慢性B型肝炎

主要目的： - 測定EYP001a在僅併用peg-IFN或併用ETV與peg-IFN治療慢性B型肝炎16週的安全性及耐受性。 - 測定EYP001a在僅併用peg-IFN時或併用ETV與peg- IFN時，對B型肝炎表面抗原(HBsAg)濃度的影響 次要目的： - 測定B型肝炎病毒(HBV)複製標記: B型肝炎病毒去氧核糖核酸(HBV- DNA]、B型肝炎表面抗原(HbsAg)、B型肝炎套膜抗原[HBeAg])及早期病毒反應標記HBV基因體前/核前核糖核酸(pgRNA)和B型肝炎核心抗原(HBcrAg)，在16週EYP001a治療期和第40週維持期結束時的反應。 - 針對停用EYP001a後但繼續實施ETV療法的24週維持期的受試者建立其HBV病毒檢測確認治療失敗的比率(突破) 1。 - 測定EYP001a和藥效學(PD)標記(血漿C4 [7α- hydroxy- 4-cholesten-3-one]、纖維母細胞生長因子19 [FGF19]、膽酸[BA])的血漿濃度

EYP001a

EYP001a

錠劑

200

主要評估指標
依下列項目評估的安全性和耐受性：
終止規則事件的發生頻率
治療中產生的不良事件(TEAE)，包括嚴重不良事件(SAE)
死亡率(所有死因)
臨床實驗室檢驗
搔癢評估
生命徵象(血壓[BP]、心跳速率、呼吸速率和體溫)量測
併用藥物
理學檢查
12導程心電圖(ECG)

依下列項目評估的EYP001a作用：
從治療期第1天到第16週的HBsAg下降量(Δ log10)

1. 在進行任何試驗相關程序前，已自願給予書面知情同意。
2. 年齡必須在18歲(含)到65歲(含)。(台灣僅招募年齡介於20 (含)至65 (含)歲的患者)
3. 未曾接受治療，或者已有至少60天或超過藥品5倍排除半衰期(以較長者為準)未接受HBV治療。
4. 患者患有CHB：
a. HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL (若為HBeAg陽性)及> 2,000 (若為HBeAg陰性) 和
b. HBsAg ≥ 2.5 log10 IU/mL
5. 有過去6個月或篩選時的肝臟造影檢查結果，以篩檢確認有無肝細胞癌或胰膽疾病的共同疾病。
6. 篩選期間曾執行肝功能檢測結果，定義如下：
a. 有兩筆基期數值(即兩筆測量值：一筆可以來自不超過12個月內之病史，及一筆於篩選期間執行的檢測結果)，其丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST)的測量值都≤ 2倍正常值上限(ULN)
b. 鹼性磷酸酶(ALP)濃度檢測相對正常，為≤ 1.5倍正常值上限(ULN)
c. 患者的總膽紅素(TBL)應≤ 22.2 μmol/L，相當於≤ 1.3 mg/dL
d. 結合型(直接型)膽紅素≤ 0.3 mg/dL
e. γ-麩胺醯轉移酶(GGT)正常，或者GGT濃度不具臨床意義(≤ 2.0倍正常值上限)
f. 國際標準化比值(INR) ≤ 1.2 x 倍正常值上限(正常值範圍為0.8 ~1.2)
g. 血小板數目≥ 100 G/L
h. 白蛋白≥ 3.5 g/dL
7. 患者不具生育能力，或者若有生育能力但並未懷孕(懷孕狀態須以篩選時的陰性血清人類絨毛膜促性腺激素檢測結果確認)且並未規劃在試驗進行期間受孕。
8. 具有生育能力的女性(WOCBP)以及伴侶為WOCBP的男性患者，必須同意在整個試驗期間及停用試驗藥物後90天內使用雙重避孕法(如試驗計畫書所定義)，或完全禁慾(如果這是患者平常採行且偏好的生活型態)。應指示正在使用荷爾蒙避孕藥的患者，在試驗期間使用額外一項避孕措施。
男性患者也必須從用藥日開始直到服用最後一劑試驗藥品的90天內須避免捐贈精子，。
備註：被視為有生育能力的女性，亦即能夠生育、從初經後直到停經為止(除非永久絕育)。
更年期狀態定義為:在無其他醫學原因的情況下病患已超過連續12個月無月經，並將檢測濾泡刺激荷爾蒙(FSH)濃度利用其濃度是否落在停經後正常值範圍的，以確認≤ 55歲女性的停經後狀態。
永久絕育法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術和雙側卵巢切除術。

1. 是涉入本試驗之臨床研究機構、供應商或試驗委託者的員工。
2. 已知患有肝細胞癌或胰臟膽道疾病相關病史。
3. 嗜中性白血球低下(篩選期間有兩次確認檢測數值< 1500/μL)。
4. 患有Gilbert氏症候群。
5. 有肝功能檢測惡化的證據，定義為經確認有相隔至少3天的2次ALT或AST數值 ()的皆上升至 > 2倍ULN或TBL上升至> 1.5倍基期數值，或受試者有肝臟受損的臨床徵象或症狀。
6. 已知或疑似患有非慢性B型肝炎疾病，包括但不限於D型肝炎病毒共同感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝炎(NASH)( 以肝臟切片診斷)、自體免疫疾病、人類免疫缺陷病毒、活動性C型肝炎病毒(HCV )、威爾森氏症、血色素沉著症、肝細胞癌(故受試者需要在篩選時有正常的α-胎兒蛋白[AFP]數值)，或者疑似或已知患有其他肝癌、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、藥物誘發型肝臟傷害(DILI)、膽管阻塞等疾病。
7. 有肝硬化或肝臟代償不全的病史，包括腹水、肝性腦病變，或存在食道靜脈曲張。
8. 受試者瞬時振動彈性成像(vibration controlled transient elastography，VCTE)結果> 11.7 kPa 的狀態，經醫師判定受試者很可能或可能處於F4期別會導致患者被排除 。
9. 已知有酒精濫用的病史或每日大量飲酒的受試者，女性每週酒精攝取超過14單位；男性每週酒精攝取超過21單位(1單位酒精相當於半品脫啤酒{285 mL}、1份標準量烈酒{25 mL}或一杯葡萄酒{125 mL})。男性和女性受試者於篩選期執行之酒精使用疾患鑑別檢測-精簡版(AUDIT-C)分數≥ 3分，且完整版酒精使用疾患鑑別檢測(AUDIT)分數在篩選時≥ 8分。備註：AUDIT-C分數< 3分的受試者不須接受完整版AUDIT。只有篩選時AUDIT-C分數≥ 3分的患者才需接受完整版AUDIT，而且若在完整版AUDIT上分數≥ 8分將被排除。
10. 處於懷孕或哺乳狀態之受試者。
11. 有具臨床意義的免疫功能低下疾病，包括但不限於常見變異性丙種免疫球蛋白過低症(variable hypogammaglobulinemia)等免疫功能不全狀況。
12. 已知患有既存病症或精神疾病，以致於可能干擾患者提供知情同意或參與試驗之能力，或可能影響試驗結果或發現。
13. 具有較高風險之血脂異常或心血管疾病之受試者，定義為在入試驗前12個月內有發生血脂指數檢測惡化或本身具有臨床顯著心血管或腦血管疾病的病史。
14. 在第一次施用試驗藥物前12個月內，受試者經診斷患有心血管腦血管疾病經試驗主持人認定臨床上具顯著意義。其包括但不限於心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、血管再暢通(經皮冠狀動脈介入，或冠狀動脈繞道手術)或缺血性中風，或已放置植入式去顫器或心律調節器等，
15. 在本試驗中首次施用試驗藥物前30天或該藥物之5個半衰期內(以較長者為準)，曾參加過任何須以試驗藥物治療的臨床試驗。
16. 在本試驗中開始使用試驗藥物的前30天內，曾接受過重大手術之受試者。
17. 有重大藥物和/或食物過敏的病史。若符合下列任何一項過敏病症，即適用「重大」一詞：
a. 曾發生多次藥物誘發之蕁麻疹
b. 在病史中有由已知的藥品或食物引起有曾導致2次或更多次過敏性症狀發作( (例如鼻結膜炎、呼吸道徵象) ，季節性鼻結膜炎不構成排除條件。
c. 有進行中的蕁麻疹發作(不論任何過敏原)，或目前正有其他活動性立即型反應過敏(例如：過敏性鼻結膜炎、過敏性氣喘，或乳膠過敏)。
d. 曾發生中度或重度過敏反應(世界過敏組織參考表定義的第2級，亦即單獨存在的第1級非藥物誘發型蕁麻疹不視為重大過敏)
e. 有任何可能需要給予緊急腎上腺注射(類似於EpiPen® Auto-Injector)的過敏病症病史。
18. 在篩選前30天或5個半衰期內(以較長者為準)曾使用下列任何禁止使用，或預定稍後於參與試驗期間使用的藥物：warfarin等維生素K拮抗劑、抗癌藥物(不包含允許使用的抗荷爾蒙藥物)、免疫調節劑或免疫抑制劑，或在篩選前一年內使用超過2週已知具有肝毒性的藥物(例如amiodarone、methotrexate、全身性糖皮質激素、tetracycline類藥物、劑量大於荷爾蒙補充療法所用劑量的雌激素、同化類固醇或valproic acid，或由試驗主持人判定的其他已知肝毒素)，或曾使用熊去氧膽酸(ursodeoxycholid acid)、奧貝膽酸(obeticholic acid)。或使用已知會顯著影響體重的藥劑(包含非處方減重製劑)或藥物(例如sibutramine、phenetamine和orlistat)。
19. Rosuvastatin、atorvastatin、simvastatin、pravastatin、fluvastatin或lovastatin以外的statin類藥物。
20. 已規劃於試驗期間接受重大內臟或骨科手術。
21. 患有未受控制的第一型糖尿病，或第二型糖尿病(T2DM)且醣化血色素(HbA1c) > 9.5%。
22. 篩選期間有下列任何構成排除條件的實驗室檢驗結果：
a. ALT > 2倍正常值上限且AST> 2 倍正常值上限
b. INR > 1.2 倍正常值上限(正常值範圍為0.8 ~ 1.2 )
c. 血小板計數< 100 G/L
d. 腎絲球過濾率估計值(estimated Glomerular filtration rate) < 60 mL/min/1.73m2 (腎病飲食調整公式)
e. 促甲狀腺素> 1.5 x 倍正常值上限，或有異常的游離態三碘甲狀腺素或游離態四碘甲狀腺素數值。
備註：除非另外註明，否則若發現上述任何實驗室檢驗異常時，都可在諮詢醫療監測者後進行重複檢測。
23. 曾罹患具有臨床意義的胃腸疾病，尤其是消化性潰瘍、胃腸出血、發炎性腸道病、減重手術、腎臟、神經、血液、內分泌、腫瘤、肺部、免疫或心血管疾病或任何其他狀況，經試驗主持人認定會危及患者安全或影響試驗結果的效度。