三重陰性乳癌

本試驗的主要目的，為針對患有三重陰性乳癌的受試者，每日以 Veliparib 合併前導的 Carboplatin 與 Paclitaxel 接續 Doxorubicin + Cyclophosphamide 治療，相較於兩種前導性化療方案 (Paclitaxel 接續 Doxorubicin + Cyclophosphamide；Carboplatin 與 Paclitaxel 接續 Doxorubicin + Cyclophosphamide) 搭配外觀與Veliparib相仿之安慰劑治療，評估之後乳房與同側腋窩組織的病理性完全緩解 (pCR) 發生率。 本試驗的次要目的，為評估無事件存活時間 (EFS)、總存活時間 (OS)、治療過後符合乳房保留資格的比率 (BCR)。 本試驗的第三級目的，為評估 12 週時的臨床緩解率 (CRR)、 pCR 加上微量殘存疾病 (其定義為殘存癌負荷 [RCB]落在第 I 級) 的發生率、美國東岸癌症臨床試驗合作組織 (ECOG) 體能狀態，以及乳癌相關生活品質 (QoL)。

Veliparib (ABT-888)

Veliparib (ABT-888)

N/A

N/A

療效：
完成手術前全身治療與決定性手術時，會評估乳房組織與淋巴結組織是否達成病理性完全緩解 (pCR)。受試者若因撤回受試同意以外的因素而未完成決定性手術，將視為未達成 pCR。

在進行化療前以及完成化療後，會由受試者的外科醫師決定受試者是否符合接受乳房保留手術的資格。
經過化療第 1 段後，會使用 MRI 評估是否達成臨床腫瘤緩解。受試者如因體內含有金屬物、極端幽閉恐懼症或其他理由而無法接受乳房 MRI 檢查，則不需要接受替代性影像學檢查作為療效指標。然而，這些受試者仍應接受超音波檢查，以評估腫瘤是否惡化。完成手術前全身治療與決定性手術時，會評估乳房組織與淋巴結組織的殘存癌負荷 (RCB) (僅適用於收集 RCB 資訊的試驗單位)。每次評估時，都會由試驗主持人決定 ECOG 體能狀態。在開始治療之前、施行前導性化療期間，以及在手術後追蹤期間持續長達 12 個月，會利用 EORTC QLQ C30、EORTC QLQ BR23 量表及歐洲生活品質 5 面向 (European Quality of Life 5 Dimensions，EQ 5D 5L) 問卷，評估乳癌相關 QoL。

安全性
評估每個治療組安全性的方式，是評估試驗藥物暴露、不良事件、嚴重不良事件、死亡、實驗室測量值的變化，以及生命徵象參數。受試者如未使用試驗藥物 (Veliparib／Carboplatin、安慰劑／ Carboplatin 或安慰劑／安慰劑)，就不會納入安全性分析。安全性分析的結果呈報時將區分治療組別。


次要療效指標：
無事件存活時間 (EFS)：
無事件存活時間 (EFS) 的定義為，從隨機分配至紀錄第一次出現以下事件所經過的時間：因試驗計畫書定義之惡化而在手術前停用試驗療法；接受治癒性手術後在局部、區域或遠處有侵襲性乳癌復發；出現新的乳癌；新發生的惡性腫瘤；或因任何因素而死亡。如受試者未經歷上述事件，那麼該名受試者將以資料中最後一次接受疾病評估的日期作為數據截斷點。完成試驗時，會利用二項成對比較法 (組別 A 相較於組別 B，以及組別 A 相較於組別 C)比較治療組別之間的 EFS (使用對數等級檢定，依照分層因子進行分層，且顯著水準α值= 0.05)。進行主要指標 (pCR) 分析時，針對 EFS 只會算出其敘述性統計量。
整體存活時間 (OS)：
整體存活時間 (OS)的定義為：從受試者隨機分配日起至受試者死亡日期為止所經過的日數。不論事件發生時受試者是否仍使用試驗藥物，或者已停用試驗藥物，所有的死亡事件皆會納入。如果受試者並未死亡，將以資料中所知受試者仍存活的最後一天作為數據截斷點。完成試驗時，會利用二項成對比較法 (組別 A 相較於組別 B，以及組別 A 相較於組別 C)，比較治療組別之間的 OS (使用對數等級檢定，依照分層因子進行分層，且顯著水準α值= 0.05)。進行主要指標 (pCR) 分析時，針對OS只會算出其敘述性統計量。
乳房保留率 (BCR)：
乳房保留率 (BCR) 的定義為：於診斷時預定接受乳房切除術的受試者，經過前導性治療之後，當中符合乳房保留資格的受試者比率。會計算每個組別中，手術前回診時的乳房保留率；並利用二項成對比較法 (組別 A 相較於組別 B，以及組別 A 相較於組別 C)，比較活性治療組 (組別 A) 與其中一個對照組 (組別 B 與 C) 之間的上述百分比，並使用 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 檢定，依照分層因子 (BRCA 狀態、淋巴結期別以及預定施用 Doxorubicin／Cyclophosphamide 的時程) 進行分層，顯著水準α值= 0.05。
第三級療效指標：

診斷與主要納入／排除條件：

主要納入條件：
受試者須滿足下列條件才具有受試資格：
1. 年滿18歲女性。(在臺灣，受試者應年滿20歲。）
2. 使用粗針或切開性切片檢查，經組織學方法確認屬於侵襲性乳癌 (不可使用切除性切片檢查)。臨床期別為 T2-4 N0-2 或 T1 N1-2。首次就診時，受試者必須經外科醫師評估後判定為適合接受可能治癒之手術。患有發炎性乳癌或神經內分泌癌者不可參加。如出現多處(最多兩處)可疑病灶，則每一處病灶皆必須接受切片檢查，以評估是否為侵襲性疾病；同一側乳房的所有侵襲性病灶均應屬於下文定義的三重陰性。如果受試者兩側同時患有侵襲性乳癌，則資格不符。
3. 接受過 BRCA 生殖細胞系突變檢測且留有紀錄。所有的受試者，無論 BRCA 的突變狀態為何 (即野生型 BRCA 或生殖細胞系 BRCA 突變)，均符合參加本試驗的資格。如受試者已在試驗委託者核心實驗室以外的實驗室做過測試，則可進入本試驗，但必須由試驗委託者的核心實驗室重新檢測，以確認 BRCA1 及／或 BRCA2 生殖細胞系的突變情形。如受試者已簽署受試者同意書並完成篩選程序，即使 BRCA 檢測結果受到延遲，也不會拒絕讓受試者接受試驗計畫中的治療。如受試者符合其他招募條件，但在完成篩選時尚未收到 BRCA 生殖細胞系突變檢測的結果，則仍允許根據其他分層因子隨機分配至治療組中。將會依照統計方法所述的 BRCA 檢測結果，對受試者進行分析。
4. 乳癌呈 ER、PR 及 HER2 陰性 (三重陰性)。可依照當地結果進行隨機分配，而所有的結果都將由中央單位的病理學判讀確認。三重陰性腫瘤的定義如下：
*ER 與 PR 陰性：利用免疫組織化學法 (IHC)，腫瘤染色範圍 ≤ 1%。
*HER2 陰性疾病，其定義為：IHC 0 – 1+，或者 HER2-neu 陰性 (根據 ASCO-CAP 指引的建議)。
5. ECOG 體能狀態為 0 至 1。
6. 器官功能充足，定義如下：
*骨髓：絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3 (1.5 × 109/L)；血小板 ≥100,000/mm3 (100 × 109/L)；血紅素 ≥9.5 g/dL (1.4 mmol/L)；白血球 > 3,000/mm3;
*腎功能：利用 Cockroft-Gault 公式算出的肌酸酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73 m2；
*肝功能：天冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 2.5 × 正常值上限 (ULN)；膽紅素 ≤ 1.5 × ULN。患有吉伯特氏症 (Gilbert′s syndrome) 的受試者如果沒有膽道阻塞的證據，則膽紅素可以 > 1.5 × ULN；
*活化部分血栓形成素時間 (APTT) 必須為 ≤ 1.5 × ULN 且國際標準化比值 (INR) < 1.5 × ULN。接受抗凝血劑治療的受試者須由試驗主持人判斷 APTT 與 INR 數值是否適當；
*擁有足夠的心肺功能儲備，以便能接受附帶全身麻醉的手術；
*MUGA 或心臟超音波檢查測得之左心室射出分率大於或等於 50%。
7. 女性必須由試驗主持人判定不具生育能力 (以手術方式絕育，或者為停經後女性 [定義為已停經至少12個月])；或者在進行隨機分配前，血清懷孕檢驗須呈陰性反應。有生育能力的女性在進入試驗前、接受試驗治療期間，以及完成治療後 90 日內，持續採用適當的避孕方法 (採用下列其中一項方法)。
*受試者須完全禁慾，避免性交（如果此為受試者偏好的生活型態）；不允許受試者僅於部分時間中禁慾；
*僅與已完成輸精管結紮的伴侶從事性交；
*雙重屏障避孕法 (保險套、避孕海綿、避孕隔膜或避孕環，搭配殺精膠或殺精霜)；
*子宮內避孕器 (IUD)
8. 在開始進行任何篩選或試驗特定程序之前，有能力了解並遵循試驗計畫書所概述之事項，有能力在經過獨立倫理委員會 (IEC)／人體試驗委員會 (IRB) 核准的同意書上簽名並註明日期。
9. 有能力口服藥物。
主要排除條件：
受試者必須未符合下列排除標準，才具資格：
1. 先前接受過抗癌治療 (細胞毒性化療、免疫療法、生物治療、放射治療或試驗性藥劑)，而意圖治療目前的乳癌。
2. 先前曾接受 Carboplatin、Paclitaxel、Doxorubicin 或 Cyclophosphamide 的治療。
3. 先前曾接受聚-(ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制劑的治療。
4. 同時使用卵巢荷爾蒙補充療法或荷爾蒙藥劑 (如 Raloxifene、Tamoxifen 或其他選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)) 進行治療。受試者在開始進行試驗治療時，必須停用這些藥物。
5. 在進入試驗之前 12 個月內，曾經癲癇發作。
6. 目前仍殘留由任何成因所引發、級數超過第1級的神經病變。
7. 已知曾經對含有 Cremophor 的藥物發生過敏反應。
8. 臨床上重大且尚未獲得控制的狀況：
*活動性感染；
*症狀性充血性心臟衰竭；
*不穩定型心絞痛或心律不整；
*曾在過去 6 個月內發生的心肌梗塞；
*手術時全身麻醉或局部放射治療的禁忌症；
*可能影響受試者對試驗要求之配合度的精神疾病 / 社交狀況；或
*任何試驗主持人認為會讓受試者置身於過高毒性風險的醫療狀況。
9. 先前或同時發生的癌症，而且其原發部位或組織學特徵有別於我們所探究的癌症，但不包括子宮頸原位癌、非黑色素瘤的皮膚癌或膀胱原位癌。若受試者罹患的任何癌症在進入試驗的超過3年以前曾接受治癒性療法，則仍允許受試者進入本試驗。
10. 懷孕或哺乳中。