轉移性大腸直腸癌病患

主要目標 針對以FOLFIRI為第二線療法以治療轉移疾病的轉移性大腸直腸癌病患，評估aflibercept與安慰劑相較的無惡化存活期(PFS)改善效果。 次要目標 - 針對以FOLFIRI為第二線療法治療的MCRC病患，比較aflibercept相較於安慰劑的療效：  整體存活期(OS)  依實體腫瘤反應評估(RECIST)標準1.0之整體反應率(RR) - 評估兩治療組的整體安全性資料。 - 針對接受隨機分配的所有病患，於選定的研究醫院中，評估IV aflibercept的免疫生成性(anti-aflibercept抗體的檢測) (目標為全體病患的30%)。

Aflibercept

Aflibercept

Concentrate for solution for infusion; 25mg/ml, 8ml solution in 10ml vials.

4mg

主要評估指標：
無惡化存活期(PFS)的定義，係指自隨機分配日起，至首次觀察到疾病惡化或死亡(因任何原因)日期(以較早發生者為準)的時間。
次要評估指標：
- 療效：
 OS：係指自隨機分配日起，直到因任何原因死亡的時間。
 ORR：客觀反應包括依試驗主持人及獨立審查委員會依據RECIST 1.0標準所評估和判定的完全反應(CR)與部分反應(PR)。客觀反應率的定義，係指在相關的分析族群中，有客觀反應者相對於全體病患總數的比例。
- 依照不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)數據與實驗室參數取得試驗治療的安全性資料：
評估：類型、頻率、嚴重度、重大與否以及和試驗治療的關聯性。TEAE的定義，係指從第一劑起直到最後一劑試驗用藥後30天內所通報的不良事件。
 實驗室數據的異常會以第3版NCI CTCAE進行評估。
- 免疫生成性：
 特定中心內接受隨機分配的所有病患，包括兩群組在內，將在試驗期間的特定時間點採集血液檢體，以量測anti-aflibercept抗體，以評估IV aflibercept的藥動學和免疫生成性。

納入條件：
 經組織學/細胞學證實之大腸或直腸腺癌。
 無法以可能治癒的療法控制(即無法開刀)之轉移性疾病。
 以RECIST 1.0標準可測量之疾病。
 先前僅經由一種化學療程治療轉移性疾病。此先前採取之化學療程必須為含有oxaliplatin之療法。病患必須在接受最後一次含oxaliplatin化療期間或之後有病情惡化的情況。病患於完成含oxaliplain輔助性化療後六個月內復發者可納入試驗。
 病患在進入試驗前，需就通過人體試驗委員會(IRB)/獨立倫理委員會(IEC)核准之受試者同意書(ICF)完成簽署並註明日期。
排除條件
- 與研究方法相關之條件
 先前曾接受irinotecan治療。
 隨機分配時間與先前放射線治療、手術和化療的時間相距少於28天。隨機分配時間與先前的重大手術相距少於42天。「重大手術」之定義為任何需要全身麻醉之手術，以及任何顱腔、胸腔、或腹腔中或其內部器官之手術。
 除了掉髮、等級≤ 2的周邊感覺神經病變及其他排除條件所列出的特定狀況外，在隨機分配時因先前抗癌療法而有嚴重度>1級(依據國家癌症研究院常見不良事件評價標準[NCI CTCAE]第三版)的不良事件。
 年齡< 18歲。
 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(PS) >1分。
 曾有腦部轉移、無法控制的脊髓壓迫症、或癌性腦膜炎的病史，或是患有腦部或軟腦膜疾病的新證據。
 先前患有其他惡性腫瘤。基底細胞癌或鱗狀上皮細胞癌、原位性子宮頸癌或其他癌症已充分接受治療，且有超過5年無疾病者可被納入試驗。
 在隨機分配前30天內已參加另一使用研究藥物的臨床試驗，且目前正接受任何研究藥物治療。
 在隨機分配前6個月內發生過以下任一狀況：心肌梗塞、嚴重或不穩定型心絞痛、冠狀或周邊動脈繞道術、美國紐約心臟學會分級(NYHA)三或四級之鬱血性心衰竭、中風或短暫性腦缺血發作。
 在隨機分配前3個月內發生過以下任一狀況：難治型胃部或十二指腸潰瘍、靡爛性食道炎或胃炎、第3或第4級腸胃道出血、胃腸道穿孔/廔管、腹腔膿瘍、感染性或發炎性腸道疾病、大腸憩室炎、肺栓塞或其他無法控制的血栓性栓塞狀況。

 曾經或目前服用高劑量阿斯匹靈（aspirin）或非類固醇消炎劑(NSAIDS)之病患，或者在隨機分配前4週內服用高劑量類固醇之病患。將根據試驗主持人之判斷來定義「高劑量」。
 隨機分配前4週內曾發生深部靜脈栓塞。

 已知有後天免疫缺乏症候群(愛滋病[AIDS]相關之疾病)，或已知感染人類免疫缺乏病毒(HIV)且需要抗反轉錄病毒治療。
 任何可能會損害病患參與本試驗的能力，或影響試驗結果解讀的嚴重急性或慢性疾病。
 已懷孕或正在哺乳的婦女。在隨機分配前，血清或尿液的懷孕測試為陽性。
病患為有生育能力者(男或女)，而在試驗期間到完成試驗治療後的至少六個月內，不同意使用公認且有效之避孕方式者。「有效的避孕方式」將根據試驗主持人的判斷來定義。
- 與aflibercept相關之條件
 早晨隨取尿液分析中，尿液蛋白質與肌酸酐比例(UPCR) > 1，或蛋白尿每24小時> 500 mg。
 血清肌酸酐> 1.5倍正常值上限(ULN) (如肌酸酐在ULN的1.0到1.5倍，則根據Cockroft-Gault公式計算出的每分鐘肌酸酐廓清率若< 60 mL，可排除病患)。
 在試驗隨機分配前3個月內患有無法控制的高血壓，其定義為血壓> 150/100 mm Hg(根據NCI CTCAE第三版為等級≥ 2)，或在不同日內至少重複測得2次舒張壓< 90 mm Hg與收縮壓> 180 mm Hg。
 在隨機分配前4週內，病患接受劑量未達穩定的warfarin抗凝血療法，且/或國際標準比(INR)超出治療範圍(> 3)。
 臨床證據指出有明顯的出血傾向，包括咳血、潛在的凝血異常(亦即在未使用任何維生素K拮抗劑藥物的情況下出現INR > 1.5)，或傷口遲不癒合。
與化療(FOLFIRI)相關之條件
 已知有二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase)缺乏症。
 骨髓造血功能不足，證據包括：
血紅素< 9.0 g/dL
絕對嗜中性白血球計數 <1.5 x 109/L
血小板計數< 100 x 109/L
 肝功能檢查不佳：
總膽紅素> 1.5倍ULN
轉胺酶> 3倍ULN (若有肝臟轉移，則為5倍ULN)。
 鹼性磷酸酶(AP) > 3倍ULN (若有肝臟轉移，則為5倍ULN)。
 預先有大腸或小腸疾病的傾向，因而出現無法控制之症狀(基準期每日有>3次的稀便)。
 先前曾罹患慢性腸病變、發炎性腸病變、慢性腹瀉、尚未緩解之腸阻塞/局部阻塞、曾切除超過一半的大腸、曾進行大範圍的小腸切除術且有慢性腹瀉。
 曾有全身性過敏反應的病史，或已知對atropine sulphate、loperamide或與FOLFIRI合併給予之適當止吐劑等無法耐受。
 同時接受屬於CYP3A4誘導劑之抗癲癇藥物療法(phenytoin、phenobarbital、carbamazepine)，除非已停用超過7天。
 已知患有吉伯特氏症候群之病患