類風濕性關節炎患者

本試驗的目的在針對近期接受methotrexate (MTX)療法卻仍有活動性RA症狀受試者每天服用100 mg JNJ-38518168，共12週的安全性、耐受性和療效。

JNJ-38518168、overencapsulated tablet

JNJ-38518168

overencapsulated tablet

50 mg

納入條件
具有資格的受試者必須符合以下所有條件才能納入本試驗：
1. 18歲以上(含)至75歲以下(含)男性或女性。
2. 於篩檢時以血清中抗環瓜胺酸化胜肽(anti-CCP)抗體或類風濕因子(RF)診斷，確認罹患類風濕性關節炎(RA)。
3. 於篩檢期和基期患有活動性類風濕性關節炎(Active RA) (只針對關節計數)。依本試驗目的，活動性RA定義為持續疾病活性，並伴有下列兩條件：
a. 僅於篩檢時血清C反應蛋白(CRP) >正常值上限。
b. 66/68關節計數如下：
於篩檢期和基期時，使用66/68關節計數辨識出至少6處腫脹和6處壓痛關節。
4. 於篩檢前接受至少4個月的MTX治療，並可耐受7.5 (含)至25 (含) mg/week的劑量，且必須於接受第1劑試驗藥物前維持MTX穩定劑量至少4週。此外，根據試驗主持人的評估，在受試者參與試驗期間視需要提供充足的MTX。
5. 如果正在規律使用非類固醇類消炎藥(NSAID)或其他止痛藥來治療RA，受試者必須在第1劑試驗藥物前維持穩定劑量至少2週。若於試驗開始時並未使用NSAID或其他止痛藥來治療RA，病患必須於第1劑試驗藥物前已停用NSAID或其他止痛藥至少2週。
6. 若使用口服皮質類固醇，必須於第1劑試驗藥物前使用穩定劑量的prednisone ≤ 每天10 mg至少4週、或其他等效口服皮質類固醇劑量，且於試驗期間維持相同劑量。若於試驗開始時未使用皮質類固醇，病患必須於第1劑試驗藥物前停用口服皮質類固醇至少4週。
7. 正接受劑量至少為每週5 mg的葉酸治療。
8. 符合下述肺結核(TB)篩檢條件資格者：
a. 篩檢時未有潛伏性或活性肺結核(TB)病史。
b. 病史檢視和/或身體檢查時，未發現可能為活性肺結核(TB)的徵兆或症狀。
c. 近期不曾與活性肺結核(TB)病患有近距離接觸，或有接觸但經肺結核(TB)專門醫師評估後，未發現有潛伏性肺結核(TB)的證據或不需針對潛伏性肺結核(TB)進行治療。
d. 第1次投予試驗藥物前6週內，肺結核(TB)篩檢結果為陰性(定義為Mantoux結核菌素皮膚檢測[TST]陰性，或是QuantiFERON-TB Gold檢測陰性)。(註: 不論受試者Mantoux結核菌素皮膚檢測[TST]陽性或是QuantiFERON-TB Gold檢測陽性，皆不可納入試驗；而如肺結核篩檢結果為不確定，可再進行肺結核篩檢一次，若結果仍為不確定，則該受試者不可納入)
e. 篩檢時拍攝或來自篩檢前3個月內的胸部X光檢查，經合格放射學家判讀呈肺結核(TB)陰性(後－前向和側向觀)。
9. 下列於中央實驗室進行的實驗室檢測結果，必須落在下方指定的限制範圍內(註：若先前異常的實驗室檢測結果，於中央實驗室重覆檢測時落在可接受範圍內，試驗主持人可認定受試者為符合資格)：
a. 血紅素≥ 8.5 g/dL (國際單位制[SI]：≥ 85 g/L)
b. 白血球(WBC) ≥ 3.0 x 103 cells/mm3 (SI：≥ 3.0 x 109 cells/L)
c. 噬中性白血球 ≥ 1.5 x 103 cells/mm3 (SI：≥ 1.5 x 109 cells/L)
d. 血小板 ≥ 100 x 103 cells/mm3 (SI：≥ 100 x 109 cells/L)
e. 血清丙胺酸轉胺酶(ALT)量未超過1.5倍正常值上限(ULN)
f. 總膽紅素 ≤ 1.25倍ULN
註：經試驗主持人判定不具臨床重要性的異常實驗室檢查值，在與醫療監控員討論後，可允許納入。
10. 除了活動性RA的徵兆和症狀之外，受試者的身體檢查、病史、實驗室檢測、生命徵象、12導線心電圖(ECG)和所有其他於篩檢時進行的評估結果，不應有任何重大醫療病症。若有異常，則必須依試驗主持人判定，確與試驗族群既有疾病一致。
11. 女性必須符合下面任一條件：
a. 已停經(至少2年無月經)，
b. 手術絕育(接受過子宮切除術或雙側卵巢切除、輸卵管結紮，或因為其他原因而無法懷孕)，
c. 禁慾(依試驗主持人考量/依當地法規)，或
d. 若有性行為者，應視當地法規允許，使用最具效果之避孕方法(例如：處方口服避孕藥、避孕針劑注射、避孕貼片、子宮內避孕器、雙重屏障法[例如：保險套、子宮隔膜或子宮頸帽，併用泡沫型、乳液型或凝膠型殺精劑]或男性伴侶結紮)，並在加入試驗前，同意於試驗期間持續使用相同的避孕法。
12. 所有女性於篩檢時(血清檢測)和基期時(尿液檢測)必須為beta-人類絨毛膜促性腺激素(β-hCG)陰性。
13. 男性受試者必須同意於試驗期間和最後1劑試驗藥物後3個月內，使用醫學上可接受之避孕方法，且於試驗期間和接受最後1劑試驗藥物後3個月內不能捐贈精子。受試者和/或其伴侶可使用之醫學允許的避孕法，包括子宮隔膜併以陰道殺精劑、子宮內裝置(IUD)、保險套加上伴侶使用陰道殺精劑、手術結紮(手術後6個月)、停經伴侶(至少2年無月經)，以及荷爾蒙避孕藥(必須於篩檢前持續使用3個月)，例如：口服避孕藥、避孕貼片、黃體激素(progestin)植入物或針劑注射以及etonogestrel/ethinyl estradiol陰道環(NuvaRing)。
14. 願意而且能夠遵守本計劃書內註明的所有程序、禁令和限制。
15. 在任何篩檢程序進行前，受試者必須已簽署受試者同意書，表示瞭解試驗目的與所需程序，且願意參與本試驗。
16. 要參加本試驗中選擇性的藥物基因體學部分(若當地法規允許)，受試者必須先簽署藥物基因體學試驗專屬的同意書，表示願意參與此部分。受試者不會因拒絕參與此部分而無法參與本臨床試驗。

排除條件
潛在受試者有下列任一種情況，將會被排除於本試驗之外：
1. 依美國風濕病協會標準，經診斷為類風濕性關節炎功能性分類等級IV，且於第1劑試驗藥物前至少持續6個月。
2. 有RA以外的發炎疾病，(包括但不限於僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡和萊姆病)。經試驗主持人考量，部分發炎疾病，例如薛格連氏症候群(Sjogrens Syndrome)或慢性甲狀腺炎，在與醫療監控員討論後可納入。
3. 目前有肝或腎功能不良的徵兆和症狀，或經試驗主持人判定為嚴重、漸進性或無法控制的心臟、血管、肺臟、胃腸、內分泌、神經學、血液學、精神疾病或代謝障礙。患有慢性共病的RA受試者，若試驗主持人判定共病狀況不嚴重或非漸進性，且以穩定療法得到控制，則可納入試驗。
4. 於第1劑試驗藥物前4週或5個半衰期內(以時間較長者為準)，曾接受除了MTX外的其他已核准或試驗性非生物性疾病修飾性抗風濕藥物(DMARD)治療。這些藥物包括但不限於：D-penicillamine、hydroxychloroquine、chloroquine、口服或非口服金鹽類、sulfasalazine、leflunomide、azathioprine、cyclosporine、tacrolimus和mycophenolate mofetil。
5. 於第1劑試驗藥物前4週內，曾接受關節內、肌肉內(IM)或靜脈(IV)皮質類固醇注射(包括促腎上腺皮質激素)，或是預計於參與試驗期間需要接受此類療法。
6. 於第1劑試驗藥物前3個月或藥物的5個半衰期(以時間較長者為準)內，曾接受任何已核准或試驗性抗風濕藥物，其作用目標為降低腫瘤壞死因子α (TNFα)者。抗TNFα藥物包括但不限於infliximab、etanercept和adalimumab。
7. 於篩檢前任何時候，曾接受總數超過3種的生物性抗風濕藥物、或超過5種的DMARD治療，且均證實無效。
8. 於第1劑試驗藥物前6個月或藥物5個半衰期(以時間較長者為準)內，曾接受其他核准或試驗性生物性抗發炎或免疫調節藥物治療。這些藥物包括但不限於abatacept、rituximab或anakinra。
9. 於第1劑試驗藥物前3個月內曾接受Prosorba管柱血漿分離治療。
10. 於第1劑試驗藥物前4週或5個藥物半衰期(以時間較長者為準)內，曾接受任何其他試驗藥物或醫療器材治療。
11. 除了MTX之外，曾於第1劑試驗藥物前任何時間，接受細胞毒性藥物治療。這些藥物包括但不限於chlorambucil、cyclophosphamide、氮芥或其他烷化基藥劑。
12. 於第1劑試驗藥物前3個月內曾接受RA手術治療，包括滑膜切除術和關節置換。
13. 於第1劑試驗藥物前1個月內，曾接受關節穿刺術或滑膜切片。
14. 於第1劑試驗藥物前2週或5個藥物半衰期(以時間較長者為準)內，曾接受會強效抑制或誘發細胞色素P450 (CYP450) 3A4異構體的藥物，或任何強效抑制或誘發P醣蛋白(PGP)的藥物。
15. 於第1劑試驗藥物前1週或5個藥物半衰期(以時間較長者為準)內，曾接受具有torsades de pointes風險的藥物。使用已知會延長QT間隔的藥物，應依個案與醫療監控員討論。
16. 有潛伏性或活性肉芽腫性感染、組織漿菌症或球黴菌症病史。
17. 於篩檢期或基期時QTcF間隔> 450 msec (計算方式為：基期重覆3次評估標準靜態ECG，由ECG記錄器QTcF量值計算出的算術平均值)，或有其他torsades de pointes風險因子的證據或病史(例如心臟衰竭、低血鉀症、長QT症家族病史)。
18. 於第1劑試驗藥物前1個月內、試驗期間或最後投予試驗藥物後3個月內，曾接受或預期會接受任何活病毒或活菌疫苗(如：經鼻吸入FluMist)。
19. 曾有人工關節感染病史，或曾在人工關節未移除或置換下，於第1劑試驗藥物前任何時間，因為人工關節可能發生感染而接受抗生素治療。
20. 曾患有感染症，且依試驗主持人認定是嚴重感染(例如：肝炎、肺炎、腎盂腎炎或敗血症)，曾因為感染症而住院，或曾於第1劑試驗藥物前2個月內接受靜脈內抗生素投藥治療感染。依試驗主持人考量，於篩檢期或第1劑試驗藥物前有輕微急性感染(例如：上呼吸道感染、尿道感染、局部性皮膚感染)且認定為符合試驗資格之受試者，可允許納入試驗。
21. 有伺機性感染病史或證據(例如：巨細胞病毒和肺囊蟲)。
22. HIV、B型或C型肝炎血清反應陽性。 若有病毒清除文件紀錄，則曾患有B型或C型肝炎感染且已緩解的受試者，可允許納入本試驗。
23. 已知5年內有任何惡性腫瘤或惡性腫瘤病史(經治療且無復發證據的非黑色素瘤皮膚癌除外)。
24. 曾接受器官移植(投予第1劑試驗藥物前3個月以上曾進行角膜移植者除外)。
25. 過去2年內有物質濫用(藥物或酒精)問題的歷史，或現在有物質濫用的證據。
26. 已知對JNJ-38518168或其賦形劑有過敏或不耐受性。
27. 懷孕或授乳中的女性。
28. 有任何本文件未提及、但試驗主持人認為會影響到受試者健康或試驗本身，或是讓受試者無法符合或達到研究要求之狀況者。
29. 受雇於試驗主持人或試驗中心的員工、直接參與本試驗或其他由該試驗主持人或研究中心所主導的研究之員工，以及該試驗中心的員工或試驗主持人之家人。