僵直性脊椎炎 (AS)

AS 屬於慢性發炎疾病，會導致主要在脊柱及骨關節（臀部與脊柱之間的關節）產生骨骼侵蝕（破碎），且這種發炎被認為會導致脊柱外緣形成新的骨骼。新形成的骨骼會導致脊柱僵硬（難以、無法彎曲），隨著時間推移可能會導致脊柱融合（關節固化）。 Tofacitinib 是一種可以影響免疫系統的藥物。免疫系統通常抵抗感染。患有類似 AS 的疾病，您的免疫系統可能會出現異常，導致關節發炎。Tofacitinib 可抑制可能導致發炎及關節影響之免疫細胞作用。Tofacitinib 開發作為 AS 治療的疾病改善藥物。本類治療的目的為： 控制疾病活性 緩解關節症狀（如腫脹及疼痛） 令您可以保持正常的日常功能及活動 減緩關節損害。 本研究目的在於瞭解研究藥物 tofacitinib 對比安慰劑的效果，及找出治療 AS 的最佳 tofacitinib 劑量。安慰劑是與研究藥物相似的藥丸，但不含任何藥物。研究人員使用安慰劑確定服用研究藥物是否比不服用任何藥物更為有效或更為安全。 Tofacitinib 在美國已獲得核准，可用作類風濕性關節炎 (RA) 的處方藥。但本研究中使用 tofacitinib 仍屬試驗性質。由於 tofacitinib 目前尚未獲批准用於治療 AS，所以仍屬試驗性質。 這是在患有 AS 患者檢測 tofacitinib 的首項研究。

Tofacitinib (CP-690550)

Tofacitinib (CP-690550)

錠劑

2, 5, 10

主要療效指標：
治療 12 週時的 ASAS 20 反應率。

納入標準
在受試者可被納入在本研究前，應由試驗主持人之研究團隊中一位適當合格的成員審核並記錄受試者的資格。受試者必須符合所有下列的納入標準才有資格可以進入本研究：
1. 以親筆簽名且註明日期的受試者同意書為書面證據，表示受試者（或法定代理人）已同意本試驗的所有相關內容。
2. 受試者需願意且能夠配合排定之回診時間、治療計劃、實驗室檢測以及其他試驗步驟。
3. 篩選回診時，受試者至少年滿 18 歲（台灣地區的受試者則至少年滿 20 歲）。
4. 受試者根據對於僵直性脊椎炎，修訂之紐約診斷標準 ( Modified New York Criteria for Ankylosing Spondylitis)（1984 年），進行 AS 診斷。
5. 受試者在篩選和基準期（第 1 天）回診時具有活動性 AS，定義如下
 BASDAI 評分為 4 分；及
 腰背痛評分（BASDAI 問題 2）為 4 分。
6. 受試者具有活動性疾病，儘管接受非類固醇類消炎藥 (nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)治療，或受試者對 NSAID 不耐受性，其定義為兩者之一。
 受試者必須在整個 4 週期間至少服用足夠的至少兩種不同的試驗性口服型 NSAID。
或是
 對於NSAID 治療不耐受性，其定義為受試者必須停止NSAID治療，由於相關的不良反應發生(例如，過敏反應、腸胃症狀或是徵兆、緊張等)。
7. 受試者可能會在篩選時接受以下非生物性的 DMARD。這些藥物應在整個研究期間持續使用，且劑量應保持不變。任何其他 DMARD 需在納入前與贊助商討論排除時間表。
 甲氨蝶呤(methotrexate)：最高劑量為每週 20 mg。最短治療時間為 4 個月，在第一劑研究藥物前，劑量 4 週保持穩定。接受甲氨蝶呤(methotrexate)的受試者應在第一劑研究藥物前至少 4 週接受足夠及穩定劑量的葉酸補充（例如，基於葉酸，每週不得少於 5 mg，除非該劑量違反了當地標籤指導方針或照護標準）。受試者在接受甲氨蝶呤(methotrexate)時不得具有之前的嚴重毒性，且不得期望要求在研究期間對可能的甲氨蝶呤(methotrexate)毒性進行評估（如針對甲氨蝶呤(methotrexate)毒性需要進行肝活組織檢查）；
 磺胺塞拉金(Sulfasalazine)（Azulfidine®，Salazpyrin®）：最高劑量為每天 3 mg。最短治療時間為 2 個月，在第一劑研究藥物前，劑量 4 週保持穩定。
8. 已服用口服型皮質類固醇(oral corticosteroids)（不可注射）的受試者可能會參與研究：
 口服型皮質類固醇：已經接受口服型皮質類固醇的受試者必須在第一劑研究藥物前 4 週保持服用穩定的劑量，每天 10 mg 或相當劑量的強的松(prednisone)；
 注射型（如關節內、肌肉、硬膜外或靜脈內）皮質類固醇(corticosteroids)須在第一劑研究藥物前停用 4 週；
 研究期間將允許局部及直腸內皮質類固醇(corticosteroids)。
9. 在第一劑研究藥物前，受試者已停用所有禁用併用藥物所需時間，且依照計畫書，僅服用那些所被允許的劑量及頻率之併用藥物。
10. 接受未提及的針對 AS、關節炎或腰背痛的任何試驗性或上市治療的受試者，必須中止治療 4 週或 5 倍半衰期（以較長者為準）。
11. 基於任何原因接受非禁用之併用藥物治療的受試者，必須同意維持計畫書所定義的穩定療程。
12. 無證明顯示活性或潛伏性或治療不足的結核桿菌 (TB) 感染，符合下列所有定義：
 篩選回診前 3 個月時或 3 個月內進行 QuantiFERON®-TB Gold (QFT G) 試管檢測結果為陰性。僅如果中央實驗室無法進行檢測或無法確定結果呈陽性或陰性且輝瑞臨床試驗醫師按照就事論事的原則同意，則陰性 PPD 檢測可被 QuantiFERON Gold (QFT G) 試管檢測所替代。曾有 Bacille Calmette Guérin (BCG) 疫苗接種紀錄的受試者將會進行 QFT G 檢測。沒有當地的 QFT-G 檢測將被接受作為符合本納入標準的條件；
 篩選前 3 個月時或 3 個月內之胸部 x 光照片，由合格放射科醫師判定無疑似為活性 TB 感染之變化；
 沒有未治療或未完全治癒之潛伏性或活性 TB 感染病史；
 若受試者先前曾接受適當的TB 感染療程，針對潛伏性（如在初始多重藥物 TB 抗藥性比例 <5% 之部位進行 9 個月之 isoniazid 治療，或可接受之替代療程）或活性（可接受的多重藥物療法），即不需取得 PPD或 QuantiFERON®-TB Gold In Tube（QFT Gold 檢測結果）之檢測結果。但必須進行 x 光檢查，在前 3 個月內未取得胸部 x 光片者。對於目前正在接受潛伏性 或活性TB 感染治療的受試者，僅有在確認目前的多重藥物抗藥性 TB 感染的發生率、有適當的療程記錄且已取得贊助商事先批准後，才能納入本研究。
13. 具有生育能力的女性必須在納入本研究前做懷孕檢測且結果呈陰性。
14. 不具有生育能力的女性受試者（即至少符合以下標準之一）：
 接受過子宮切除術或雙側卵巢切除術；
 醫學上已確診為卵巢衰竭；
 醫學上確診為停經後女性（至少連續 12 個月未有正常月經且非其他疾病或生理原因所致）；試驗主持人根據中央實驗室的 FSH 值經實驗室確認，可能判定為停經後女性。

排除標準
受試者若出現下列任何一種情形，將不納入本試驗中：
1. 受試者為試驗單位工作人員或該試驗單位工作人員的親戚，或受試者為直接參與執行本試驗的輝瑞員工。
2. 在此研究開始前四週內及／或在參與本研究期間參與其他介入性研究(不包括在篩選期時，非介入性追蹤)。
3. 受試者正接受任何其他 DMARD （非允許的 DMARD）、thalidomide（包括先前使用的）及禁止的其他併用藥物。
4. 受試者目前正接受或先前使用過 TNF 抑制劑或其他生物製劑。
5. 篩選時或在第一劑研究藥物前三個月內出現惡血質，包括已證實的以下各項：
a. 血紅素 <10 g/dL；
b. 絕對白血球計數 (WBC) <3.0 x 109/L (<3000 mm3)；
c. 絕對嗜中性白血球數 (ANC) <1.2 x 109/L (<1200 mm3)；
d. 絕對淋巴球數 <1.0 x 109/L (<1000/mm3)；
e. 血小板數 <100 x 109/L (<100,000/mm3)。
若異常的實驗室結果為非典型結果，則實驗室可接受之檢體（例如，適當標示和穩定參數範圍內、未發生溶血、適當類型(試管及試劑)及體積）允許重新檢測以上任何參數。須將結果記錄在典型結果的原始文件中，方可進行重複檢測。重複檢測須在篩選期內完成。
6. 在篩選回診時根據 Cockcroft Gault 公式估計的肌酸酐清除率 <40 mL/min。
7. 在篩選回診時，總膽紅素、AST 或 ALT 的數值大於 1.5 倍正常值上限。（若異常的實驗室結果為非典型結果，則允許對非異議的樣本進行重新檢測，且須在篩選期內完成。須將結果記錄在典型結果的原始文件中，方可進行重複檢測。）
8. 有免疫風濕病病史（如系統性紅斑狼瘡 (SLE)、混合型結締組織病 (MCTD)、硬皮病、多肌炎）或已知的纖維肌痛診斷，且未獲得贊助商批准。
9. 隨時出現過人工關節感染，且原位依然穩定。
10. 有淋巴增生病史（如人類皰疹病毒相關淋巴增生疾患 (EBV-LPD)）、淋巴瘤、白血病病史或顯示目前有淋巴疾病的徵兆與症狀。
11. 有復發型（不只 1 次發病）帶狀皰疹或散播型/多皮節型（單次發病）帶狀皰疹病史，或散播型（單次發病）單純皰疹病史。
12. 第一劑研究藥物前 6 個月內有需要住院、注射抗微生物治療的感染病史，或由試驗主持人判定具臨床顯著性之情況。
13. 第一劑研究藥物前 2 週內有需要抗微生物治療的感染病史。
14. 先前接受過烷化劑（如 cyclophosphamide 或 chlorambucil）、全身淋巴放射性治療等。
15. 在第一劑研究藥物前 6 週內已接種活性疫苗或減毒活性疫苗，或將在治療期間的任何時候或最後一劑研究藥物後 6 週內會接種這些疫苗的任何受試者。
16. 受試者具有任何可能影響口服藥物吸收的情況，如：胃切除術、臨床顯著的糖尿病性胃腸病變，或特定型類型的減肥手術（例如：胃繞道）。單純將胃分成隔離腔室的手術（例如：胃束帶）並不構成排除條件。
17. 有酗酒或濫用藥物記錄，除非在服用第一劑研究藥物前已經完全戒除達 6 個多月。
18. 體重或體型大於試驗單位核磁共振造影(MRI)掃描儀桌所能容納的重量限制或核磁共振造影(MRI) 掃描儀所能承受的重量或體型。
19. 根據試驗主持人及核磁共振造影(MRI) 中心的判斷，任何可對受試者造成安全風險的核磁共振造影(MRI)禁忌，如但不限於心臟起搏器；植入型心臟去顫器；腦動脈瘤夾；頸動脈血管夾；神經刺激器；胰島素或注射幫浦；骨生長／融合刺激器；人工電子耳、耳科及耳植入。
20. 體內含有被動性植入物的受試者，被動性植入物在射頻線圈周圍具有微弱的磁性，從而可能導致脊柱及 SI 關節的圖像偽影。
21. 患有嚴重的可干擾進行核磁共振造影(MRI) 能力的幽閉恐懼症。
22. 篩選的 12 導程心電圖檢查 (ECG) 顯示臨床相關異常，且可能影響受試者安全（如急性心肌梗塞 (pattern of acute myocardial infarction)、急性缺血或嚴重心律失常）或研究結果的解讀（如持續性的室性心律 (continuously paced ventricular rhythm) 或完全性左側支束傳導阻斷(complete left bundle branch block)）。
23. 已知有免疫缺陷疾患或第一級相關遺傳性免疫缺陷的受試者。
24. 目前罹患或曾經罹患惡性腫瘤的受試者（已經接受適當治療或切除的非轉移性基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌除外）。
25. 第一劑研究藥物前一個月內接受過重大創傷或外科手術，或計劃研究期內有任何選擇性手術。
26. 要求使用禁止的併用藥物的受試者。
27. 已知感染人類免疫缺陷病毒 (HIV)、B 型或 C 型肝炎病毒，或任何慢性傳染病的受試者。
 HBsAg 陽性者須排除；HBsAg 呈陰性但 HBcAb 呈陽性的受試者須進行進一步的 HBsAb 檢測後，方可考慮納入本研究。若 HBsAb 呈陽性，受試者可納入本研究；若 HBsAb 呈陰性，受試者被排除。
 HCV 抗體呈陽性的受試者須進行進一步的 HCV RNA 檢測。HCV RNA 呈陰性的受試者可納入本研究。
28. 先前參與過任何 tofacitinib 研究之受試者。
29. 懷孕或正在哺乳的女性，或計劃懷孕的女性；有生育能力但未採取有效避孕措施或不同意在分配治療的最後一劑後的至少一個排卵週期內採取有效避孕措施的女性。根據試驗主持人的意見，受試者若在生理上能夠生育並且性活躍，則有生育能力。
30. 其他可能使試驗參與或研究中藥物使用之風險升高或可能干擾試驗結果解讀，且由試驗主持人判斷會導致受試者不適合加入本試驗之嚴重急性或慢性醫學或精神病症或實驗室異常。
31. 由試驗主持人或輝端（或其代表）認定為不合作或無法遵循試驗程序之受試者。