晚期肝細胞癌

主要目的 ‧ 針對晚期肝細胞癌患者給予LipotecanR後，由獨立放射醫師評估疾病控制率 次要目的 ‧ 由試驗醫師評估疾病控制率 ‧ 評估客觀反應率及持續時間 ‧ 評估疾病控制的持續時間及疾病惡化的時間 ‧ 評估無惡化存活期和整體存活期 ‧ 評估自基期至每個療程的第一天及試驗治療結束時的腫瘤標記/生物標記(包含血清甲型胎兒球蛋白(AFP)、血管內皮生長因子 (VEGF)、乙型轉型生長因子(TGF-β1)、介白素-6(IL-6))變化 ‧ 評估TLC388的安全性資料 ‧ 在試驗第二階段接受單一或多劑量LipotecanR注射後，評估TLC388的藥動學參數和其代謝物

LipotecanR

TLC388 HCl

滅菌凍晶固體粉劑

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主要指標:
在試驗期間依據獨立放射評估(Independent Radiological Evaluation, IRE)的疾病控制率。疾病控制率為最佳反應率符合完全反應或部分反應或疾病穩定(根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST) 1.1版)，且經第一次的評估後須維持至少28天的病患百分比。

次要指標:
將分析下述的療效與安全性:
‧ 試驗期間由試驗醫師評估疾病控制率
‧ 每兩個療程完成後進行腫瘤評估時得到的客觀反應率(即完全反應+部分反應)
‧ 疾病控制的持續時間及腫瘤惡化之時間
‧ 無惡化存活期
‧ 整體存活期
‧ 自基期至每個療程的第一天及試驗治療結束時的腫瘤標記/生物標記(包含血清甲型胎兒球蛋白(AFP)、血管內皮生長因子
(VEGF)、乙型轉型生長因子(TGF-β1)、介白素-6(IL-6))變化
‧ 安全性: 持續評估TLC388的安全特性

藥動學指標(試驗第二階段):
‧ TLC388非鏡像異構物(S,S-TLC388和S,R-TLC388): Cmax, Tmax, AUC 和T1/2
‧ TLC388代謝物(TLC-U1, TLC-U2和topotecan): Cmax, Tmax, AUC 和T1/2

主要納入條件：
1. 年滿20歲的成人男性及女性患者。
2. 根據美國肝病研究學會(AASLD)診療指引2010年版(28)，經以增強顯影方式的放射學檢查(動態電腦斷層掃描或核磁共振
攝影)及/或組織學診斷為肝細胞癌。
3. 無法以外科手術切除或局部區域治療的晚期肝細胞癌患者。所有局部區域治療[如: 射頻燒灼(radiofrequency
ablation, RFA)，經皮酒精或醋酸注射(PEI/PAI)，經導管動脈化學藥物栓塞治療(TACE)或冷凍消融等]必須在進行基
期掃描至少四週之前完成。
4. 因對sorafenib(蕾莎瓦膜衣錠)無法耐受或經放射學檢查顯示疾病惡化(依據實體腫瘤反應評估標準（RECIST 1.1版) )
而治療失敗的病患。病患需已接受每日劑量超過400毫克(≥ 400 mg)至少14天的sorafenib治療。
5. 依據實體腫瘤反應評估標準（RECIST 1.1版）屬於可評估的疾病，具有至少一個可測量的病灶(單獨骨轉移不可視為可測量
的病灶)。
6. 符合下列所有條件的病患
-美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）活動狀態評估≦ 1；
-肝硬化評估（Child Pugh Score）≦ 6；及
-預期壽命至少12週以上。
7. 病患有適當的骨髓、心臟、肝臟和腎臟功能且符合下列所有實驗室檢驗值：
-血紅素≧ 9.0 g/dL；
-絕對嗜中性白血球計數（ANC）≧ 2,000 /mm3；
-血小板≧ 100,000 /mm3；
-血清白蛋白>2.8 g/dL；
-總膽紅素≦ 2 mg/dL；
-血清丙胺酸轉胺酶（ALT/SGPT）和天門冬胺酸轉胺酶(AST/SGOT)≦ 5倍院定正常值上限；
-澱粉酶和脂肪酶≦1.5倍院定正常值上限；
-國際標準化凝血時間比值（INR）≦ 1.40；
-血清肌酸酐≦ 2.0mg/dL或測量的肌酸酐清除率≧60mL/min；及
-經二維心臟超音波圖測量為左心室射出率>50%。
8. 病患有意願且能遵守所有試驗程序，並能簽署受試者同意書。
9. 女性患者必須無任一生育風險，即手術結紮(有病患的病歷紀錄證明有進行此類手術；定義為已經接受子宮切除術及/或雙側
卵巢切除術及/或雙側輸卵管切除術；僅輸卵管結紮是不足的)或停經一年；或如果有生育能力，必須在試驗期間根據試驗醫
師的指示禁慾或使用可接受的避孕方法。適當的避孕定義為荷爾蒙法(即口服、注射、經皮貼片、植入、子宮頸環)，屏障法
(即含殺精劑的保險套或避孕隔膜)，子宮內避孕器或維持單一性伴侶且受試者進入試驗前至少六個月及伴侶已接受輸精管結
紮。所有具生育能力的女性在納入試驗前7天內的驗孕試驗結果必須為陰性(尿液絨毛膜促性腺激素檢驗陰性)。參加試驗的
男性若伴侶為有生育能力的女性，亦必須同意使用適當的避孕方法。

主要排除條件：
1. 曾接受任何全身性抗癌療法以治療肝細胞癌的病患，sorafenib (蕾莎瓦膜衣錠)除外。
2. 從sorafenib (蕾莎瓦膜衣錠)治療停止後須隔兩週且sorafenib治療相關的毒性須已緩解至第一級或已恢復至正常(排除
曾接受過所有其他標靶藥物治療肝細胞癌患者)
3. 在試驗治療開始前曾接受LipotecanⓇ治療的病患。
4. 曾接受肝臟移植手術。
5. 基期前四週內曾接受重大手術(靜脈輸注裝置的植入除外)，兩週內曾完成經皮肝臟穿刺。
6. 在過去六個月內有食道或胃靜脈曲張出血病史或依之前的內視鏡報告有食道靜脈曲張出血的高風險(篩選前的六個月內)。內
視鏡檢查食道靜脈曲張出血的高風險定義為胃底有靜脈曲張叢集或存在紅點的中度及重度靜脈曲張或第三/四期的靜脈曲張。
先前針對靜脈曲張出血的治療需在納入試驗至少6個月之前。活動性出血是不允許的。
7. 液體和電解質異常或是有出現低血鈉症及/或低血鈣症的高度危險。病患在篩選期時有第三或四級的低血鈉症(血鈉
<130mmol/L)或低血鈣症(校正血鈣<7.0mg/dL)則不符合納入試驗。
8. 過去或現在經電腦斷層或核磁共振、腦脊髓液分析或神經學檢查記錄癌細胞已轉移至中樞神經系統或罹患軟腦膜腫瘤。
9. 有腦病變(症狀為意識模糊、顫動、顯著睡眠障礙或小於攝氏36度的低溫症)或腹水(無法使用利尿劑治療) 的病患。
10.在試驗治療開始的前兩週內曾接受過放射性治療的病患。
11.具有其他惡性腫瘤的病史且疾病治癒未滿五年，但非基底細胞皮膚癌（non-basal-cell carcinoma）或子宮頸原位癌或
淺表性膀胱癌(分期為Ta, Tis 和 T1)除外。進入試驗至少5年之前，曾接受任何癌症根治性治療是允許的。
12.經試驗醫師判斷，目前或曾經患有任何已知嚴重、慢性或急性、重要的全身性疾病。
13.在進入試驗前的三個月內曾有或目前有重大的心臟疾病，如鬱血性心衰竭、心肌梗塞或不穩定型心絞痛及相關手術。
14.現有或曾有人類免疫缺乏病毒感染病史。
15.現有活動性且無法控制的感染(細菌性、病毒性、其他)，患有慢性B型肝炎或C型肝炎的病患除外。
16.基期以前四週內使用任何試驗藥物。
17.懷孕或正在哺乳的女性病患。
18.已知對於LipotecanR及其成分過敏或產生藥物不良反應。
19.同時併用或預期會接受屬於細胞色素P450 酵素的強力抑制劑或誘導劑之西藥或中草藥治療，除非獲得試驗贊助商的同意。
20.經試驗醫師判定，具有可能危及病患安全、或影響本試驗目的、或是降低病患對試驗需求的順從性之不受控制、不穩定的併
發症或精神性疾病。