾病惡化決定停止試驗藥物治療。將於篩選期；第 8 週、第 16 週、第 24 週和第 32 週結束時；以及之後針對仍使用試驗藥物病患，每隔 12 週(±1 週[7 天])及按照臨床指示於試驗的任何其他時間進行腫瘤反應評估。根據 RECIST 第 1.1 版，療效反應(部分反應[PR]和完全反應[CR])必須在首次觀察到反應後至少 4 週由後續的腫瘤評估確認。由試驗主持人評估的 OS、DCR (主持人及 BICR)、ORR(主持人及 BICR)、DOR(主持人及 BICR)、PFS 等各次要試驗指標定義為：
• OS：以自隨機分配日期至因任何原因死亡的時間測量
• DCR: 發生 CR、PR 或疾病穩定(SD)達≥16 週的病患比例
• ORR：達到已確認為 CR 或 PR 的病患比例
• DOR：從首次反應發生到發生疾病惡化或死亡之日期所經過的時間
• PFS：自隨機分配至首次客觀放射學疾病惡化紀錄的最早日期或因任何原因死亡的時間
HRQoL 將使用以下方法進行評估：
• 歐洲癌症治療與研究組織生活品質核心問卷(QLQ-C30)
PK 評估標準
將對 milademetan 組所有病患進行零星 PK 血液檢體採集。將於第 1 週期第 1 天給藥前和給藥後 1 (±0.25)、3 (±0.5)和 7 (±1)小時；第 1 週期第 3 天給藥前和給藥後 2 (±1)和 7 (±1)小時；在第 3 週期第 1 天給藥前和給藥後 2 (±1)和 7 (±1)小時以及在第 4+週期第 1 天(每 3 個週期)給藥後 2 (±1)小時；對這些病患進行 PK 血液檢體採集。
此外，劑量降低病患將於其劑量降低後的下個週期第 1 天在以下時間點進行 PK血液檢體採集：服用 milademetan 前以及服用後 1 (±0.25)、3 (±0.5)、和 7 (±1)小時。
將根據可用藥物濃度數據估算 milademetan 組的標準 PK 參數。
探索性評估
將針對兩組病患的基期和治療結束 (選擇性)腫瘤檢體進行腫瘤蛋白 53 (TP53)和MDM2 /週期依賴性激酶 4 (CDK4)途徑中的基因檢測。可能進行其他基因組腫瘤和循環腫瘤 DNA (ctDNA)分析，以了解病患對治療的反應。
安全性評估標準
安全性評估包括治療中出現的不良事件(TEAE) (包括嚴重 AE、導致試驗藥物停藥的 TEAE 和導致病患退出試驗的 TEAE)；臨床實驗室參數(血液學、血清化學、凝血功能，及血清和尿液懷孕檢測) 、死亡、生命徵象和 ECG 參數的變化；理學檢查結果(包括 ECOG 體能狀態)；和使用併服藥物。所有 AE 都將根據 NCI CTCAE 第 5.0 版進行分級。
• OS：以自隨機分配日期至因任何原因死亡的時間測量
• DCR: 發生 CR、PR 或疾病穩定(SD)達≥16 週的病患比例
• ORR：達到已確認為 CR 或 PR 的病患比例
• DOR：從首次反應發生到發生疾病惡化或死亡之日期所經過的時間
• PFS：自隨機分配至首次客觀放射學疾病惡化紀錄的最早日期或因任何原因死亡的時間
HRQoL 將使用以下方法進行評估：
• 歐洲癌症治療與研究組織生活品質核心問卷(QLQ-C30)
PK 評估標準
將對 milademetan 組所有病患進行零星 PK 血液檢體採集。將於第 1 週期第 1 天給藥前和給藥後 1 (±0.25)、3 (±0.5)和 7 (±1)小時；第 1 週期第 3 天給藥前和給藥後 2 (±1)和 7 (±1)小時；在第 3 週期第 1 天給藥前和給藥後 2 (±1)和 7 (±1)小時以及在第 4+週期第 1 天(每 3 個週期)給藥後 2 (±1)小時；對這些病患進行 PK 血液檢體採集。
此外，劑量降低病患將於其劑量降低後的下個週期第 1 天在以下時間點進行 PK血液檢體採集：服用 milademetan 前以及服用後 1 (±0.25)、3 (±0.5)、和 7 (±1)小時。
將根據可用藥物濃度數據估算 milademetan 組的標準 PK 參數。
探索性評估
將針對兩組病患的基期和治療結束 (選擇性)腫瘤檢體進行腫瘤蛋白 53 (TP53)和MDM2 /週期依賴性激酶 4 (CDK4)途徑中的基因檢測。可能進行其他基因組腫瘤和循環腫瘤 DNA (ctDNA)分析，以了解病患對治療的反應。
安全性評估標準
安全性評估包括治療中出現的不良事件(TEAE) (包括嚴重 AE、導致試驗藥物停藥的 TEAE 和導致病患退出試驗的 TEAE)；臨床實驗室參數(血液學、血清化學、凝血功能，及血清和尿液懷孕檢測) 、死亡、生命徵象和 ECG 參數的變化；理學檢查結果(包括 ECOG 體能狀態)；和使用併服藥物。所有 AE 都將根據 NCI CTCAE 第 5.0 版進行分級。
主要納入條件
納入條件
每位病患必須符合下列所有條件方可納入本試驗：
1. 為>=18歲的男性或女性病患
2. 在開始任何試驗特定合格程序之前，提供已簽名並註明日期的知情同意書
3. 經當地病理學審查具組織學確認為具有或不具有WD成分的DD脂肪肉瘤(WD/DD脂肪肉瘤)；也將進行中央病理學審查，但不列入試驗納入條件
注意：病患必須願意提供<= 3年且具適當品質的留存腫瘤組織檢體，或新的治療前切片檢體。若臨床上不建議採用新的治療前切片檢體，且試驗委託者隨後將病患記錄為免提供，試驗委託者在討論後可能接受＞ 3年之留存檢體。
4. 有文件記錄的晚期無法切除(即認為切除可能導致不可接受的發病率或死亡率)和/或轉移性WD/DD脂肪肉瘤
5. 根據RECIST第1.1版，有可測量的腫瘤病灶
6. 在篩選期回診前的6個月內已接受1種或以上全身性癌症治療療程，包括至少1種以anthracycline為基礎的治療療程，並且具放射線學上的疾病惡化(根據RECIST第1.1版)
7. 先前化學治療、手術、放射線治療或荷爾蒙治療引起任何與臨床相關的毒性作用已緩解
注意：根據美國國家癌症研究所(NCI)不良事件(AE)通用術語標準(CTCAE)第5.0版，先前治療引起的AE必須緩解為<=1級，周圍神經病變(必須將其緩解為<=2級)和禿髮除外。
8. ECOG的體能狀態為0或1
9. 具有適當骨髓功能，定義為：
o 血小板計數>= 100 x 10^9/L
o 血紅素>= 9.0 g/dL
o 絕對嗜中性白血球計數>= 1.5 x 10^9/L
10. 具有適當腎功能，定義為使用修飾後Cockcroft-Gault方程式計算，肌酸酐清除率>= 30 mL/min (或使用慢性腎臟病流行病學合作研究 (CKD-EPI)公式算出相等的腎絲球過濾率)
11. 具有適當肝功能，定義為：
o 如果沒有發生肝轉移，則丙氨酸轉胺酶和天門冬氨酸轉胺酶<= 3倍正常值上限(ULN)；如果發生肝轉移則<= 5倍ULN
o 總膽紅素<= 1.5倍ULN。血清膽紅素數值<= 3倍ULN的吉伯特氏症候群病患可能可以納入試驗
12. 願意並能夠遵守計畫書要求
13. 需抗凝血藥物治療的病患應處於穩定的療程，定義為使用相同的劑量治療至少4週
14. 需降血壓藥物治療的病患應處於穩定的療程，定義為使用相同的劑量治療至少4週
15. 如果是具生育能力的女性，則必須在篩選時血清懷孕檢測結果為陰性，以及第1週期第1天接受其第一劑試驗藥物前或接受其第一劑試驗藥物前的72小時內之尿液懷孕檢測結果為陰性 注意：自隨機分配開始整個治療期間直至最後一劑試驗藥物後連續3個月，女性病患必須願意使用與試驗主持人討論的高度有效避孕方式。女性自初經後直至停經(無其他醫學成因前提下，無月經週期至少12個月)前視為具生育能力，除非在隨機分配前至少1個月曾接受手術(曾接受子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術)或經檢測濾泡刺激素荷爾蒙數值(FSH)確認為永久絕育。較高的FSH數值雖可能用於確認未使用賀爾蒙避孕法或賀爾蒙替代療法的女性之停經狀態，但是若缺少12個月無月經狀態，僅靠FSH數值是不足的。
16. 如果男性病患曾接受手術絕育、願意使用保險套，或者在自隨機分配開始整個治療期間直至最後一劑試驗藥物後5個月內保持禁慾。 注意：就本研究而言，男性禁慾之定義是指在與本研究藥物風險相關之整個期間不可進行異性戀性交。間歇性禁慾、體外射精 (性交中斷)，或是單使用殺精劑皆是本研究不接受之避孕方式。排除條件
符合以下任一項條件的病患將不符合試驗參與資格：
1. 先前曾接受過任何小鼠雙微體基因2 (MDM2)抑制劑或trabectedin的治療
2. 在過去2年內有需要全身性抗腫瘤治療的其他原發性惡性腫瘤，但已明確治癒的局部癌症(例如：非黑色素瘤皮膚癌、表淺性膀胱癌或前列腺、子宮頸或乳腺的原位癌)以及不會干擾試驗結果的局部癌症除外
3. 依試驗主持人判斷有可能影響milademetan吸收的胃腸道狀況
4. 在隨機分組期的最後 7 天出現未能良好控制的感染，需靜脈注射抗生素、抗病毒藥物或抗真菌藥物
5. 有已知的HIV感染或活躍性B型或C型肝炎感染
6. 有未經治療的腦轉移 注意：需要類固醇用於治療腦轉移的病患必須在隨機分配前至少2週使用穩定劑量或逐漸減少劑量的皮質類固醇。在適用情況下，病患必須在使用第一劑試驗藥物前7天完成立體定位放射手術，並在使用第一劑試驗藥物前21天完成全腦放射治療。
7. 隨機分配之前尚未達到藥物最低清除期，定義為：
a. 細胞色素P450 (CYP) 3A4同功酶強抑制劑：抑制劑的5倍排除半衰期
b. CYP3A強或中度誘導劑(例如：聖約翰草和modafinil)：4週
c. 全身性抗癌治療(化學治療；小分子，包括抗體藥物治療；視黃醇治療或荷爾蒙治療)或試驗性治療：3週或5倍半衰期，以較短者為準
d. 免疫檢查點抑制劑治療：4週
8. 隨機分配前<= 3週內曾接受重大手術
9. 隨機分配前<= 4週接受治癒性放射性治療或<= 2週接受緩和性放射性治療，定義為<= 30 Gy於<= 10分次 (例如： 20 Gy於5分次或8 Gy 於1分次)
10. 患有未受控制或嚴重的心血管疾病，包括：
a. 靜止時的QTcF，平均QTcF間隔＞ 480毫秒(三次心電圖[ECG]的平均值)
b. 篩選期前6個月內有發生心肌梗塞
c. 篩選期前6個月內有未受控制的心絞痛
d. 紐約心臟學會第3級或第4級鬱血性心臟衰竭
e. 未受控制的高血壓(休息時收縮壓＞ 150 mmHg或舒張壓＞ 100 mmHg)
11. 在試驗過程中懷孕或哺乳或計畫懷孕的女性
12. 根據試驗主持人或試驗委託者判斷，病患有伴隨的醫療狀況可能干擾療效評估或增加毒性的風險
每位病患必須符合下列所有條件方可納入本試驗：
1. 為>=18歲的男性或女性病患
2. 在開始任何試驗特定合格程序之前，提供已簽名並註明日期的知情同意書
3. 經當地病理學審查具組織學確認為具有或不具有WD成分的DD脂肪肉瘤(WD/DD脂肪肉瘤)；也將進行中央病理學審查，但不列入試驗納入條件
注意：病患必須願意提供<= 3年且具適當品質的留存腫瘤組織檢體，或新的治療前切片檢體。若臨床上不建議採用新的治療前切片檢體，且試驗委託者隨後將病患記錄為免提供，試驗委託者在討論後可能接受＞ 3年之留存檢體。
4. 有文件記錄的晚期無法切除(即認為切除可能導致不可接受的發病率或死亡率)和/或轉移性WD/DD脂肪肉瘤
5. 根據RECIST第1.1版，有可測量的腫瘤病灶
6. 在篩選期回診前的6個月內已接受1種或以上全身性癌症治療療程，包括至少1種以anthracycline為基礎的治療療程，並且具放射線學上的疾病惡化(根據RECIST第1.1版)
7. 先前化學治療、手術、放射線治療或荷爾蒙治療引起任何與臨床相關的毒性作用已緩解
注意：根據美國國家癌症研究所(NCI)不良事件(AE)通用術語標準(CTCAE)第5.0版，先前治療引起的AE必須緩解為<=1級，周圍神經病變(必須將其緩解為<=2級)和禿髮除外。
8. ECOG的體能狀態為0或1
9. 具有適當骨髓功能，定義為：
o 血小板計數>= 100 x 10^9/L
o 血紅素>= 9.0 g/dL
o 絕對嗜中性白血球計數>= 1.5 x 10^9/L
10. 具有適當腎功能，定義為使用修飾後Cockcroft-Gault方程式計算，肌酸酐清除率>= 30 mL/min (或使用慢性腎臟病流行病學合作研究 (CKD-EPI)公式算出相等的腎絲球過濾率)
11. 具有適當肝功能，定義為：
o 如果沒有發生肝轉移，則丙氨酸轉胺酶和天門冬氨酸轉胺酶<= 3倍正常值上限(ULN)；如果發生肝轉移則<= 5倍ULN
o 總膽紅素<= 1.5倍ULN。血清膽紅素數值<= 3倍ULN的吉伯特氏症候群病患可能可以納入試驗
12. 願意並能夠遵守計畫書要求
13. 需抗凝血藥物治療的病患應處於穩定的療程，定義為使用相同的劑量治療至少4週
14. 需降血壓藥物治療的病患應處於穩定的療程，定義為使用相同的劑量治療至少4週
15. 如果是具生育能力的女性，則必須在篩選時血清懷孕檢測結果為陰性，以及第1週期第1天接受其第一劑試驗藥物前或接受其第一劑試驗藥物前的72小時內之尿液懷孕檢測結果為陰性 注意：自隨機分配開始整個治療期間直至最後一劑試驗藥物後連續3個月，女性病患必須願意使用與試驗主持人討論的高度有效避孕方式。女性自初經後直至停經(無其他醫學成因前提下，無月經週期至少12個月)前視為具生育能力，除非在隨機分配前至少1個月曾接受手術(曾接受子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術)或經檢測濾泡刺激素荷爾蒙數值(FSH)確認為永久絕育。較高的FSH數值雖可能用於確認未使用賀爾蒙避孕法或賀爾蒙替代療法的女性之停經狀態，但是若缺少12個月無月經狀態，僅靠FSH數值是不足的。
16. 如果男性病患曾接受手術絕育、願意使用保險套，或者在自隨機分配開始整個治療期間直至最後一劑試驗藥物後5個月內保持禁慾。 注意：就本研究而言，男性禁慾之定義是指在與本研究藥物風險相關之整個期間不可進行異性戀性交。間歇性禁慾、體外射精 (性交中斷)，或是單使用殺精劑皆是本研究不接受之避孕方式。排除條件
符合以下任一項條件的病患將不符合試驗參與資格：
1. 先前曾接受過任何小鼠雙微體基因2 (MDM2)抑制劑或trabectedin的治療
2. 在過去2年內有需要全身性抗腫瘤治療的其他原發性惡性腫瘤，但已明確治癒的局部癌症(例如：非黑色素瘤皮膚癌、表淺性膀胱癌或前列腺、子宮頸或乳腺的原位癌)以及不會干擾試驗結果的局部癌症除外
3. 依試驗主持人判斷有可能影響milademetan吸收的胃腸道狀況
4. 在隨機分組期的最後 7 天出現未能良好控制的感染，需靜脈注射抗生素、抗病毒藥物或抗真菌藥物
5. 有已知的HIV感染或活躍性B型或C型肝炎感染
6. 有未經治療的腦轉移 注意：需要類固醇用於治療腦轉移的病患必須在隨機分配前至少2週使用穩定劑量或逐漸減少劑量的皮質類固醇。在適用情況下，病患必須在使用第一劑試驗藥物前7天完成立體定位放射手術，並在使用第一劑試驗藥物前21天完成全腦放射治療。
7. 隨機分配之前尚未達到藥物最低清除期，定義為：
a. 細胞色素P450 (CYP) 3A4同功酶強抑制劑：抑制劑的5倍排除半衰期
b. CYP3A強或中度誘導劑(例如：聖約翰草和modafinil)：4週
c. 全身性抗癌治療(化學治療；小分子，包括抗體藥物治療；視黃醇治療或荷爾蒙治療)或試驗性治療：3週或5倍半衰期，以較短者為準
d. 免疫檢查點抑制劑治療：4週
8. 隨機分配前<= 3週內曾接受重大手術
9. 隨機分配前<= 4週接受治癒性放射性治療或<= 2週接受緩和性放射性治療，定義為<= 30 Gy於<= 10分次 (例如： 20 Gy於5分次或8 Gy 於1分次)
10. 患有未受控制或嚴重的心血管疾病，包括：
a. 靜止時的QTcF，平均QTcF間隔＞ 480毫秒(三次心電圖[ECG]的平均值)
b. 篩選期前6個月內有發生心肌梗塞
c. 篩選期前6個月內有未受控制的心絞痛
d. 紐約心臟學會第3級或第4級鬱血性心臟衰竭
e. 未受控制的高血壓(休息時收縮壓＞ 150 mmHg或舒張壓＞ 100 mmHg)
11. 在試驗過程中懷孕或哺乳或計畫懷孕的女性
12. 根據試驗主持人或試驗委託者判斷，病患有伴隨的醫療狀況可能干擾療效評估或增加毒性的風險
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
7 人
-
全球人數
160 人
