退化性膝關節炎

主要目的： 主要目的為評估不同 TLC599 試驗劑量使用於退化性膝關節炎病患的療效。 次要目的： 次要目的為評估不同TLC599試驗劑量使用於退化性膝關節炎病患的安全性。 藥物動力學： 在試驗結束(EOS)或提前終止(ET)時，關節液中dexamethasone和dexamethasone 21-phosphate的濃度。

TLC599

Dexamethasone Sodium Phosphate (DSP)

注射劑

13.2 mg/ml

1. 主要評估指標：
主要評估指標為依據西安大略及麥肯麥司特大學骨關節炎指數(WOMAC)疼痛子量表，評估自基準期至第12週期間內的變化。
2. 次要評估指標：
(1)病患評量視覺類比量表(VAS)與WOMAC疼痛/功能子量表自基準期至第1、4、8、12、16、20與24週的變化。
(2)評估基準期至第12, 16, 20, 24週期間內的VAS及WOMAC疼痛 / 功能子量表之變化
(3)自基準期至第12, 16, 20, 24週的VAS有效曲線下面積(AUEC)。
(4)自基準期至第12, 16, 20, 24週的WOMAC疼痛子量表有效曲線下面積。
(5)自基準期至第1、4、8、12、16、20與24週病患評量VAS降低> 30%或> 50%的反應者比例。
(6)自基期至第1、4、8、12、16、20與24週WOMAC疼痛子量表降低> 30%或> 50%的反應者比例。
(7)自第1週起分別持續至第12、16、20及24週持續反應的比例，持續反應的依據為VAS疼痛緩解>30%。
(8)自第1週起分別持續至第12、16、20及24週持續反應的比例，持續反應的依據為WOMAC疼痛子量表疼痛緩解> 30%。
(9)依據國際骨性關節炎研究學會反應者標準之風濕病學評估結果，自第1週至第12、16、20與24週分別表現出持續反應的穩定反應者比例。
(10)EuroQol-5D問卷自基準期至第1、4、8、12、16、20與24週的變化。
(11)第1、4、8、12、16、20與24週的乙醯氨酚(acetaminophen)總使用量。
(12)安全性與耐受性。

3.藥物動力學評估指標：
在試驗結束(EOS)或提前終止(ET)時，試驗膝關節液中dexamethasone和dexamethasone 21-phosphate的濃度。

1. 納入條件：
在開始任何篩選程序之前，所有病患必須已簽署受試者同意書，且願意遵從計畫書所述之程序。
1. 至少50歲之男性或女性病患。
2. 篩選期前至少6個月前有退化性關節炎相關之症狀，且依據美國風濕病學會臨床和放射影像學之特異性膝OA部關節炎分類標準(站姿固定屈膝之膝蓋後前相約20度X光檢查)，於篩選期前6個月內或篩選期間經確認為退化性關節炎。
3. 依據納入條件2之確認性X光結果，試驗膝之嚴重程度為Kellgren Lawrence分級之第2級至第3級的退化性關節炎。
4. 在基準期給予試驗藥物前，病患自行評估之試驗膝的疼痛分數(視覺類比量表VAS)為5.0至9.0。試驗膝的VAS分數應等於或高於非試驗膝之分數。
註記：若病患其中一側膝蓋判定有OA，但此膝蓋之VAS分數低於非診斷患有OA的另一側膝蓋，則此病患應為排除，並視為篩選失敗。
5. 願意且能夠遵從試驗程序，並簽署書面受試者同意書。

2. 排除條件：
1. 病患於接受試驗藥物治療前30天內曾接受全身性皮質類固醇。
2. 病患在篩選期間開始新的復健或運動計畫。
3. 在篩選期前4週內，病患曾以非固定的劑量或頻率使用葡萄糖胺或軟骨素或其他膳食補充劑。
4. 病患在施打試驗藥物的7天前曾使用禁用藥物，或者在接受試驗藥物治療前48小時內曾使用任何止痛藥，包括乙醯氨酚(acetaminophen)。
5. 病患自篩選訪視後至施打試驗藥物的7天前曾使用除了乙醯氨酚(acetaminophen)及口服非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)的禁用藥物。
6. 資料顯示且證實患有自體免疫疾病病史，包括但不限於續發性的關節炎、Reiter氏症候群、全身紅斑性狼瘡、Sjögren氏症候群、全身性硬化症、發炎性肌炎、混合型結締組織疾病、復發性風濕症、反應性關節炎、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、Bechet氏症、與發炎性腸道疾病相關之關節炎、類肉瘤病、血管炎、冷凝球蛋白血症或類澱粉沉積症。
7. 證據顯示試驗膝於基準期注射試驗藥品前具有關節內出血。
8. 試驗膝曾有感染性關節炎病史，或者試驗膝於基準期時疑似/合併發生感染。
9. 資料顯示試驗膝曾於6個月內痛風發作，證據顯示形成痛風石，或者基準期前發生活動性痛風性關節炎發作。
10. 病患的任何下肢曾進行截肢。
11. 依據試驗主持人的判斷，具有可能混淆病患試驗膝疼痛評估的任何情況(例如：同側髖關節炎、下背部神經根痛，以及與試驗膝相關之髖部疼痛)。
12. 由試驗醫師依據外觀檢查判定為急性損傷(定義為6個月內發生之損傷，例如前十字韌帶損傷或撕裂)導致的不穩定試驗膝關節(無論是否伴隨膝關節彎曲變形或腿無力)，或在篩選回診前12個月內曾對試驗膝關節進行任何手術或關節鏡檢查。
13. 給予試驗藥物前，另一側膝關節有急性感染或與感染性相關的發炎臨床病徵。
14. 篩選期前3個月內在試驗膝使用關節內皮質類固醇、玻尿酸或其他關節腔內注射。
15. 在預定進行注射部位有任何皮膚病灶/破損，或有任何情況會影響注射穿透膝關節腔。
16. 在篩選回診時病患之身體質量指數> 40 kg/m2。
17. 篩選回診時血小板計數< 80,000/µL或凝血功能異常，包括血友病、失代償性肝硬化或尿毒症病患。
18. 具有後天或先天免疫缺陷疾病之病史。
19. 具有全身性之活性或未受控制之感染性疾病。
20. 篩選期前5年內曾有接受過惡性腫瘤的治療，但不包括基底細胞皮膚癌或原位子宮頸癌。
21. 篩選期前3個月內曾發生中風或心肌梗塞。
22. 依據試驗主持人的判定患有危及病患之安全性、干擾試驗計畫書目的或影響病患遵從試驗要求之未受控制及不穩定的併發醫療或精神疾病，包括但不限於控制不良之糖尿病(定義為HbA1c > 9.0%)、控制不良之高血壓(平均動脈壓[2/3舒張壓 + 1/3收縮壓] > 110 mmHg)、嚴重失智、精神分裂症或躁鬱症。
23. 依據試驗主持人的評估，病患具有的病症或情況將會干擾病患遵循或配合給藥、回診排程表與試驗計畫評估的能力，或者可能不適合參與本試驗(例如：不識字)。
24. 篩選期前6個月內，曾使用任何化療藥物或全身性免疫抑制藥物治療發炎性疾病。
25. 目前正在使用抗凝血劑，包括warfarin、肝素、低分子量肝素或dabigatran。
26. 給予試驗藥物前4週內曾使用任何試驗藥物，或仍在該藥物的5個半衰期內，以較長者為準。
27. 已知對於試驗藥物或其成分過敏或具高敏感性。
28. 懷孕、正在哺乳、計畫懷孕的女性病患、或具生育能力(定義為青春期後的所有女性，除非已停經至少2年、有卵巢功能衰竭而不孕的紀錄或接受手術方式絕育，例如：子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管結紮)卻不願意配合使用可靠避孕方式(例如：穩定使用口服、經皮膚、注射或植入式荷爾蒙避孕劑的方式進行避孕或放置子宮內避孕器、屏障避孕法、男性絕育、完全禁慾等)。
29. 篩選回診時下列實驗室參數異常符合排除條件：
•血紅素< 8 g/dL；
•白血球計數< 4000/µL；
•血清膽紅素/丙胺酸轉胺酶/天門冬胺酸轉胺酶> 2倍實驗室參考範圍之正常值上限(ULN)；
•腎絲球過濾率< 30 ml/min
•凝血酶原時間/國際標準化比值(INR)> 實驗室參考範圍之ULN。
30. 病患之雙膝具有進行核磁共振造影的禁忌症，包含但不限於心律調節器、金屬縫線、存在金屬彈片、鐵屑。