晚期或復發性實體瘤

主要目的 1.探索TT-00434在晚期或復發性惡性實體腫瘤患者中的最大耐受劑量(MTD)和/或第二期建議劑量(RP2D)； 2.評估單劑量和多劑量TT-00434在晚期或復發性惡性實體腫瘤患者中的安全性及耐受性； 次要目的 1.描述單劑量和多劑量TT-00434在晚期或復發性惡性實體腫瘤患者中的藥物動力學(PK)概況 2.初步描述單劑量和多劑量TT-00434在晚期或復發性惡性實體腫瘤患者中的藥物效力學(PD)概況。 3.初步評估TT-00434在晚期或復發性惡性實體腫瘤患者中的抗腫瘤活性； 探索性目的 探索TT-00434的抗腫瘤活性，與晚期或復發性惡性實體腫瘤患者的腫瘤纖維母細胞生長因子受體(FGFR)變異之間的關係。

TT-00434

TT-00434

口服錠劑

20, 100毫克

本試驗的起始劑量為 本試驗的起始劑量為 本試驗的起始劑量為 40 mg，這是由犬隻中最高非嚴重毒性劑量 ，這是由犬隻中最高非嚴重毒性劑量 ，這是由犬隻中最高非嚴重毒性劑量 ，這是由犬隻中最高非嚴重毒性劑量 ，這是由犬隻中最高非嚴重毒性劑量 (HNSTD) (5.669 mg/kg)約 6分之一所推算而得的人類等效劑量 分之一所推算而得的人類等效劑量 分之一所推算而得的人類等效劑量 分之一所推算而得的人類等效劑量 分之一所推算而得的人類等效劑量 (HED)。預設的 。預設的 6個劑量遞增群組分別是 個劑量遞增群組分別是 個劑量遞增群組分別是 40 mg、 160 mg、300 mg、500 mg、800 mg和 1000 mg。後續的劑量水平將以不超過 後續的劑量水平將以不超過 後續的劑量水平將以不超過 後續的劑量水平將以不超過 後續的劑量水平將以不超過 25%的幅度 的幅度 遞增，由 試驗委託者 試驗委託者 和試驗主持人 試驗主持人 討論後決定 討論後決定 討論後決定 。
本試驗採用加速滴定設計 本試驗採用加速滴定設計 本試驗採用加速滴定設計 本試驗採用加速滴定設計 (ATD)，並且採用加速劑量遞增期，於盡減少次理想的藥物 ，並且採用加速劑量遞增期於盡減少次理想的藥物 ，並且採用加速劑量遞增期於盡減少次理想的藥物 ，並且採用加速劑量遞增期於盡減少次理想的藥物 ，並且採用加速劑量遞增期於盡減少次理想的藥物 ，並且採用加速劑量遞增期於盡減少次理想的藥物 ，並且採用加速劑量遞增期於盡減少次理想的藥物 ，並且採用加速劑量遞增期於盡減少次理想的藥物 ，並且採用加速劑量遞增期於盡減少次理想的藥物 ，並且採用加速劑量遞增期於盡減少次理想的藥物 ，暴露；接續為傳統的 暴露；接續為傳統的 暴露；接續為傳統的 3 + 3劑量遞增期，旨在達成 劑量遞增期，旨在達成 劑量遞增期，旨在達成 MTD。每一群組的所有患者都將口服 。每一群組的所有患者都將口服 。每一群組的所有患者都將口服 。每一群組的所有患者都將口服 。每一群組的所有患者都將口服 單劑 量 TT-00434，接著進行 48小時的清除期 (即單劑 即單劑 量 PK試驗期 )。之後，患者將連續 。之後，患者將連續 。之後，患者將連續 每天 給藥(一天次 一天次 [QD]，每個週期 ，每個週期 28天)，直到疾病惡化、死亡發生無法接受的毒性 ，直到疾病惡化、死亡發生無法接受的毒性 ，直到疾病惡化、死亡發生無法接受的毒性 ，直到疾病惡化、死亡發生無法接受的毒性 ，直到疾病惡化、死亡發生無法接受的毒性 ，直到疾病惡化、死亡發生無法接受的毒性 ，直到疾病惡化、死亡發生無法接受的毒性 或撤回知 情同意為止，以先發生者準。 同意為止，以先發生者準。 同意為止，以先發生者準。 同意為止，以先發生者準。 同意為止，以先發生者準。 但第 1週期除外，第 週期除外，第 1週期 的第 29天不給予 TT-00434來表徵 PK曲線
劑量限制毒性 劑量限制毒性 (DLT)評估期包含 評估期包含 在單劑 量 PK試驗期 與第一個治療週試驗期 與第一個治療週試驗期 與第一個治療週試驗期 與第一個治療週(第一劑後 第一劑後 32天 內)。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 。納入的患者將根據試驗計畫書依序分配至預定劑量群組，並接受 TT-00434治療以 治療以 觀察 DLT的發生。
本試驗的設計可能根據海外取得人類數進行修正。 本試驗的設計可能根據海外取得人類數進行修正。 本試驗的設計可能根據海外取得人類數進行修正。 本試驗的設計可能根據海外取得人類數進行修正。 本試驗的設計可能根據海外取得人類數進行修正。 本試驗的設計可能根據海外取得人類數進行修正。 本試驗的設計可能根據海外取得人類數進行修正。

納入條件：
1. 年齡 ≥ 20歲。
2. 您必須經組織學或細胞學方法確診患有晚期或復發性實體腫瘤。
3. 您對標準療法有抗藥性，或者沒有標準療法可用(若標準療法為禁忌或因任何原因無法使用，則也可被納入)。
4. 您必須有可測量或可評估的疾病。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態 ≤ 2。
6. 您必須有正常濃度的總血清鈣和總磷酸鹽。
7. 您必須有充足的器官和骨髓功能(您在第一劑前1週內，不可接受過任何造血生長因子、輸血或血小板)。
 全血球計數：
 絕對嗜中性球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
 血紅素(Hgb) ≥ 9 g/dl
 血小板(Plt) ≥ 75 x 109/L
 肝功能：
 AST/SGOT (血清麩草酸轉胺基酶)和ALT/SGPT (血清麩丙酮酸轉胺基酶) ≤ 2.5倍ULN；或若為癌症侵犯肝臟的受試者，則為 ≤ 5.0倍ULN
 總膽紅素 ≤ 1.5倍ULN；或若為總膽紅素濃度 > 1.5倍ULN的患者，則總膽紅素 < ULN
 針對肝細胞癌(HCC)和膽管癌(CCA)患者：Child Pugh A級或B級(分數 ≤ 7)
 腎功能：
 血清肌酸酐 ≤ 1.5倍ULN，或24小時清除率估算值 ≥ 50 mL/min (根據Cockcroft Gault公式估算，見附錄B)
 針對所有未停經的女性及停經開始後 < 12個月的女性，在開始試驗治療前72小時內取得陰性血清懷孕檢測結果
8. 必須同意在試驗期間及試驗治療停止後至少6個月內，採取適當的避孕方法避免懷孕。
9. 您必須已完全理解且自願簽署本試驗的受試者同意書(ICF)。

1.患者在第一劑前4週內，曾在其他臨床試驗中使用過其他試驗藥品或器材。
2.患者在第一劑前4週或5個半衰期(以較長者為準)內接受抗腫瘤療法(不包括mitomycin、亞硝基尿素和fluorouracil口服藥物)；這些療法包括但不限於化療、放射療法(緩和性放射療法如果在第一劑的至少2週前完成，則可納入)、標靶療法或免疫療法。
註：Mitomycin和亞硝基尿素的最後一劑應在開始使用試驗藥品的至少6週前使用；口服型fluorouracil的最後一劑應在開始使用試驗藥品的至少2週前使用
3.患者需要同時使用會延長QT/QTc間期的藥物(附錄C)
4.患者先前發生抗腫瘤療法的毒性反應，且未恢復至第1級。(除了落髮、化療誘導周邊神經毒性和 ≤ 第2級的耳毒性)。
5.患者曾在第一劑前2週內接受CYP3A4強效抑制劑和/或誘導劑(附錄D)，且患者需要繼續使用這類藥物。
6.患者患有下列任何眼睛疾病/病況：1) 視網膜色素上皮剝離(RPED)病史；2) 為了黃斑部病變接受雷射治療或眼內注射的病史；3) 乾性或濕性年齡相關的黃斑部病變病史；4) 視網膜靜脈阻塞(RVO)病史；5) 視網膜退化疾病病史；6) 脈絡膜視網膜病灶病史
7.患者罹患會影響口服投藥的胃腸道疾患，或者試驗主持人認定TT-00434的吸收將受到干擾。
8.患者在4週內接受重大手術(不包括組織切片)，或第一劑前手術切口尚未完全癒合。
9.患者罹患症狀性腦轉移或脊髓壓迫。針對曾為了腦轉移接受治療的患者，如果在第一劑前4週內臨床狀況穩定且造影證據未顯示疾病惡化，而且在第一劑前2週內不需要皮質類固醇治療，則可予以納入。
10.患者患有活動性細菌或真菌感染(CTCAE ≥ 第2級)，而需要在第一劑前2週內接受全身性治療。
11.患者患有活動性B型肝炎病毒(HBV)感染(HBV去氧核糖核酸[DNA]複製數 ≥ ULN)和/或C型肝炎病毒(HCV)感染(HCV核糖核酸[RNA]複製數 ≥ ULN)
12.人類免疫不全病毒(HIV)檢測為陽性或已知患有後天免疫不全症候群。
13.在預定第一劑的30天內接種過活性病毒疫苗
註：允許接種季節性流感疫苗。
14.患者在第一劑6個月前罹患有臨床顯著心血管疾病。心血管疾病包括但不限於下列各項：急性心肌梗塞；重度/不穩定型心絞痛；腦血管意外或暫時性腦缺血發作；鬱血性心臟衰竭(紐約心臟學會[NYHA] > 第II級，見附錄E)；需要抗心律不整治療(不包括乙型阻斷劑或digoxin)的心律不整；重複進行的ECG顯示QTc間期 > 450 ms；無法以任何降血壓藥物控制的高血壓(收縮壓 > 160 mmHg、舒張壓 > 100 mmHg)。
15.已知或預計對TT 00434 片劑的任何成分過敏者
16.懷孕中或哺乳中的女性患者。處於生育年齡且不願意實施有效避孕措施的男性患者或女性患者。
17.經試驗主持人判定不適合參加本試驗的患者