BRCA相關乳癌

主要試驗指標是針對BRCA1及/或BRCA2突變和HER2陰性的轉移性或局部晚期且無法切除的乳癌患者，評估veliparib併用carboplatin (C)和paclitaxel (P)相較於安慰劑併用C/P的無惡化存活期(PFS)。 本試驗的次級目的是針對接受veliparib併用C/P治療的受試者，相較於接受安慰劑併用C/P治療的受試者，評估整體存活期(OS)、臨床受益率(CBR)、客觀反應率(ORR)、PFS2及整體反應持續時間(DOR)。三級目的為評估ECOG行為能力狀態的變化以及生活品質(QoL)的變化。

N/A

Veliparib

N/A

N/A

無惡化存活期(PFS)：將根據放射影像的惡化情形(由中央影像中心依據RECIST[第1.1版]評定)，再加上存活資訊(死亡)加以評估。將利用CT掃描並依照RECIST(第1.1版)評估放射學腫瘤反應及疾病惡化情形。評估時間點為篩選期、自C1D-2起每隔9週一次以及最終回診(若前4週內未接受評定)。
臨床受益率(CBR)、客觀反應率(ORR)以及整體反應持續時間(DOR)：將根據放射影像的惡化情形(由中央影像中心依據RECIST [第1.1版]評定)加以評估。將利用CT掃描並依照RECIST (第1.1版)評估放射學腫瘤反應及疾病惡化情形。評估時間點為篩選期、自C1D-2起每隔9週一次以及最終回診(若前4週內未接受評定)。
整體存活期(OS)：將根據每隔2個月(自受試者正式結束試驗起，直到受試者死亡、無法聯絡並追蹤受試者或直到艾伯維終止試驗為止)收集一次的存活資訊及治療後資訊(包括療法、治療日期及反應)加以評估。

主要納入條件：
1. 年齡≥ 18歲的男性及女性。
2. 經組織學或細胞學方式確認罹患局部晚期或轉移性乳癌。局部晚期乳癌的患者必須無法進行治癒性切除手術或放射治療。
3. 疑似有害或有害的BRCA1及/或BRCA2遺傳性突變。
試驗主持人應確保各項檢測均符合當地指引以及臨床實務，並利用下列其中一種方式進行檢測，1) 直接DNA定序法/多重連結探針增幅法(MLPA)，或2) 已經過定序證實的已知方法，例如用以評估始祖基因突變(founder mutations)的方法。若受試者於試驗M12-914之前曾進行檢測，仍可納入試驗，但必須由試驗委託者之核心實驗室再次檢測，以記錄BRCA1或BRCA2的遺傳性突變。
4. 根據ASCO-CAP指引建議，所罹患的乳癌為HER2陰性，其定義為IHC 0－1+或HER2-neu陰性。
5. 根據RECIST第1.1版，於電腦斷層(CT)掃描下(隨機分配的28天內)，有可測量或不可測量(但可由放射學評估)的病灶，且至少有一處病灶位於之前的放療區域外。
6. ECOG功能狀態為0至2。
7. 受試者可吞服口服藥物，並使藥物留於體內，且受試者沒有無法控制的嘔吐症狀。
8. 有足夠的血液、腎臟及肝臟功能(隨機分配的28天內)，標準如下：
- 骨髓：絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1500/mm3 (1.5 x 109/L)；血小板≥ 100,000/mm3 (100 x 109/L)；血紅素≥ 9.5 g/dL (1.4 mmol/L)；
- 腎功能：血清肌酸酐≤ 1.5倍正常值上限(ULN)範圍，若受試者的肌酸酐值高於規定的正常值，則肌酸酐廓清率必須≥50 mL/min/1.73 m2 (根據當地評估方法)；
- 肝功能：天門冬胺酸轉胺酶(AST)≤ 2.5倍正常值上限；丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 2.5倍正常值上限；膽紅素≤ 1.5倍ULN範圍。有肝轉移的患者，AST < 5倍ULN範圍；ALT < 5倍ULN範圍。罹患吉伯特氏症候群的受試者，若沒有膽道阻塞的跡象，其膽紅素可 ≥ 1.5倍ULN範圍；
- 活化部分凝血酶原時間(APTT)必須≤1.5倍ULN範圍，且國際標準化凝血時間比值(INR) < 1.5。接受抗凝劑治療的受試者將有適當的APTT及INR，由試驗主持人決定。
9. 具有生育能力的女性及男性必須同意於進入試驗之前、參與試驗期間以及治療完成後的90天之內，採取適當的避孕措施(下列其中之一)。具有生育能力的女性於開始治療前的7天內，其血清懷孕檢測結果必須為陰性。更年期後的女性必須至少停經12個月，或者曾進行絕育手術，才能視為無生育能力。
- 完全禁止發生任何性行為(必須於投予試驗藥物之前，至少經過1個完整的月經週期)；
- 男性受試者接受輸精管結紮，或女性受試者的伴侶接受輸精管結紮；
- 雙重屏障法(保險套、避孕海綿、避孕隔膜或陰道環搭配殺精凝膠或乳膏)；或
- 子宮內避孕器(IUD)。
- 此外，男性受試者(包括已接受輸精管結紮的受試者)的伴侶若懷孕或可能懷孕，必須同意於試驗期間以及治療完成後的90天內，使用保險套並避免捐贈精子。
- 具有生育能力的女性及男性患者及/或他們的伴侶，於各個授權paclitaxel上市的國家，必須依paclitaxel的SmPC所述，於paclitaxel治療後至少6個月內採取避孕措施。
10. 須有能力了解並遵守本計畫書中所明列的各項要求，並且在展開任何篩檢或試驗相關程序前，能夠簽署由獨立倫理委員會(IEC)/人體試驗委員會(IRB)所核准之同意書，並註明日期。

主要排除條件：
不符合下列任何排除條件的受試者，才具本試驗參與資格：
1. C1D-2前21天內，接受抗癌藥劑或試驗中的藥劑，或者C1D-2前28天內接受放射治療。
- 允許曾接受緩和性局部乳房或骨頭病灶放射治療(除了骨盆之外)，但不可於C1D-2之前14天以內。
- 必須於C1D-2開始前7天，停止使用荷爾蒙抗癌療法。接受雙磷酸鹽類或denosumab治療的受試者，仍符合試驗參與資格。
2. 曾接受超過2線的細胞毒性化療(例如gemcitabine、doxorubicin、capecitabine)治療轉移性疾病。*
- 過去6個月內所接受的輔助型/先導性治療或針對局部晚期乳癌的治療，亦計入最多2線療法之內。過去6個月內，針對1件癌症事件所進行的輔助型/先導性化療，也計為1線療法。
- 允許曾接受荷爾蒙療法(tamoxifen、芳香環轉化酶抑制劑)以及訊息傳遞藥劑(例如erlotinib、gefitinib、everolimus、bevacizumab)的治療，且不計入化療計數。
3. 曾接受超過1線的含鉑療法以治療乳癌。將排除接受含鉑療法時疾病惡化，或含鉑療法治療後12個月內疾病復發的受試者。
4. 將排除因之前的抗癌治療出現重大不良反應或毒性(第3或第4級)，且尚未恢復到至少第2級症狀的受試者。
5. 曾接受PARP抑制劑的治療。*
6. 曾使用taxane治療轉移性乳癌，但下列情形除外。*
- 可接受曾使用taxane治療轉移性乳癌的患者，若該患者接受≤ 1完整週期(即接受每週一次paclitaxel或Abraxane的受試者，於4週內中止該療法；每3週接受一次paclitaxel或docetaxel的受試者，於3週內中止該療法)且疾病未惡化，或C1D-2之前超過12個月，為治療轉移性疾病而接受taxane療法。
- 允許以taxanes作為輔助療法或治療局部晚期疾病，但必須於C1D-2之前超過6個月時進行。
7. 受試者具活性腦部轉移或軟腦脊膜疾病。
- 受試者應於隨機分配的28天內接受腦部MRI檢查，以確認無CNS轉移。無法進行腦部MRI的受試者，可允許採用對比CT。
- 已知有腦部轉移的受試者，其神經學症狀必須受到控制(就臨床上而言)，且已接受適當的治療，其定義為手術切除及/或放射治療，有穩定的神經學功能且無中樞神經系統(CNS)疾病惡化證據(根據篩選期所進行之電腦斷層[CT]掃描或核磁共振造影[MRI)掃描與至少4週前所進行之掃描相比的結果，且結果顯示該受試者沒有症狀)無空洞化或出血證據，且不需使用皮質類固醇(投予試驗藥物之前至少3個月，即必須停用類固醇)。
8. 有未受控制之痙攣性疾病病史，包括過去1年內出現局部或全身性發作。
9. 既有之神經病變程度大於第1級(除了局部性神經病變，例如細菌性神經叢病變或腕隧道症候群)。
10. 隨機分配的3週內進行重大手術。
11. 已知對cremophor-paclitaxel或carboplatin有過敏反應病史，或已知有這兩種藥物之一的禁忌症。
12. 有臨床上明顯未受控制的症狀：
- 活性感染症；
- 症狀性鬱血性心衰竭；
- 不穩定之心絞痛或心律不整；
- 過去6個月內出現心肌梗塞；
- 已知患有活性B型肝炎或C型肝炎，且肝功能檢測異常或器官功能不全；
- 雖然已接受最佳醫學治療，仍無法控制高血壓；
- 妨礙病患遵循試驗規定的精神疾病/社交狀況；或
- 根據試驗主持人認定，可能使受試者承受過高毒性風險的任何醫療狀況。
13. 曾罹患或目前同時罹患原發位置或組織學上與乳癌不同的癌症，子宮頸原位癌、非黑色素瘤的皮膚癌或膀胱原位癌除外。允許於進入試驗前，以治癒性療法治療癌症超過3年。這些患者的轉移病灶必須經組織學或細胞學方式確認其為乳癌病灶。
14. 懷孕或正在授乳。

*附註： 若之前的化療僅治療1個完整週期以下，則不列入化療計數，除非患者於治療中疾病惡化。