計劃書編號CA209-7FL
2021-10-21 - 2022-11-15
Phase III
尚未開始5
一項對於高風險、雌激素受體陽性 (ER+)、第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HER2-) 原發性乳癌患者，評估 Nivolumab 相較於安慰劑加上前導輔助性化療與輔助性內分泌療法的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照第3期試驗
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試驗申請者
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 尚未開始
適應症
原發性乳癌
試驗目的
主要
1. 對於罹患未接受治療、高風險雌激素受體陽性 (ER+)、第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HER2-) 原發性乳癌的參與者，在無殘餘腫瘤疾病方面，比較 nivolumab 加上化療相較於 nivolumab 安慰劑加上化療作為前導輔助性治療的療效。
2. 對於罹患未接受治療、高風險雌激素受體陽性 (ER+)、第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HER2-) 原發性乳癌的參與者，在無事件存活期(EFS) 方面，比較 nivolumab 相較於 nivolumab 安慰劑加上前導輔助性化療與輔助性內分泌療法(ET) 的療效。
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次要
1. 在存活方面，評估 nivolumab 相較於 nivolumab 安慰劑加上前導輔助性化療與輔助性 ET 的療效。
2. 在是否存在殘餘疾病方面，評估 nivolumab 相較於 nivolumab 安慰劑加上前導輔助性化療的療效。
3. 評估 nivolumab 相較於 nivolumab 安慰劑加上前導輔助性化療的安全性與耐受性。
4. 在 nivolumab 加上化療相較於 nivolumab 安慰劑加上化療間，評估整體健康狀態/QOL 自基期以來的變化
5. 在 nivolumab 加上化療相較於 nivolumab 安慰劑加上化療間，評估生理功能相較於基期的變化。
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探索性
1. 在 nivolumab 加上化療相較於 nivolumab 安慰劑加上化療間，比較手術結果
2. 對於前導輔助性化療後仍維持未停經狀態的參與者子群組，比較 nivolumab 相較於 nivolumab 安慰劑加上前導輔助性化療及加上 ET 的療效與安全性。
3. 研究 nivolumab 併用前導輔助性化療時的 PK 與 IMG 特性。
4. 研究 nivolumab 併用輔助性 ET 時的 PK 與 IMG 特性。
5. 依 CPS 判定的 PD-L1 表現區分的子群組中，評估 nivolumab 相較於 nivolumab 安慰劑加上前導輔助性化療與輔助性 ET 的療效
6. 分析在 TME 和周邊組織中，代表實驗性治療施加之免疫調節現象的生物標記的變化。
7. 評估可預期對施用治療之敏感性的生物標記。
8. 找出與對 nivolumab 加上前導輔助性化療和 ET 產生抗藥性相關的生物標記。
9. 評估各治療組的癌症特定症狀和 QOL 範疇。
10. 評估對症狀性 AE 之整體困擾程度的感受。
11. 對於罹患 BC 且接受 nivolumab 加上前導輔助性化療和 ET 的參與者，評估 SARS-CoV-2 血清學狀態的影響，並支持衛生主管機關的要求。
12. 評估在治療組間觀察到的整體健康狀態和效用。
藥品名稱
保疾伏/Opdivo
主成份
Nivolumab
劑型
Injection
劑量
10mg/ml
評估指標
1. pCR，定義為由當地病理學家判定為乳房和淋巴結無侵襲性殘餘疾病（即：ypT0/is、ypN0）（在 PD-L1+ 和 ITT 族群中）。
2. EFS，定義為自隨機分配起、直至疾病惡化（導致無法進行確定性手術、造成局部或遠端復發、導致第二個原發性惡性腫瘤，或因任何原因導致死亡，以最早發生者為準）的期間（在 PD-L1+ 和 ITT 族群中）。
2. EFS，定義為自隨機分配起、直至疾病惡化（導致無法進行確定性手術、造成局部或遠端復發、導致第二個原發性惡性腫瘤，或因任何原因導致死亡，以最早發生者為準）的期間（在 PD-L1+ 和 ITT 族群中）。
主要納入條件
納入條件：
1) 簽署書面受試者同意
a) 受試者必須根據法規和機構準則，在人體審查試驗委員會 (IRB) 核准的書面受試者同意書 (ICF) 上簽署姓名並註明日期。這必須在執行任何非一般患者照護的試驗計畫書相關程序之前取得。
b) 參與者必須願意且能夠遵循排定就診、治療時間表、實驗室檢測、腫瘤切片，以及試驗的其他要求。
2) 參與者類型與目標疾病特性
a) 參與者必須患有經組織學確認的單側侵襲性乳癌，且資料顯示下列特性：
i) 由當地病理學家確認的局部侵襲性乳管癌，包括以下綜合原發性腫瘤和臨床淋巴結 (cN) 類別：
(1) T1c（腫瘤大小 = 2 cm）- T2（腫瘤大小 ＞2 cm）、cN1-N2，
或
(2) T3-T4、cN0-cN2
註：腋下淋巴結狀態必須透過細針切片或粗針切片進行評估。若放射學上未懷疑為腋下淋巴結陽性，或若可在篩選期前提供有關細針切片或粗針切片結果的疑似淋巴結病理報告，將在篩選時省略此項程序。若參與者的腫瘤分類為 T1c-T2、且無淋巴結侵犯，則不符資格。
ii) 若為多灶性腫瘤（定義為同一乳房象限中出現 2 處或更多處癌症病灶），則最大病灶必須 ?2 cm，並且在所有後續腫瘤評估中指定為「目標」病灶。
在可合理懷疑患有晚期疾病（例如：大型腫瘤、臨床上腋下淋巴結陽性、有相關徵象和症狀）的參與者中，則需要由試驗機構的資料顯示確認無遠端轉移 (M0)。
iii) 資料顯示 T1c-T2（腫瘤大小 ?2 cm）、臨床淋巴結分期 (cN)1-cN2 或 T3-T4、cN0-cN2。
在可合理懷疑患有晚期疾病（例如：大型腫瘤、臨床上腋下淋巴結陽性、有相關徵象和症狀）的參與者中，則需要由試驗機構的資料顯示確認無遠端轉移 (M0)。
iv) 參與者必須按當地放射學評估判定，依據修訂版實質腫瘤反應評估標準 (RECIST) 版本 1.1患有可測量疾病。
b) 參與者必須患有符合下列特性的雌激素受體陽性 (ER+)、第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HER2-) 的乳癌 (BC)：
i) ER+ BC 且帶有或未帶有黃體素受體 (PgR) 表現（判定方法為依據最近分析的組織檢體、於當地檢測，並由中央實驗室確認），依相關之美國臨床腫瘤學會 [ASCO]-美國病理學會 [CAP] 準則所定義。
ii) 在當地實驗室檢測的 HER2- BC，定義為原位雜交檢測結果為陰性，或免疫組織化學 (IHC) 狀態為 0、1+ 或 2+。如果 IHC 為 2+，則必須由當地實驗室檢測為原位雜交陰性（螢光原位雜交 [FISH]、顯色原位雜交 [CISH] 或銀原位雜交 [SISH] 檢測），依相關之 ASCO-CAP 準則所定義。
iii) 參與者必須符合以下任一條件：
(1) 屬於乳管癌組織學型態的第 3 級 BC，
或
(2) 依據最新版 ASCO-CAP 準則，屬於乳管癌組織學型態、且 ER 表現程度百分比介於 1-10% 的第 2 級 BC（於當地檢測，且由中央實驗室確認）。
c) 參與者必須被視為適合接受前導輔助性化療。
d) 參與者必須被視為適合接受手術。
e) 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 量表體能狀態分數必須為 0 或 1。
f) 參與者必須有能力吞服口服藥物。
g) 參與者必須同意在基期提供原發性乳房腫瘤組織（若送交福馬林固定石蠟包埋 [FFPE] 組織塊，必須在納入前 ?90 天採集，或者在納入前 ?60 天使用納入前 ?90 天採集的組織檢體準備），和在手術時提供。腫瘤組織的形式，必須為取自原發性乳房腫瘤病灶的一個 FFPE 組織塊（包含 20 mm3 的組織）或未染色腫瘤組織切片（22 片玻片）。
註：參與者必須送交至少 15 片玻片，方可符合資格。若可用的玻片數 ＜15 片，則參與者不符資格。若無法提供近期的腫瘤檢體，必須採集新鮮腫瘤切片。
h) 重新納入：本試驗允許重新納入曾因治療前失敗而中止參與試驗的參與者（即：尚未接受隨機分配的參與者）。如果重新納入，參與者必須重新同意，並重新評估納入/排除條件。
i) 接受隨機分配的參與者：隨機分配前，必須向互動式應答系統 (IRT) 提供來自中央實驗室的細胞程式死亡-配體 1 (PD-L1) 狀態、雌激素受體 (ER) 狀態和 ER 表現程度百分比資料。若參與者的 PD-L1、ER 或 HER2 狀態未知/無法評估，則不符資格。
3) 年齡和生育狀態
a) 年滿 18 歲或當地成年年齡的男性和女性。在台灣須年滿法定年齡 20 歲。
b) 在開始試驗治療前 24 小時內，具生育能力女性 (WOCBP) 的血清或尿液驗孕結果必須為陰性（最小靈敏度 25 IU/L 或等效單位的人類絨毛膜促性腺激素 [HCG]）。在無法從標準 24 小時時間區間取得結果的情況下，則最多允許延長至開始試驗治療前 72 小時。
c) WOCBP 必須同意在試驗治療的治療期間遵從有關避孕方法的指示，並且在最後一劑 nivolumab 或 nivolumab 安慰劑的試驗治療後 12 個月（適用於接受 cyclophosphamide 的參與者）或 6 個月（適用於未接受 cyclophosphamide 的參與者）內繼續遵從，以時間較長者為準。
d) 與 WOCBP 有性生活的男性，必須同意在前導輔助性治療（手術前）期遵從有關避孕和胎兒保護方法的指示，並持續至最後一劑 cyclophosphamide 後 12 個月，或者最後一劑 paclitaxel 後 6 個月，視何者為最後一劑。
e) 無精子男性無需遵從避孕要求，除非因為試驗藥物存在於精液中而可能有胎兒毒性；此時即使參與者已成功完成輸精管切除術或伴侶已懷孕，仍需遵從避孕要求。持續未有異性間性行為的 WOCBP 也無需遵從避孕要求，且仍必須依據本計畫書所述方式驗孕。
試驗主持人應為 WOCBP 以及與 WOCBP 有性行為的男性參與者，諮詢避孕的重要性、意外懷孕的影響，以及（如適用）因出現於精液中的試驗藥物傳遞至發育中胎兒而發生胎兒毒性的可能性，即使參與者已成功完成輸精管切除術或者伴侶已懷孕。試驗主持人應建議使用高度有效的避孕方法，即在一致且正確地使用下失敗率 ＜1% 的方法。排除條件：
1) 醫療病況
a) 正在哺乳的女性。
b) 懷孕中，或預期在推估試驗期間（即自篩選就診起，接受 cyclophosphamide 的參與者為直至最後一劑試驗治療後 12 個月，或者未接受 cyclophosphamide 的參與者為直至最後一劑試驗治療後 6 個月）受孕或使他人受孕的參與者。
c) 具有以下 BC 特性：
i) 曾患有同側侵襲性 BC（不論治療狀況為何）、曾接受放射療法的同側乳管原位癌，或任何時候曾發生對側侵襲性 BC。
ii) 有轉移性疾病的確切臨床或放射學證據。
iii) 多中心 BC（在乳房不同象限中存在 ＞1 個腫瘤）。
iv) 雙側侵襲性 BC。
v) 依據放射學和/或臨床評估的任何下列臨床淋巴結分期：cN3、cN3a、cN3b 或 cN3c。
vi) 有乳管原位癌 (DCIS) 病史，除非在試驗開始的至少 2 年前達到完全緩解，且無需或預期無需在試驗期間接受額外治療。
vii) 有多型態性乳葉原位癌 (LCIS) 病史，但在診斷出目前 BC 的 ＞5 年前曾接受手術治療的參與者除外。
viii) 有 ER- BC 的證據，無論 PgR 狀態為何。
ix) 原發性腫瘤和/或腋下淋巴結曾接受切除性切片，或在試驗治療前曾接受前哨淋巴結組織切片。
d) 參與者患有 ＞ 第 1 級周邊神經病變。
e) 參與者患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病。若參與者患有第一型糖尿病、僅需荷爾蒙補充治療的甲狀腺機能低下、不需要全身治療的皮膚疾病（例如：白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外部觸發因素時不預期會復發的疾病，可允許納入。
f) 參與者患有在隨機分配前 14 天內需要以皮質類固醇（每天 ＞ prednisone 10 mg 的等效藥物）、或在隨機分配前 30 天內需要以其他免疫抑制劑進行全身性治療的病症。在無活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用劑量相當於每天 ＞ prednisone 10 mg 的吸入性或局部類固醇與腎上腺替代類固醇劑量。
g) 患有嚴重或未受控制之醫療疾病的參與者。
i) 此外，若篩選前 4 週內曾感染嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (SARS-CoV-2)，則若急性症狀已緩解，且依據試驗主持人在諮詢醫療監測員後的評估，並不會增加參與者接受試驗治療之風險的後遺症，則可納入該參與者。
h) 會使參與者無法接受試驗治療或無法進行必要追蹤的其他非惡性全身性疾病，例如：
i) 活動性感染或需要慢性抑制性抗生素的慢性感染。
ii) 吸收不良症候群、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、胃或小腸切除，或顯著影響胃腸道 (GI) 功能的其他疾病或病症。
i) 可能妨礙遵守試驗計畫書和追蹤時間表的任何心理、家庭、社會或地理狀況。
j) 同時患有需要治療的惡性腫瘤（在篩選期間患有），或先前曾在隨機分配前 2 年內患有活動性惡性腫瘤（即：若在隨機分配的至少 2 年前完成治療，且參與者無疾病證據，則先前曾有惡性腫瘤病史的參與者可符合資格）。若參與者先前曾有早期基底/鱗狀細胞皮膚癌或非侵襲性或原位癌病史，且已曾在任何時候接受確定性治療，也可符合資格，但曾接受放射治療的同側乳管原位癌除外。
k) 已知為人類免疫缺乏病毒 (HIV) 陽性，且過去 12 個月內曾患有可定義 AIDS 的伺機性感染，或目前 CD4 計數為 ＜350 cells/μL；若罹患 HIV 的參與者符合下列條件，可符合資格：
i) 在臨床上需要時，已在隨機分配前接受抗反轉錄病毒療法 (ART) 至少 4 週。
ii) 在接受試驗治療期間，在臨床上有需要時持續接受 ART。
iii) 在試驗治療期間，由當地醫療人員依據標準照護監測 CD4 計數和病毒量。
?註：若當地要求，則必須在試驗中心進行 HIV 檢測。若當地要求，則必須排除 HIV 陽性參與者。
2) 先前/併用療法
a) 先前曾接受抗細胞程式死亡-1 (PD-1)、抗 PD-L1、抗細胞程式死亡-配體 2 (PD-L2)、或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (CTLA-4) 抗體，或專一性標靶 T 細胞共同刺激或免疫檢查點途徑的任何其他抗體或藥物的治療。
b) 納入前曾為目前診斷的 BC 接受任何局部或全身性治療，包括先前曾接受化療、內分泌療法 (ET)、標靶療法和/或放射療法。
c) 同時使用荷爾蒙補充療法、荷爾蒙避孕劑，或任何其他含雌激素藥物，包括陰道用雌激素。如果在隨機分配前中止該療法，則參與者可符合資格。
d) 納入前曾接受腋下淋巴結分期手術（不包括細針抽吸或粗針切片）。
e) 原發性腫瘤的切除性手術切片。
f) 經判定在臨床上適合單獨接受起始性 ET 作為最佳前導輔助性療法的參與者。
g) 參與者在第一次治療前 30 天內曾接種活性/減毒疫苗。
h) 在開始第一劑試驗治療前 2 週內，曾使用旨在治療所研究疾病的任何輔助藥物（例如：草藥補充劑或傳統中藥）。該類藥物如果用於作為支持性照護，可允許使用。
i) 若參與者目前參與其他介入性試驗，包括有關 2019 年冠狀病毒疾病 (COVID-19) 的試驗，則在達到試驗計畫書規定的清除期之前，不得參與 Bristol-Myers Squibb (BMS) 臨床試驗。試驗期間可接種非活性的 COVID-19 疫苗，包括試驗藥物 (IP) 治療期間和給予最後一劑 IP 之後。若試驗參與者在篩選前曾接種活性 COVID-19 疫苗，應延後納入，直至依據該疫苗影響事件等級標準顯示已穩定後，除非依據試驗主持人與醫療監測員間的討論判定延後將會影響患者的健康狀況。目前尚無對 COVID-19 疫苗反應的資料。目前不清楚在接受 IP 的受試者中，接種疫苗的療效與安全性。
3) 身體檢查及實驗室檢測結果
a) 白血球 ＜2,000/μL。
b) 嗜中性白血球 ＜1500/μL。
c) 血小板 ＜100 �e 103/μL。
d) 血紅素 ＜9.0 g/dL。
e) 血清肌酸酐 ＞1.5 �e 正常值上限 (ULN)，除非肌酸酐清除率 ?40 mL/min（使用 Cockroft-Gault 公式測量或計算）。
f) 天門冬胺酸轉胺? (AST)/丙胺酸轉胺? (ALT)：＞3.0 �e ULN。
g) 總膽紅素 ＞1.5 �e ULN（患有吉伯特氏症候群的參與者除外，其總膽紅素濃度必須 ＜3.0 �e ULN）。
h) 患有重大心血管疾病，例如：
i) 依據心臟超音波 (ECHO)（首選）或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 掃描評估的基期左心室射出分率 (LVEF) ＜50%；
ii) 根據紐約心臟協會準則的第 III 級或第 IV 級心肌疾病；
iii) 近期（納入前 6 個月內）曾有心肌梗塞病史；或
iv) 隨機分配時患有症狀性心律不整。
i) 有間質性肺病、活動性肺炎、心肌炎的證據，或有心肌炎病史。
j) 任何 C 型肝炎病毒 (HCV) 檢測結果為陽性，而顯示存在活動性病毒複製（可測得 HCV-RNA）。註：若參與者抗 HCV 抗體為陽性且無法測得 HCV RNA，可有資格納入。
k) 任何 B 型肝炎病毒 (HBV) 檢測結果為陽性，而顯示存在病毒（例如：B 型肝炎表面抗原 [HBsAg，澳洲抗原] 陽性）。
4) 過敏和不良藥物反應
a) 有對試驗藥物成分過敏或重度過敏反應（? 第 3 級）的病史。
5) 其他排除條件
a) 受刑人或非自願監禁的參與者。（註：在某些特定情況下，且僅限當地法規允許的國家，受監禁者可予以納入或獲准繼續擔任受試者。適用嚴格條件，且必須經 BMS 核准。）
b) 因精神或生理（如傳染性疾病）疾病而強制留院治療的參與者。
1) 簽署書面受試者同意
a) 受試者必須根據法規和機構準則，在人體審查試驗委員會 (IRB) 核准的書面受試者同意書 (ICF) 上簽署姓名並註明日期。這必須在執行任何非一般患者照護的試驗計畫書相關程序之前取得。
b) 參與者必須願意且能夠遵循排定就診、治療時間表、實驗室檢測、腫瘤切片，以及試驗的其他要求。
2) 參與者類型與目標疾病特性
a) 參與者必須患有經組織學確認的單側侵襲性乳癌，且資料顯示下列特性：
i) 由當地病理學家確認的局部侵襲性乳管癌，包括以下綜合原發性腫瘤和臨床淋巴結 (cN) 類別：
(1) T1c（腫瘤大小 = 2 cm）- T2（腫瘤大小 ＞2 cm）、cN1-N2，
或
(2) T3-T4、cN0-cN2
註：腋下淋巴結狀態必須透過細針切片或粗針切片進行評估。若放射學上未懷疑為腋下淋巴結陽性，或若可在篩選期前提供有關細針切片或粗針切片結果的疑似淋巴結病理報告，將在篩選時省略此項程序。若參與者的腫瘤分類為 T1c-T2、且無淋巴結侵犯，則不符資格。
ii) 若為多灶性腫瘤（定義為同一乳房象限中出現 2 處或更多處癌症病灶），則最大病灶必須 ?2 cm，並且在所有後續腫瘤評估中指定為「目標」病灶。
在可合理懷疑患有晚期疾病（例如：大型腫瘤、臨床上腋下淋巴結陽性、有相關徵象和症狀）的參與者中，則需要由試驗機構的資料顯示確認無遠端轉移 (M0)。
iii) 資料顯示 T1c-T2（腫瘤大小 ?2 cm）、臨床淋巴結分期 (cN)1-cN2 或 T3-T4、cN0-cN2。
在可合理懷疑患有晚期疾病（例如：大型腫瘤、臨床上腋下淋巴結陽性、有相關徵象和症狀）的參與者中，則需要由試驗機構的資料顯示確認無遠端轉移 (M0)。
iv) 參與者必須按當地放射學評估判定，依據修訂版實質腫瘤反應評估標準 (RECIST) 版本 1.1患有可測量疾病。
b) 參與者必須患有符合下列特性的雌激素受體陽性 (ER+)、第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HER2-) 的乳癌 (BC)：
i) ER+ BC 且帶有或未帶有黃體素受體 (PgR) 表現（判定方法為依據最近分析的組織檢體、於當地檢測，並由中央實驗室確認），依相關之美國臨床腫瘤學會 [ASCO]-美國病理學會 [CAP] 準則所定義。
ii) 在當地實驗室檢測的 HER2- BC，定義為原位雜交檢測結果為陰性，或免疫組織化學 (IHC) 狀態為 0、1+ 或 2+。如果 IHC 為 2+，則必須由當地實驗室檢測為原位雜交陰性（螢光原位雜交 [FISH]、顯色原位雜交 [CISH] 或銀原位雜交 [SISH] 檢測），依相關之 ASCO-CAP 準則所定義。
iii) 參與者必須符合以下任一條件：
(1) 屬於乳管癌組織學型態的第 3 級 BC，
或
(2) 依據最新版 ASCO-CAP 準則，屬於乳管癌組織學型態、且 ER 表現程度百分比介於 1-10% 的第 2 級 BC（於當地檢測，且由中央實驗室確認）。
c) 參與者必須被視為適合接受前導輔助性化療。
d) 參與者必須被視為適合接受手術。
e) 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 量表體能狀態分數必須為 0 或 1。
f) 參與者必須有能力吞服口服藥物。
g) 參與者必須同意在基期提供原發性乳房腫瘤組織（若送交福馬林固定石蠟包埋 [FFPE] 組織塊，必須在納入前 ?90 天採集，或者在納入前 ?60 天使用納入前 ?90 天採集的組織檢體準備），和在手術時提供。腫瘤組織的形式，必須為取自原發性乳房腫瘤病灶的一個 FFPE 組織塊（包含 20 mm3 的組織）或未染色腫瘤組織切片（22 片玻片）。
註：參與者必須送交至少 15 片玻片，方可符合資格。若可用的玻片數 ＜15 片，則參與者不符資格。若無法提供近期的腫瘤檢體，必須採集新鮮腫瘤切片。
h) 重新納入：本試驗允許重新納入曾因治療前失敗而中止參與試驗的參與者（即：尚未接受隨機分配的參與者）。如果重新納入，參與者必須重新同意，並重新評估納入/排除條件。
i) 接受隨機分配的參與者：隨機分配前，必須向互動式應答系統 (IRT) 提供來自中央實驗室的細胞程式死亡-配體 1 (PD-L1) 狀態、雌激素受體 (ER) 狀態和 ER 表現程度百分比資料。若參與者的 PD-L1、ER 或 HER2 狀態未知/無法評估，則不符資格。
3) 年齡和生育狀態
a) 年滿 18 歲或當地成年年齡的男性和女性。在台灣須年滿法定年齡 20 歲。
b) 在開始試驗治療前 24 小時內，具生育能力女性 (WOCBP) 的血清或尿液驗孕結果必須為陰性（最小靈敏度 25 IU/L 或等效單位的人類絨毛膜促性腺激素 [HCG]）。在無法從標準 24 小時時間區間取得結果的情況下，則最多允許延長至開始試驗治療前 72 小時。
c) WOCBP 必須同意在試驗治療的治療期間遵從有關避孕方法的指示，並且在最後一劑 nivolumab 或 nivolumab 安慰劑的試驗治療後 12 個月（適用於接受 cyclophosphamide 的參與者）或 6 個月（適用於未接受 cyclophosphamide 的參與者）內繼續遵從，以時間較長者為準。
d) 與 WOCBP 有性生活的男性，必須同意在前導輔助性治療（手術前）期遵從有關避孕和胎兒保護方法的指示，並持續至最後一劑 cyclophosphamide 後 12 個月，或者最後一劑 paclitaxel 後 6 個月，視何者為最後一劑。
e) 無精子男性無需遵從避孕要求，除非因為試驗藥物存在於精液中而可能有胎兒毒性；此時即使參與者已成功完成輸精管切除術或伴侶已懷孕，仍需遵從避孕要求。持續未有異性間性行為的 WOCBP 也無需遵從避孕要求，且仍必須依據本計畫書所述方式驗孕。
試驗主持人應為 WOCBP 以及與 WOCBP 有性行為的男性參與者，諮詢避孕的重要性、意外懷孕的影響，以及（如適用）因出現於精液中的試驗藥物傳遞至發育中胎兒而發生胎兒毒性的可能性，即使參與者已成功完成輸精管切除術或者伴侶已懷孕。試驗主持人應建議使用高度有效的避孕方法，即在一致且正確地使用下失敗率 ＜1% 的方法。排除條件：
1) 醫療病況
a) 正在哺乳的女性。
b) 懷孕中，或預期在推估試驗期間（即自篩選就診起，接受 cyclophosphamide 的參與者為直至最後一劑試驗治療後 12 個月，或者未接受 cyclophosphamide 的參與者為直至最後一劑試驗治療後 6 個月）受孕或使他人受孕的參與者。
c) 具有以下 BC 特性：
i) 曾患有同側侵襲性 BC（不論治療狀況為何）、曾接受放射療法的同側乳管原位癌，或任何時候曾發生對側侵襲性 BC。
ii) 有轉移性疾病的確切臨床或放射學證據。
iii) 多中心 BC（在乳房不同象限中存在 ＞1 個腫瘤）。
iv) 雙側侵襲性 BC。
v) 依據放射學和/或臨床評估的任何下列臨床淋巴結分期：cN3、cN3a、cN3b 或 cN3c。
vi) 有乳管原位癌 (DCIS) 病史，除非在試驗開始的至少 2 年前達到完全緩解，且無需或預期無需在試驗期間接受額外治療。
vii) 有多型態性乳葉原位癌 (LCIS) 病史，但在診斷出目前 BC 的 ＞5 年前曾接受手術治療的參與者除外。
viii) 有 ER- BC 的證據，無論 PgR 狀態為何。
ix) 原發性腫瘤和/或腋下淋巴結曾接受切除性切片，或在試驗治療前曾接受前哨淋巴結組織切片。
d) 參與者患有 ＞ 第 1 級周邊神經病變。
e) 參與者患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病。若參與者患有第一型糖尿病、僅需荷爾蒙補充治療的甲狀腺機能低下、不需要全身治療的皮膚疾病（例如：白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外部觸發因素時不預期會復發的疾病，可允許納入。
f) 參與者患有在隨機分配前 14 天內需要以皮質類固醇（每天 ＞ prednisone 10 mg 的等效藥物）、或在隨機分配前 30 天內需要以其他免疫抑制劑進行全身性治療的病症。在無活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用劑量相當於每天 ＞ prednisone 10 mg 的吸入性或局部類固醇與腎上腺替代類固醇劑量。
g) 患有嚴重或未受控制之醫療疾病的參與者。
i) 此外，若篩選前 4 週內曾感染嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (SARS-CoV-2)，則若急性症狀已緩解，且依據試驗主持人在諮詢醫療監測員後的評估，並不會增加參與者接受試驗治療之風險的後遺症，則可納入該參與者。
h) 會使參與者無法接受試驗治療或無法進行必要追蹤的其他非惡性全身性疾病，例如：
i) 活動性感染或需要慢性抑制性抗生素的慢性感染。
ii) 吸收不良症候群、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、胃或小腸切除，或顯著影響胃腸道 (GI) 功能的其他疾病或病症。
i) 可能妨礙遵守試驗計畫書和追蹤時間表的任何心理、家庭、社會或地理狀況。
j) 同時患有需要治療的惡性腫瘤（在篩選期間患有），或先前曾在隨機分配前 2 年內患有活動性惡性腫瘤（即：若在隨機分配的至少 2 年前完成治療，且參與者無疾病證據，則先前曾有惡性腫瘤病史的參與者可符合資格）。若參與者先前曾有早期基底/鱗狀細胞皮膚癌或非侵襲性或原位癌病史，且已曾在任何時候接受確定性治療，也可符合資格，但曾接受放射治療的同側乳管原位癌除外。
k) 已知為人類免疫缺乏病毒 (HIV) 陽性，且過去 12 個月內曾患有可定義 AIDS 的伺機性感染，或目前 CD4 計數為 ＜350 cells/μL；若罹患 HIV 的參與者符合下列條件，可符合資格：
i) 在臨床上需要時，已在隨機分配前接受抗反轉錄病毒療法 (ART) 至少 4 週。
ii) 在接受試驗治療期間，在臨床上有需要時持續接受 ART。
iii) 在試驗治療期間，由當地醫療人員依據標準照護監測 CD4 計數和病毒量。
?註：若當地要求，則必須在試驗中心進行 HIV 檢測。若當地要求，則必須排除 HIV 陽性參與者。
2) 先前/併用療法
a) 先前曾接受抗細胞程式死亡-1 (PD-1)、抗 PD-L1、抗細胞程式死亡-配體 2 (PD-L2)、或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (CTLA-4) 抗體，或專一性標靶 T 細胞共同刺激或免疫檢查點途徑的任何其他抗體或藥物的治療。
b) 納入前曾為目前診斷的 BC 接受任何局部或全身性治療，包括先前曾接受化療、內分泌療法 (ET)、標靶療法和/或放射療法。
c) 同時使用荷爾蒙補充療法、荷爾蒙避孕劑，或任何其他含雌激素藥物，包括陰道用雌激素。如果在隨機分配前中止該療法，則參與者可符合資格。
d) 納入前曾接受腋下淋巴結分期手術（不包括細針抽吸或粗針切片）。
e) 原發性腫瘤的切除性手術切片。
f) 經判定在臨床上適合單獨接受起始性 ET 作為最佳前導輔助性療法的參與者。
g) 參與者在第一次治療前 30 天內曾接種活性/減毒疫苗。
h) 在開始第一劑試驗治療前 2 週內，曾使用旨在治療所研究疾病的任何輔助藥物（例如：草藥補充劑或傳統中藥）。該類藥物如果用於作為支持性照護，可允許使用。
i) 若參與者目前參與其他介入性試驗，包括有關 2019 年冠狀病毒疾病 (COVID-19) 的試驗，則在達到試驗計畫書規定的清除期之前，不得參與 Bristol-Myers Squibb (BMS) 臨床試驗。試驗期間可接種非活性的 COVID-19 疫苗，包括試驗藥物 (IP) 治療期間和給予最後一劑 IP 之後。若試驗參與者在篩選前曾接種活性 COVID-19 疫苗，應延後納入，直至依據該疫苗影響事件等級標準顯示已穩定後，除非依據試驗主持人與醫療監測員間的討論判定延後將會影響患者的健康狀況。目前尚無對 COVID-19 疫苗反應的資料。目前不清楚在接受 IP 的受試者中，接種疫苗的療效與安全性。
3) 身體檢查及實驗室檢測結果
a) 白血球 ＜2,000/μL。
b) 嗜中性白血球 ＜1500/μL。
c) 血小板 ＜100 �e 103/μL。
d) 血紅素 ＜9.0 g/dL。
e) 血清肌酸酐 ＞1.5 �e 正常值上限 (ULN)，除非肌酸酐清除率 ?40 mL/min（使用 Cockroft-Gault 公式測量或計算）。
f) 天門冬胺酸轉胺? (AST)/丙胺酸轉胺? (ALT)：＞3.0 �e ULN。
g) 總膽紅素 ＞1.5 �e ULN（患有吉伯特氏症候群的參與者除外，其總膽紅素濃度必須 ＜3.0 �e ULN）。
h) 患有重大心血管疾病，例如：
i) 依據心臟超音波 (ECHO)（首選）或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 掃描評估的基期左心室射出分率 (LVEF) ＜50%；
ii) 根據紐約心臟協會準則的第 III 級或第 IV 級心肌疾病；
iii) 近期（納入前 6 個月內）曾有心肌梗塞病史；或
iv) 隨機分配時患有症狀性心律不整。
i) 有間質性肺病、活動性肺炎、心肌炎的證據，或有心肌炎病史。
j) 任何 C 型肝炎病毒 (HCV) 檢測結果為陽性，而顯示存在活動性病毒複製（可測得 HCV-RNA）。註：若參與者抗 HCV 抗體為陽性且無法測得 HCV RNA，可有資格納入。
k) 任何 B 型肝炎病毒 (HBV) 檢測結果為陽性，而顯示存在病毒（例如：B 型肝炎表面抗原 [HBsAg，澳洲抗原] 陽性）。
4) 過敏和不良藥物反應
a) 有對試驗藥物成分過敏或重度過敏反應（? 第 3 級）的病史。
5) 其他排除條件
a) 受刑人或非自願監禁的參與者。（註：在某些特定情況下，且僅限當地法規允許的國家，受監禁者可予以納入或獲准繼續擔任受試者。適用嚴格條件，且必須經 BMS 核准。）
b) 因精神或生理（如傳染性疾病）疾病而強制留院治療的參與者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
2 人
-
全球人數
1200 人
