類風濕關節炎

主要目標 -評估PF-06650833 於對methotrexate (MTX) 療效反應不足的中等嚴重度活動性 類風濕性關節炎病患身上使用12 週之療效與安全性。 次要目的： -評估PF-06650833 於類風濕性關節炎患者使用12 週的安全性。 -探索用於類風濕性關節炎療效的劑量– 反應關係。 -評估12 週期間其他臨床療效徵象。 -以病患報告結果測量值評估PF-06650833 療效。

錠劑

PF-06650833

錠劑

20
100

主要終點：
• 第12 週時，自基期以來簡化疾病活動程度指標(Simplified Disease Activity Index (SDAI))的變化。
次要終點：
次要臨床療效終點
• 第4、8 週時，自基期以來簡化疾病活動程度指標的變化。
• 第4、8、12 週時，計算低度疾病活動程度分數(low disease activity score, LDAS) 以及疾病緩解速率。
• 第4、8、12 週時計算28 項疾病活動程度分數(Disease activity score, DAS) 以及疾病緩解速率。
• 第4、8、12 週時，也會計算以下項目：
• 自基期以來下列疾病活動程度分數指標的變化，DAS28-3、DAS28-3 C-反應蛋白(CRP)、DAS28-4(紅血球沉降速率(Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR))以及DAS28-4(C-反應蛋白)。
• 美國風濕病學院(ACR) 20、ACR 50 以及ACR 70 反應率。
• 自基期以來壓痛/疼痛以及腫脹關節計數的變化。
• 自基期以來高敏感性C-反應蛋白的變化。
• 自基期以來關節炎之醫師整體評估(PhGA) 的變化。
安全性終點：
• PF-06650833 的安全性與耐受性：生命徵象(血壓、脈搏與體溫)、實驗室檢驗、不良事件(AE) 與嚴重不良事件(SAE)、12 導程心電圖(ECG)。
• 尿液分析，包括尿液鏡檢。
次要病患報告結果終點
• 第4、8、12 週時，自基期以來關節炎疼痛病患評估(PAAP) 視覺類比量表以及關節炎之病患整體評估(PtGA) 視覺類比量表(VAS)的變化。
• 第4、8、12 週時，自基期以來健康評估問卷– 失能指標(HAQ-DI) 的變化。
• 第12 週時，自基期以來生活品質量表SF-36 第2 版(急性) 8 領域分數以及生理狀態分數(PCS) 與心理狀態分數(MCS) 的變化。
• 第12 週時，自基期以來歐洲生活品質五面向問卷標準版(EQ-5D 3L) 分數的變化。
• 第12 週時，自基期以來慢性病療法功能評估量表(FACIT-F) 總分的變化。
探索性終點：
• 自基期以來抗環瓜胺酸蛋白質抗體(anti-citrullinated protein antibody, ACPA) 含量、類風濕因子的變化。
• 自基期以來安全性生物標記物(可能包括但不限於以下)的變化：病毒量、網狀血球細胞、血紅素、嗜中性球、預估腎絲球過濾率(eGFR)、免疫球蛋白含量、淋巴球次分類的流式細胞分選儀(FACS) 分析。
• 自基期以來，每天服用兩次tofacitinib 5 毫克後的疾病緩解速率(SDAI)，28 項疾病活動程度分數(DAS-28 CRP)，以及低度疾病活動程度分數(LDAS)。
• 零散的PF-06650833 血漿濃度(若有執行)。
• 零散的PF-06650833 代謝物血漿濃度(若有執行)。
• 零散的PF-06650833 及/或其代謝物尿中濃度(若有執行)。
• 若/當已發展延伸試驗計劃(expanded access program, EAP)，可能在其中定義其他探索性指標。
• 收集用於探索性研究的庫存生物樣本，除非受當地法規或倫理委員會之決定禁止。有關檢體收集與可能用途的額外資訊，在庫存生物檢體一節中提供。

納入條件：
受試者必須符合以下所有納入標準，才符合納入試驗的資格：
1. 取得個人簽名且註明日期的知情同意文件的證據，代表受試者已獲悉本試驗的所有相關面向。
2. 願意且有能力遵守預定就診、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序。
3. 男性和女性(包括具有生育能力女性)受試者年齡介於18 至75 歲(含)。對於> 70 歲的受試者，該試驗單位必須與試驗團隊討論受試者之試驗資格，以確保這些受試者健康地足以參與試驗。
4. 具有生育能力女性受試者必須在篩選就診以及基期就診的驗孕結果為陰性。
5. 無生能力的女性受試者必須符合以下至少一項標準：
a. 達到停經後狀態，定義如下：至少連續12 個月停止規律的月經來潮，沒有其他病理或生理的原因，並有血清濾泡刺激素(FSH) 含量檢測確認停經後狀態；
b. 有文件證明接受過子宮切除術以及/或雙側卵巢切除術；
c. 醫學上已確診為卵巢衰竭。
所有其他女性受試者(包括輸卵管結紮的女性受試者) 都被認定有生育能力。
6. 類風濕性關節炎診斷，符合2010 年美國風濕病學院(ACR)/歐洲風濕病防治聯盟
(EULAR) (請見附件2)類風濕性關節炎分類標準，總分≥6/10。診斷為類風濕性關
節炎時間應至少足以符合methotrexate 療效不足(MTX-IR) 的定義(請見下方)。
7. 在篩選期與基期，受試者具有活動性疾病，定義為同時滿足下列兩者：
• ≥6 處關節動作時觸痛或疼痛，以及
• ≥6 處關節腫脹；
篩選期時，滿足以下兩項標準之一：
• 篩選期時，中央實驗室所測定之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP) >7 毫克/公升(mg/L)。不符合本項納入條件但滿足所有其他試驗納入條件的受試者可以在14天內重新檢驗血清hsCRP 一次，若重複檢測之hsCRP 濃度為> 7 毫克/公升(mg/L) 者符合納入本試驗的資格，惟必須符合所有其他納入/排除標準。
• 紅血球沉降速率(ESR)(採用Westergren 方法)>28 毫米/小時(mm/hr)。
8. 符合ACR 1991 年版修訂後全球類風濕性關節炎功能狀態標準第I 級、第II 級或第III 級(請參見附件3).
9. 隨機分配時，受試者必須符合血清反應陽性(抗環瓜胺酸蛋白質抗體[ACPA]陽性)。若受試者在篩選時為類風濕因子陽性(RF+) 但抗環瓜胺酸蛋白質抗體(ACPA- ) 為陰性者，可能在有風險的情況下進入隨機分配。隨機分配就診前，抗環瓜胺酸蛋白質抗體(ACPA) 必須重複測試且結果為陽性。
10. 受試者必須口服或等同於非口服（僅限肌肉注射(IM) 或皮下注射(IV) ；不包含靜脈注射(IV)）足夠劑量的MTX 至少3 個月（在基期隨機分配前），確認這名受試者對於MTX 的療效反應不足，用於本試驗目的，依試驗主持人與受試者之意見，受試者未曾經歷自methotrexate 獲益加上出現符合試驗進入資格的足夠的剩餘疾病活性。可允許的methotrexate 劑量為介於每週15 以及25 毫克(含) 之間。每週10以及15 毫克之間的劑量，僅限已有文件記錄之對於較高劑量出現耐受性不良或出現毒性者始獲允許(請見5.7.1 節所要求MTX 劑量之指引以及以允許之伴隨用藥)。
• 在第一劑試驗藥物前至少4 週，受試者應已接受足夠且穩定的葉酸劑量(不少於每週5 毫克，除非較高劑量違反當地藥物標籤所示)，或在第一劑試驗藥物前至少21 天，接受口服亞葉酸(≥5 毫克，每週一次)補充劑。在第一劑試驗藥物前至少4 週，依據當地照護標準必須服用葉酸。在未核准1 毫克葉酸或5 毫克亞葉酸形式的國家或地區，可接受每週至少≥5 毫克的葉酸療程。
11. 多達50% 受試者可能已經依據藥物標示建議已經接受一次(僅有的一次)已核准之腫瘤壞死因子抑制型生物製劑。腫瘤壞死因子抑制型生物製劑可能依本試驗目的之定義視其為療效不足以及/或無法耐受，藉由試驗主持人以及受試者意見，受試者未曾由抗腫瘤壞死因子治療而獲得足夠利益加上存有足以符合進入條件的殘存疾病活性，而停用腫瘤壞死因子抑制型生物製劑。抗腫瘤壞死因子生物製劑也可能因為無法繼續取得而停用。應停止使用抗腫瘤壞死因子至少達下方定義之排空期時間（以下藥物的生物相似性藥品應視為與原廠藥相同）：
• entanercept (恩博®)，adalimumab(復邁®)：6 週。
• infliximab (類克®)，golimumab (欣普尼®)：10 週。
• certolizumab pegol (Cimzia®)：12 週。
12. 因任何理由接受未禁用伴隨用藥的受試者必須使用穩定劑量方案，其定義為在第一次試驗劑量前，7 天內或是5 個半衰期內不開始使用新的藥物或改變劑量(以時間較長者為準)。

排除條件：
受試者具有任何以下特徵/情況者將不能納入本試驗：
1. 試驗中心直接參與試驗執行的工作人員或其家屬、另外接受試驗主持人督導之外的試驗中心工作人員的受試者，或身為直接參與試驗執行的輝瑞員工(包括員工的家人) 之受試者。
2. 進入本試驗之前4 週或是藥物的5 個半衰期內(以較長者為準)參與其他涉及試驗性藥物的試驗。
3. 已懷孕或計畫懷孕、正在哺乳的女性受試者；目前伴侶正在懷孕的男性受試者；據生育能力之男性受試者，且其女性伴侶亦具有生育能力而不願意或不能夠在本試驗期間以及最後一劑試驗性產品後28 天內(男性受試者為90 天) 至少使用一種高度有效的避孕方法者，高度有效之避孕方法列於試驗計劃書中。
4. 可能提高參與試驗或使用試驗性產品相關風險，或可能干擾試驗結果解讀及試驗主持人認為會使受試者不適合參與本試驗的其他急性或慢性醫療或精神病症，包括最近(過去一年內) 活躍的自殺意圖或行為、已知藥物或酒精濫用或實驗室檢測結果異常。
5. 已知受試者患有免疫缺陷疾病，或其一等親人患有可遺傳之免疫缺陷。
6. 受試者患有以下任一種感染，或曾有感染病史：
a. 在篩選(第1 次就診)前2 週內需要治療的任何感染。
b. 60 天內任何需要住院、非腸胃道途徑給予抗微生物治療之任何感染，或由試驗主持人另行判定於過去6 個月內發生的伺機性感染或判定為臨床上重大。
c. 任何時間點，發生感染的人工關節仍在您體內。
d. 重複發生(不只一次發病)帶狀疱疹或傳染性(單次發病)帶狀疱疹或是傳染性(單次發病)單純疱疹。
e. 受試者將接受人類免疫不全病毒(HIV) 篩檢（除非當地法規禁止強制檢測）。人類免疫不全病毒篩檢顯示為陽性之受試者將會被排除於本試驗之外。
f. 受試者將接受B 型肝炎病毒感染之篩檢，並且若B 型肝炎表面抗原(HBsAg)結果為陽性，將會被排除。B 型肝炎表面抗原(HBsAg) 檢驗結果為陰性，而B型肝炎核心抗體(HBcAb) 檢驗結果為陽性者的受試者，必須進一步檢驗B 型肝炎表面抗體(HBsAb)。若B 型肝炎表面抗體(HBsAb) 檢驗結果為陰性，受試者將會排除於本研究之外。
g. 發生臨床上重大的活動性肝炎疾病或是因實驗室評估為發生肝功能不全。
h. 受試者將會接受C 型病毒(hepatitis C virus (HCV Ab))篩檢。C 型肝炎抗體測試為陽性的受試者將進一步測試C 型肝炎核糖核酸(HCV RNA)。只有C 型肝炎抗體測試為陰性，或是C 型肝炎核糖核酸(HCV RNA) 為陰性的受試者可獲准納入本試驗。
7. 有證據顯示活動性或潛伏性、未治療或療效不足的結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis (TB)) 感染，定義如下：
• 於篩選時或篩選前3 個月內執行QuantiFERON ≥ -TB Gold (QFT-G) 測驗結果為陽性；
或
• 胸部X 光照片(篩選時或篩選前3 個月內拍攝)有所改變，推測可能有活動性結核病潛伏性結核菌感染；
目前接受潛伏性或者活動性結核菌感染治療者，應予以排除。
先前患有活動性結核病的受試者，而目前無證據顯示為活動性疾病，並已完成針對活動性結核病合適的療程(世界衛生組織認可的多種藥物療程，且已顯示出該微生物對此療程有合適的敏感性)，胸部X 光照片顯示活動性疾病為陰性，且QFT－G檢驗為陰性者符合本試驗資格（但多重抗藥性結核病[TB] 除外）；胸部X 光影像將於篩選時取得或於篩選前3 個月執行並存檔。未定義之QFT-G 結果的受試者，可重複進行QFT-G 檢驗，並且若於隨機分配時重複的測驗(QFT-G) 為陰性，則符合參與試驗資格。
8. 受試者於篩選前30 天、本研究期間，或最後一劑試驗藥物後30 天不得接受任何活性/減毒疫苗者。在第一次試驗藥物前2 個月內固定長期接觸接受水痘或口服小兒麻痺疫苗兒童的受試者亦予以排除。
9. 任何淋巴增生性疾病病史(例如EB 病毒(EBV) 相關的淋巴增生性疾病，如部分使用免疫抑制藥物的受試者所回報)，淋巴瘤、白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤病史，或可能有現行淋巴性疾病的徵象或症狀。
10. 使用禁用藥物治療的受試者，將予以排除(請見第5.7.2 節)。
11. 曾有主要器官(例如，心臟、肺臟、腎臟以及肝臟)移植病史，或造血幹細胞/骨髓移植病史。
12. 曾對激酶抑制劑或是皮質類固醇製劑嚴重過敏或發生全身性過敏反應。
13. 已知有憩室炎或是有症狀性憩室病、肛門膿瘍或瘻管病史。
14. 患有惡性腫瘤的受試者，或曾有惡性腫瘤(包括淋巴瘤、白血或淋巴增生性疾病)病史者，經過妥善治療或切除的皮膚或子宮頸原位非轉移性的基底細胞癌或鱗狀細胞癌者除外。
15. 類風濕性關節炎除外，既有慢性自體免疫疾病(例如，發炎性腸道疾病、全身性紅斑狼瘡、中等嚴重度異位性皮膚炎、皮肌炎)。(因類風濕性關節炎造成)繼發性修格連氏症候群(Secondary Sjogren’s Syndrome) 者可以納入。
16. 排除具有纖維肌痛的受試者。
17. 篩選期4 週內進行重大手術，或是預定於本試驗期間進行重大手術者，診斷性手術除外。
18. 先前以全淋巴組織放射治療者。
19. 患有任何可能影響口服藥物吸收病症的患者，例如，胃縮小/減肥手術(胃繞道手術或胃束帶手術)、胃切除手術或臨床上重大的糖尿病性腸胃道病變。
20. 篩選期12-導程心電圖顯示出相關異常者(例如，QTc 段大於450 毫秒或QRS 間隔大於120 毫秒)，而可能影響受試者安全性或是對試驗結果之解釋。若QTc 超過450 毫秒，或QRS 超過120 毫秒，需重複進行心電圖檢驗兩次，並且應使用平均的QTc 或QRS 數值決定受試者是否符合資格。
21. 基期就診時，口溫、耳溫、額溫或腋溫為38度C 以上。
22. 臨床表徵為預估腎絲球過濾率(eGFR) <80 毫升/分(mL/min)，每1.73 m2 (根據腎臟病飲食調整(MDRD) 計算)，肌酸酐>1.5 倍正常值上限(ULN)、蛋白尿500 毫克/天(mg / day)（或單泡尿液白蛋白對肌酸酐之比率≥3 毫克/ 毫莫耳(mg/mmol) 或≥30 毫克/克(mg/g)）的腎臟疾病。(用於當地即時監測受試者安全，研究中心可使用腎臟病飲食調整(MDRD) 或Cockroft/Gault 公式計算估計腎絲球濾過率，惟針對同一受試者，在試驗全程需採用相同方法。然而，中央實驗室利用腎臟病飲食調整(MDRD) 方法產生的估計腎絲球過濾率將會是輸入臨床資料庫的確定數值，並且用於不良事件通報。)
23. 篩選期時或是第一劑試驗藥物之前3 個月內，出現任何以下實驗室異常者：
• 丙胺酸轉胺酶(ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶(AST) 值為≥ 1.5 倍正常值上限(ULN)。
• 曾有吉伯特氏症候群(Gilbert′s syndrome) 病史的受試者，可能直接測量其膽紅素，並且若直接膽紅素符合≤正常值上限且其他肝功能評估為正常者。可能符合本試驗資格。
• 絕對嗜中性白血球計數(ANC)< 1.5 × 10^9 /L (<1500/mm3 )。
• 絕對淋巴球計數為< 0.5 x 10^9 /L (<500/mm3 ).
• 絕對白血球計數(WBC) 為< 3.0 x 10^9 /L (<3000/mm3 )。
• 血紅素<9.0 克/公合(g/dL) (90 克/公升(g/L))。
• 血小板過低，定義數值為血小板計數<100×10^9 /L (< 100,000/mm3 ) ，在篩選就診或是給予第一劑試驗藥物前3 個月內進行。
• 尿液鏡檢中發現非典型、針尖狀的尿液結晶[ (>15/高倍數視野[high powerfield, hpf] ) ]（可接受無固定形狀、或典型、可清楚辨認、尿酸、草酸、磷酸或其他正常產生的結晶）。
篩選實驗室檢驗出現異常結果，可能需要重複進行一次檢驗以確認異常結果。如果在篩選階段4 週內，檢驗結果回復正常試驗計劃書可接受的限制內，這名受試者可能可以參與本試驗。
24. 根據第4 版通用不良事件命名標準(CTCAE) 毒性量表為第3 等級或更高級實驗室異常者，下列可允許之情形除外：
• 第3 級因warfarin 治療影響凝血酶原時間(prothrombin, PT)。
• 第3 級，因狼瘡性抗凝血因子(lupus anti-aoccagulant) 所造成的部分凝血激素時間(partial thromboplastin time, PTT)，並且與肝臟疾病或抗凝血治療無關。