計劃書編號VT3996-301
試驗已結束
2021-09-01 - 2025-03-31
Phase I/II
召募中5
ICD-10C11.0
鼻咽上壁惡性腫瘤
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9147.0
鼻咽上壁惡性腫瘤
一項在晚期 EB 病毒陽性 (EBV+) 實體腫瘤患者中使用 Nanatinostat 和Valganciclovir 以及在復發性/轉移性鼻咽癌患者中併用 Pembrolizumab 的第 1b/2 期、開放性、多中心試驗
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試驗申請者
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
EBV+復發性或轉移性鼻咽癌(RM-NPC)、EBV+非鼻咽癌實體腫瘤
試驗目的
主要目標
第 1b 期：決定 nanatinostat 併用 valganciclovir 的第2期試驗建議劑量 (RP2D)
第 2 期：
•確定 nanatinostat 併用 valganciclovir 的 RP2D
•評估單獨使用 nanatinostat 和 valganciclovir 和併用 pembrolizumab 的客觀反應率 (ORR)
次要目標：
•瞭解單獨使用 nanatinostat 和 valganciclovir 和併用 pembrolizumab 之安全性及耐受性
•瞭解 nanatinostat 併用 valganciclovir 的藥物動力學 (PK) 特性
•評估單獨使用 nanatinostat 和 valganciclovir 和併用 pembrolizumab 的其他初步療效參數
探索性目標：
•評估 nanatinostat 和 valganciclovir (併用或不併用 pembrolizumab) 的潛在活性生物標記
•評估在 EB 病毒陽性 (EBV+) 非鼻咽癌 (NPC) 實體腫瘤患者中，nanatinostat 併用 valganciclovir 的安全性、耐受性、藥物動力學 (PK)、藥效學，以及抗腫瘤活性
藥品名稱
錠劑
錠劑
錠劑
主成份
Nanatinostat (VRx-3996)
Valganciclovir
Valganciclovir
劑型
110
110
110
劑量
10 mg /tablet
450mg/tablet
450mg/tablet
評估指標
第 1b 期：
• DLT評估期間發生的劑量限制毒性 (DLT)
第 2 期：
• 整體反應率 (ORR) - 定義為依據實體腫瘤治療反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版 (v1.1)，達到完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 的患者百分比
• DLT評估期間發生的劑量限制毒性 (DLT)
第 2 期：
• 整體反應率 (ORR) - 定義為依據實體腫瘤治療反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版 (v1.1)，達到完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 的患者百分比
主要納入條件
患者必須符合以下所有納入條件，才有資格參與試驗：
1.年齡 ≥18 歲的成人患者 (台灣限定年齡 ≥ 20 歲的患者)。
2.願意且能夠提供知情同意書者。
3.依據篩選前 2 年內取得的封存腫瘤檢體，或者需要取得新的組織切片，由 EBER-ISH 或 LMP-1 (依據當地指引) 判定，具有組織學或細胞學確認之 EBV+ 腫瘤細胞。必須提供福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 組織蠟塊，或至少 10 片未染色玻片。對於疾病部位適合進行組織切片且依據當地實務指引可進行腫瘤組織切片的患者，建議在基準點和治療期間進行新的腫瘤組織切片。
4.患者罹患復發或轉移性鼻咽癌 (RM-NPC) (不包括第 1b 期探索性概念驗證群體的患者)，沒有可能治癒的選項、先前曾接受至少 1 線含鉑化療，且未曾接受 3 種以上的治療。
註：以下臨床情境不視為個別的治療種類：
a.維持療法 = 患者近期完成一種化療且未發生疾病惡化，以維持意圖開始的藥物治療 (包括化療、標靶治療，或是免疫療法，包括疫苗、細胞療法和檢查點抑制劑)。
b.再度投藥：患者再度使用先前治療復發或轉移性 NPC 的相同藥物。
5.患者如在接受根除性同步化學放射治療，合併術前及/或輔助治療非轉移性 NPC 之後 6 個月內，發生復發或轉移性疾病，只要沒有可能治癒的選項，則符合資格。
6.僅限第 1b 期探索性概念驗證群體：患者患有晚期/轉移性 EBV+ 非 NPC 實體腫瘤 (胃癌、淋巴上皮瘤、平滑肌肉瘤)，在其接受標準治療後疾病仍惡化，且沒有其他治癒性療法。
7.依據 RECIST 第 1.1 版，具有放射學可測量的病灶。
8.在試驗治療開始之前，先前抗癌療法的所有急性毒性已經緩解為至少第 1 級 (排除掉髮、第 2 級感覺神經病變、甲狀腺功能低下 [穩定接受甲狀腺素補充]、慢性/穩定口乾症、聽力喪失、淋巴水腫、味覺改變 [皆為第 2 級])。
9.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0 或 1 分。
10.預期壽命 ≥3 個月。
11.具有適當的實驗室檢驗參數 (在沒有輸血支持的情況下)，包括：
a.絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥1500/mm3。
b.血小板 (PLT) 計數 ≥100,000/mm3。
c.血紅素 ≥9.0 g/dL。
d.天門冬胺酸轉胺酶 (AST)/血清麩胺酸草乙酸轉胺酶 (SGOT)、丙胺酸轉胺酶 (ALT)/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 (SGPT) ≤2.5 × 正常值上限 (ULN) (若已知腫瘤侵犯肝臟，則 ≤5 × ULN)。
e.總膽紅素 ≤2.0 × ULN，若起因為吉伯特氏症候群，則 ≤3.5 × ULN。
f.依據 Cockcroft-Gault 方程式，估計腎絲球過濾率 (eGFR) ≥60 mL/min。
g.凝血酶原時間 (PT) 或國際標準化比值 (INR) ≤1.5 × ULN。
h.血清鉀和鎂應在機構的正常值範圍內，或應實行矯正超出範圍值的治療。
12.人類免疫不全病毒 (HIV) 陽性患者：
a.CD4 計數 ≥350 cells/μL。
b.接受確立的抗反轉錄病毒治療 (ART) 持續 ≥4 週。
c.未檢測出 HIV 病毒量。
d.過去 12 個月內未曾有定義 AIDS 的伺機性感染。
13.願意配合試驗要求。
14.女性如有生育能力 (即達到月經來潮，非已停經 [無月經狀態持續 12 個月，且非因其他醫療造成] 或未接受手術絕育)，必須：
a.瞭解試驗藥物預期有致畸胎的風險。
b.篩選時的血清乙型人類絨毛膜促性腺素 (β-hCG) 驗孕結果為陰性。
c.承諾在整個試驗給藥期間和最後一劑 nanatinostat 之後的 6 個月內維持禁慾，暫停與異性的性行為 (不包括週期禁慾或是性交中斷法)，或開始使用高度有效且佩爾指數 ＜1% 的避孕方法 (未中斷)。除了禁慾，高度有效的避孕方法包括以下：
i.可抑制排卵的複方 (含雌激素和助孕素) 激素避孕藥 (例如陰道、經皮)。請注意：雖然藥物交互作用和靜脈血栓栓塞風險的可能性低，我們仍建議使用其他避孕方法。
ii.可抑制排卵的僅含助孕素激素避孕藥 (口服、注射劑、植入劑)。
iii.子宮內避孕器 (IUD)。
iv.子宮內投藥系統 (IUS)。
v.雙側輸卵管結紮。
vi.伴侶切除輸精管。
15.男性患者必須同意整個試驗給藥期間和最後一劑 nanatinostat 之後的 90 天內，在性行為過程中使用保險套。
1.年齡 ≥18 歲的成人患者 (台灣限定年齡 ≥ 20 歲的患者)。
2.願意且能夠提供知情同意書者。
3.依據篩選前 2 年內取得的封存腫瘤檢體，或者需要取得新的組織切片，由 EBER-ISH 或 LMP-1 (依據當地指引) 判定，具有組織學或細胞學確認之 EBV+ 腫瘤細胞。必須提供福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 組織蠟塊，或至少 10 片未染色玻片。對於疾病部位適合進行組織切片且依據當地實務指引可進行腫瘤組織切片的患者，建議在基準點和治療期間進行新的腫瘤組織切片。
4.患者罹患復發或轉移性鼻咽癌 (RM-NPC) (不包括第 1b 期探索性概念驗證群體的患者)，沒有可能治癒的選項、先前曾接受至少 1 線含鉑化療，且未曾接受 3 種以上的治療。
註：以下臨床情境不視為個別的治療種類：
a.維持療法 = 患者近期完成一種化療且未發生疾病惡化，以維持意圖開始的藥物治療 (包括化療、標靶治療，或是免疫療法，包括疫苗、細胞療法和檢查點抑制劑)。
b.再度投藥：患者再度使用先前治療復發或轉移性 NPC 的相同藥物。
5.患者如在接受根除性同步化學放射治療，合併術前及/或輔助治療非轉移性 NPC 之後 6 個月內，發生復發或轉移性疾病，只要沒有可能治癒的選項，則符合資格。
6.僅限第 1b 期探索性概念驗證群體：患者患有晚期/轉移性 EBV+ 非 NPC 實體腫瘤 (胃癌、淋巴上皮瘤、平滑肌肉瘤)，在其接受標準治療後疾病仍惡化，且沒有其他治癒性療法。
7.依據 RECIST 第 1.1 版，具有放射學可測量的病灶。
8.在試驗治療開始之前，先前抗癌療法的所有急性毒性已經緩解為至少第 1 級 (排除掉髮、第 2 級感覺神經病變、甲狀腺功能低下 [穩定接受甲狀腺素補充]、慢性/穩定口乾症、聽力喪失、淋巴水腫、味覺改變 [皆為第 2 級])。
9.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0 或 1 分。
10.預期壽命 ≥3 個月。
11.具有適當的實驗室檢驗參數 (在沒有輸血支持的情況下)，包括：
a.絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥1500/mm3。
b.血小板 (PLT) 計數 ≥100,000/mm3。
c.血紅素 ≥9.0 g/dL。
d.天門冬胺酸轉胺酶 (AST)/血清麩胺酸草乙酸轉胺酶 (SGOT)、丙胺酸轉胺酶 (ALT)/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 (SGPT) ≤2.5 × 正常值上限 (ULN) (若已知腫瘤侵犯肝臟，則 ≤5 × ULN)。
e.總膽紅素 ≤2.0 × ULN，若起因為吉伯特氏症候群，則 ≤3.5 × ULN。
f.依據 Cockcroft-Gault 方程式，估計腎絲球過濾率 (eGFR) ≥60 mL/min。
g.凝血酶原時間 (PT) 或國際標準化比值 (INR) ≤1.5 × ULN。
h.血清鉀和鎂應在機構的正常值範圍內，或應實行矯正超出範圍值的治療。
12.人類免疫不全病毒 (HIV) 陽性患者：
a.CD4 計數 ≥350 cells/μL。
b.接受確立的抗反轉錄病毒治療 (ART) 持續 ≥4 週。
c.未檢測出 HIV 病毒量。
d.過去 12 個月內未曾有定義 AIDS 的伺機性感染。
13.願意配合試驗要求。
14.女性如有生育能力 (即達到月經來潮，非已停經 [無月經狀態持續 12 個月，且非因其他醫療造成] 或未接受手術絕育)，必須：
a.瞭解試驗藥物預期有致畸胎的風險。
b.篩選時的血清乙型人類絨毛膜促性腺素 (β-hCG) 驗孕結果為陰性。
c.承諾在整個試驗給藥期間和最後一劑 nanatinostat 之後的 6 個月內維持禁慾，暫停與異性的性行為 (不包括週期禁慾或是性交中斷法)，或開始使用高度有效且佩爾指數 ＜1% 的避孕方法 (未中斷)。除了禁慾，高度有效的避孕方法包括以下：
i.可抑制排卵的複方 (含雌激素和助孕素) 激素避孕藥 (例如陰道、經皮)。請注意：雖然藥物交互作用和靜脈血栓栓塞風險的可能性低，我們仍建議使用其他避孕方法。
ii.可抑制排卵的僅含助孕素激素避孕藥 (口服、注射劑、植入劑)。
iii.子宮內避孕器 (IUD)。
iv.子宮內投藥系統 (IUS)。
v.雙側輸卵管結紮。
vi.伴侶切除輸精管。
15.男性患者必須同意整個試驗給藥期間和最後一劑 nanatinostat 之後的 90 天內，在性行為過程中使用保險套。
主要排除條件
符合以下任何條件的患者，不得參加試驗：
1.在 4 週內或 ＞5 個半衰期內 (以時間較短者為準)，以細胞毒性藥物、生物製劑療法 (例如單株抗體)、免疫療法，或其他試驗藥物進行抗腫瘤治療。
2.給藥前 7 天內曾使用皮質類固醇 (除非 prednisone 每日 ≤10 毫克或等效劑量)。
3.對於 NPC：
a.活動性實質或軟腦脊膜轉移。
b.依據試驗主持人判斷，患有可能造成大量出血的顱底疾病 (例如接近頸動脈)。
c.依試驗主持人判斷，患有可能造成大量出血的侵襲性疾病。
4.對於非 NPC 癌症：活動性中樞神經系統 (CNS) 疾病/轉移。
5.不排除先前曾接受抗 PD-1 藥物療法的鼻咽癌患者，但不包括先前曾發生第 3 級以上免疫相關毒性而導致永久停藥的患者 (先前曾因內分泌異常等原因暫時停藥的患者仍符合資格)。
6.距離先前的局部區域部位放射治療不到 14 天。只要不是目標病灶，允許頭頸部以外的緩和性放射治療。
7.高度腫瘤突變負荷 (TMB) 晚期惡性腫瘤及/或高度微衛星不穩定 (MSI) 惡性腫瘤，在其他狀況下可能符合 pembrolizumab 資格 (除非患者在接受 pembrolizumab 時疾病已經惡化)。
8.在第一劑試驗藥物的 28 天內進行重大手術。如果近期接受重大手術，在試驗治療開始前，患者必須已完全回復及/或無任何併發症。
註：小型手術 (例如顱外部位的小型組織切片、中央靜脈導管放置、分流修改術) 則允許在納入前 3 週內進行。
9.在第一劑試驗治療前 4 週內，正在參加或曾經參加使用試驗藥物的介入性試驗或曾使用試驗裝置。
註：進入試驗藥物試驗追蹤期的人，只要距離先前最後一劑試驗藥物治療已達 4 週即可參加。
10.在納入前 3 年內診斷出其他惡性腫瘤，以下若經適當治療則不包括在內：
•皮膚局部基底細胞或鱗狀細胞癌，或是相關局部非黑色素瘤皮膚癌。
•乳房或子宮頸原位癌。
•表淺性膀胱癌。
•低度惡性攝護腺癌 (格里森分數 6 分以下) 正在接受監測且無治療介入計畫，或是先前已完全切除。
11.胃腸道異常，包括：
•無法使用口服藥物。
•吸收不良症候群或其他胃腸道病症 (噁心、腹瀉、嘔吐) 而可能影響 nanatinostat 和 valganciclovir 的吸收。
•先前手術影響吸收，包括全胃切除術。
•過去 3 個月有活動性胃腸道出血 (吐血、便血或黑便)，經內視鏡或大腸鏡檢查後無緩解之證明。
12.陽性表面抗原，除非定量 DNA 聚合酶連鎖反應 (PCR) 未檢測出來，且該患者穩定接受防止 B 型肝炎病毒 (HBV) 再活化的抗病毒預防治療。B 型肝炎核心抗體陽性的患者，定量 DNA PCR 必須未檢測出來，並依據當地標準照護/機構準則進行監測。
13.RNA PCR 檢測 C 型肝炎病毒 (HCV) 結果為陽性。
14.篩選時已知有新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 陽性 (PCR 檢測結果為陰性之患者可以再篩檢一次)。
15.曾對 valganciclovir 或 nanatinostat 的相似化學或生物學成分產生過敏反應。
16.患有需要全身性治療的活動性感染。
17.使用 Fridericia 公式的校正後 QT 間期 (QTcF) 延長至 ＞480 msec，需要同時施用已知可延長 QT 間期的藥物 (第 Ia 類 [disopyramide、quinidine、procainamide] 和第 III 類 [sotalol、dofetilide、ibutilide] 抗心律不整藥物) 及/或曾有尖端扭轉型室性心搏過速 (TdP) 病史。
18.併用抑制 P 糖蛋白 (P-gp) 和乳癌抗性蛋白 (BCRP) 的藥物，除非這些藥可以在施用 nanatinostat 前暫停 2 週或 5 個半衰期，以較長時間為準。
19.正在接受 tenofovir (除非可以轉換為其他 ART)。
20.正在接受可能具有腎毒性的藥物 (例如 cyclosporin)
21.具有精神疾病/社會狀況/物質濫用疾患，可能造成干擾而無法配合試驗規定。
22.活動性自體免疫疾病，需要使用修飾劑、皮質類固醇或免疫抑制劑進行全身性治療。
23.先前或目前有具臨床意義的疾病、醫療病症、身體發現、心電圖 (ECG) 發現、實驗室檢驗異常，依據試驗主持人判斷，可能影響患者安全、妨礙試驗結果評估、干擾患者參加整個試驗，或是參加並不符合患者的最佳利益。
24.從篩選訪診開始直到最後一劑 nanatinostat 6 個月懷孕或哺餵母乳，或是計畫在試驗期間懷孕。
1.在 4 週內或 ＞5 個半衰期內 (以時間較短者為準)，以細胞毒性藥物、生物製劑療法 (例如單株抗體)、免疫療法，或其他試驗藥物進行抗腫瘤治療。
2.給藥前 7 天內曾使用皮質類固醇 (除非 prednisone 每日 ≤10 毫克或等效劑量)。
3.對於 NPC：
a.活動性實質或軟腦脊膜轉移。
b.依據試驗主持人判斷，患有可能造成大量出血的顱底疾病 (例如接近頸動脈)。
c.依試驗主持人判斷，患有可能造成大量出血的侵襲性疾病。
4.對於非 NPC 癌症：活動性中樞神經系統 (CNS) 疾病/轉移。
5.不排除先前曾接受抗 PD-1 藥物療法的鼻咽癌患者，但不包括先前曾發生第 3 級以上免疫相關毒性而導致永久停藥的患者 (先前曾因內分泌異常等原因暫時停藥的患者仍符合資格)。
6.距離先前的局部區域部位放射治療不到 14 天。只要不是目標病灶，允許頭頸部以外的緩和性放射治療。
7.高度腫瘤突變負荷 (TMB) 晚期惡性腫瘤及/或高度微衛星不穩定 (MSI) 惡性腫瘤，在其他狀況下可能符合 pembrolizumab 資格 (除非患者在接受 pembrolizumab 時疾病已經惡化)。
8.在第一劑試驗藥物的 28 天內進行重大手術。如果近期接受重大手術，在試驗治療開始前，患者必須已完全回復及/或無任何併發症。
註：小型手術 (例如顱外部位的小型組織切片、中央靜脈導管放置、分流修改術) 則允許在納入前 3 週內進行。
9.在第一劑試驗治療前 4 週內，正在參加或曾經參加使用試驗藥物的介入性試驗或曾使用試驗裝置。
註：進入試驗藥物試驗追蹤期的人，只要距離先前最後一劑試驗藥物治療已達 4 週即可參加。
10.在納入前 3 年內診斷出其他惡性腫瘤，以下若經適當治療則不包括在內：
•皮膚局部基底細胞或鱗狀細胞癌，或是相關局部非黑色素瘤皮膚癌。
•乳房或子宮頸原位癌。
•表淺性膀胱癌。
•低度惡性攝護腺癌 (格里森分數 6 分以下) 正在接受監測且無治療介入計畫，或是先前已完全切除。
11.胃腸道異常，包括：
•無法使用口服藥物。
•吸收不良症候群或其他胃腸道病症 (噁心、腹瀉、嘔吐) 而可能影響 nanatinostat 和 valganciclovir 的吸收。
•先前手術影響吸收，包括全胃切除術。
•過去 3 個月有活動性胃腸道出血 (吐血、便血或黑便)，經內視鏡或大腸鏡檢查後無緩解之證明。
12.陽性表面抗原，除非定量 DNA 聚合酶連鎖反應 (PCR) 未檢測出來，且該患者穩定接受防止 B 型肝炎病毒 (HBV) 再活化的抗病毒預防治療。B 型肝炎核心抗體陽性的患者，定量 DNA PCR 必須未檢測出來，並依據當地標準照護/機構準則進行監測。
13.RNA PCR 檢測 C 型肝炎病毒 (HCV) 結果為陽性。
14.篩選時已知有新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 陽性 (PCR 檢測結果為陰性之患者可以再篩檢一次)。
15.曾對 valganciclovir 或 nanatinostat 的相似化學或生物學成分產生過敏反應。
16.患有需要全身性治療的活動性感染。
17.使用 Fridericia 公式的校正後 QT 間期 (QTcF) 延長至 ＞480 msec，需要同時施用已知可延長 QT 間期的藥物 (第 Ia 類 [disopyramide、quinidine、procainamide] 和第 III 類 [sotalol、dofetilide、ibutilide] 抗心律不整藥物) 及/或曾有尖端扭轉型室性心搏過速 (TdP) 病史。
18.併用抑制 P 糖蛋白 (P-gp) 和乳癌抗性蛋白 (BCRP) 的藥物，除非這些藥可以在施用 nanatinostat 前暫停 2 週或 5 個半衰期，以較長時間為準。
19.正在接受 tenofovir (除非可以轉換為其他 ART)。
20.正在接受可能具有腎毒性的藥物 (例如 cyclosporin)
21.具有精神疾病/社會狀況/物質濫用疾患，可能造成干擾而無法配合試驗規定。
22.活動性自體免疫疾病，需要使用修飾劑、皮質類固醇或免疫抑制劑進行全身性治療。
23.先前或目前有具臨床意義的疾病、醫療病症、身體發現、心電圖 (ECG) 發現、實驗室檢驗異常，依據試驗主持人判斷，可能影響患者安全、妨礙試驗結果評估、干擾患者參加整個試驗，或是參加並不符合患者的最佳利益。
24.從篩選訪診開始直到最後一劑 nanatinostat 6 個月懷孕或哺餵母乳，或是計畫在試驗期間懷孕。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
20 人
-
全球人數
170 人
