併發門靜脈血栓的肝細胞癌

主要目的： 在罹患不適合接受局部治療之門靜脈腫瘤血栓（PVTT）的肝細胞癌（HCC）患者中，評估含 Lipotecan同步化學放射療法（CCRT）的安全性及耐受性，包括最大耐受劑量（MTD）和劑量限制性毒性（DLT）。 次要目的： 次要目的是探索含 Lipotecan CCRT在罹患 HCC和 PVTT的患者中的療效，以及對生活品質的影響。

Lipotecan®; (TLC388 HCl for Injection)

TLC388 HCl

針劑

40

主要評估指標：
1. 在試驗的 A 部分中，測定以門靜脈腫瘤血栓（PVTT）和肝臟腫瘤為標的之含 Lipotecan同步化學放射療法
（CCRT）的最大耐受劑量（MTD）。
2. 在 Simon 氏二階段設計中，試驗 B 部分的主要評估指標是評估從開始施行試驗治療到最後一次追蹤為止，PVTT的最佳客觀反應率（完全反應[CR] + 部分反應[PR]）。

次要評估指標：
1. 評估從開始施行試驗治療到最後一次追蹤為止，PVTT 的轉化率（CR反應率）。
2. 評估從開始施行試驗治療到最後一次追蹤為止的最佳整體反應率（代表整體疾病達到 CR或 PR）。
3. 評估從開始施行試驗治療到最後一次追蹤為止，PVTT、肝臟腫瘤（目標病灶）及整體疾病的疾病控制率（DCR）；其定義為最佳反應達到 CR、PR或病情穩定（SD）。
4. 評估 PVTT、肝臟腫瘤（目標病灶）及整體疾病首次達到CR 或 PR 的反應前所經時間。
5. 評估 PVTT、肝臟腫瘤（目標病灶）及整體疾病的反應持續時間；其定義為第一次達到 PR（若更早之前未發現PR，則為 CR）到疾病惡化的時間間隔。
6. 評估 PVTT、肝臟腫瘤（目標病灶）及整體疾病的持久反應率；其定義為 PR或CR持續時間≥3個月。
7. 評估治療終點（EOT）時以及開始施行試驗治療 3、6、9、12 個月後，放射治療（RT）照野內與 RT 照野外出現新病灶的發生率。
8. 評估開始同步施行含 Lipotecan CCRT 後，整體疾病的惡化前所經時間（TTP）。
9. 評估開始同步施行含 Lipotecan CCRT 後，整體疾病的無惡化存活期（PFS）。
10. 評估 EOT 時以及開始施行試驗治療 3、6、9、12 個月後，整體疾病的 PFS存活率。
11. 評估開始同步施行含 Lipotecan CCRT 後的整體存活期（OS）。
12. 評估真的接受試驗治療、且試驗治療結束後能夠接受局部治療的病患百分比（分期下降發生率）。
13. 評估腫瘤標記血清甲型胎兒蛋白（AFP）在試驗期間相較於基期的變化。
14. 評估血清 sonic hedgehog 蛋白、血管內皮生長因子（VEGF）、介白素（IL）-6、IL-8、IL-11、腫瘤壞死因子α（TNF-α），以及血清和尿液基質金屬蛋白酶（MMP）-2和 MMP-9等轉譯生物標記相較於基期的變化。
15. 評估含 Lipotecan CCRT 在 HCC 患者中的安全性及耐受性，包括開始施行試驗治療後 3個月內的急性放射活性肝臟傷害（ARHI）及放射誘發性肝病（RILD）。
16. 利用 EQ-5D 和癌症治療功能性評估-肝膽癌症（FACT-Hep）等問卷，評估生活品質在同步施行含 Lipotecan CCRT 期間及之後的變化。

納入條件：
1. 年齡≥20 歲（台灣）或≥18 歲（中國）的女性或男性。
2. 經組織學檢查確認患有HCC的患者，或沒有組織學診斷但滿足下列兩項條件的患者：
(1)體內有肝臟腫瘤，而且在 2 種以上的造影檢查方法（電腦斷層[CT]、核磁共振造影[MRI]或超音波檢 查）中有與 HCC相符的發現，且
(2) 相隔至少 1 個月的 2 次不同檢測顯示血清 AFP 濃度持續偏高（>400 ng/mL），而且沒有罹患可分泌 AFP之生殖細胞瘤的證據。亦可接受篩選回診前 12個月內記錄的資料。
3. 在主幹（VP4）或中央分支（VP3）發生門靜脈腫瘤血栓（PVTT）（巴塞隆納臨床肝癌[BCLC]第 C期）且不適合接受局部療法（包括手術或移植、經動脈栓塞/經動脈化學栓塞、以任何方式進行的局部溶蝕、肝動脈輸注化療，或放射栓塞）的患者。PVTT係定義為門靜脈管腔內有充盈缺損（在 CT或 MRI動脈期有顯影劑增強現象，但門靜脈在靜脈期則有洗除現象）、血栓內有新生血管併發門靜脈擴張，或腫瘤直接侵襲。
4. 依修訂版實體腫瘤反應評估標準（mRECIST）的定義，體內有可測量之目標病灶的患者；該病灶可在至少一個維度上被精準測量，而且在測量面中最長直徑至少為 10 mm（以 CT掃描觀察，切片厚度不超過 5 mm）。
5. 預期壽命≥3 個月的患者。
6. 滿足下列所有條件的患者：
(1) 修訂版 Child-Pugh 分數 ≤7
(2) 血小板數目 ≥50,000/mm3
(3) 白血球數目 ≥3,000/mm3，或絕對嗜中性白血球數目（ANC ≥1,500/mm3
(4) 血紅素 ≥8.0 g/dL（不允許以輸血矯治）
(5) 血清肌酸酐 ≤2.0 mg/dL
(6) 血清丙胺酸轉胺酶;和天門冬胺酸轉胺酶 ≤5 倍正常值上限
(7) 血清總膽紅素 ≤3 倍正常值上限
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（Eastern Cooperative Oncology Group）體能狀態 ≤2 分的患者。
8. 願意在試驗治療期間遵守避孕規定，並繼續遵守至試驗治療結束2個月後的患者。
9. 願意且能夠遵行試驗程序，並簽署書面受試者同意書的患者。

排除條件：
1. 患有下列疾病的患者：
(1) 浸潤型 HCC
(2) 有超過 3 個實質肝內腫瘤病灶，或
(3) 明顯肝臟病灶的最大長度總和 >15 cm
2. 有任何肝外轉移證據的患者，包括但不限於下腔靜脈血栓、骨轉移、腦轉移或區域淋巴結轉移。
3. 有 West Haven 標準第 III-IV 級肝性腦病變或腹水病史的患者。
4. 有其他惡性腫瘤（不包括篩選回診前 3 年內罹患的原發性HCC，並排除皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌）病史的患者。
5. 曾接受體內放射療法（例如微球體近接療法），或者在開始接受試驗治療前腹部曾接受放射療法的患者。
6. 無法耐受腹部按壓或其他需要屏氣 >30 秒之呼吸控制法的患者。
7. 肝臟剩餘功能不足的患者，包括在放射治療規劃中正常肝組織體積 <700 mL者。
8. 在放射治療規劃中，在任何關鍵器官上未遵守放射劑量限制的患者。
9. 經試驗主持人判定，在 MRI 或 CT 上顯示肝臟腫瘤邊緣不夠明確、無法進行放射治療規劃，而可能影響治療或安全性的患者。
10. 曾對 CT 或 MRI 之顯影劑產生重大過敏或超敏反應，因此為放射治療進行範圍界定時並不安全的患者。
11. 曾接受肝臟移植的患者。
12. 篩選回診時患有≥第 4 級之低血鈉的患者。
13. 同時患有重大疾病的患者，例如：
(1)患有活動性冠狀動脈疾病，或過去 6 個月內曾發生心肌梗塞
(2)心臟衰竭且紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）級別 >2
(3)正在接受血液透析或腹膜透析
(4)患有活動性且未受控制的感染，不包括慢性病毒性肝炎
(5)遭受人類免疫缺陷病毒（HIV）感染
(6)患有未受控制或控制不佳的糖尿病（糖化血色素[HbA1c] >9.5%）或高血壓
(7)患有活動性胃腸道出血，且過去 30 天內未施行根治性療法（definite treatment）
(8)曾接受器官移植
(9)過去 3 個月內有酒精或物質濫用的病史
(10)患有其他不穩定的精神疾病、實驗室檢驗異常或其他共存病症，經試驗主持人認定會使患者的試驗參與不
安全，或可能干擾對試驗的配合或試驗結果
14. 開始接受試驗治療前 4 週內，患有其他全身性疾病而需要長期（≥2週）使用全身性糖皮質素或免疫抑制劑的患者。
15. 開始接受試驗治療前 4 週內，曾以任何其他局部或全身性療法治療 HCC的患者。
16. 在篩選回診前曾接受 Lipotecan 治療的患者。
17. 篩選回診前 4 週內，曾使用其他研究藥品的患者。
18. 懷孕中、哺乳中或計畫受孕的女性患者。