舒張性心臟衰竭

本試驗的主要目的，係針對有症狀、左心室射出分率保留的慢性心臟衰竭（HF-PEF）病患，確定在8個月治療期間，與安慰劑相較，ivabradine是否可以改善以下列方法評估的舒張功能、運動能力與神經內分泌活化作用： - E/e’比值，以心臟超音波檢查測量 - 6分鐘步行試驗 - 血漿中的NT-proBNP濃度 次要目的： - 評量ivabradine相較於安慰劑對以下評估指標的影響： • 心臟功能與構造參數 • 生活品質 • NYHA分類 • 其他生物標記（包括選擇性的microRNA） - 以及評估ivabradine相較於安慰劑的安全性與耐受性。 呼吸量測定法（Spiroergometry）附屬試驗的主要目的，在評估於8個月治療期間，根據以自行車測功計（bicycle ergometer）進行的運動測試結果，與安慰劑相比，ivabradine是否可改善左心室射出分率保留之慢性心臟衰竭（HF-PEF）病患的心肺運動效能。 計劃在英國的試驗中心進行心血管磁共振（Cardiovascular Magnetic Resonance，簡稱CMR）附屬試驗。此項附屬試驗旨在評估ivabradine對心臟重塑（heart remodeling）與功能性的影響。

Ivabradine

Ivabradine

膜衣錠

2.5, 5, 7.5

共同主要評估指標：
* 心臟超音波檢查：­
- E / e' 比值（E =舒張早期二尖瓣流速；e' =二尖瓣環側壁與隔膜原型舒張速度之平均）
* 6 分鐘步行試驗：­ 於6分鐘內行走的距離
* 神經內分泌生物標記：NT-proBNP

次要評估指標：
* 心跳速率：
- 12導程心電圖之心跳速率；
- 在休息10分鐘後、進行6分鐘行走試驗前；剛結束行走試驗之後；以及試驗結束後1分鐘與10分鐘時所測量的脈搏速率。
* 心臟超音波檢查：
- e' (二尖瓣環側壁(e' lat)、二尖瓣環隔膜(e' sep)原型舒張速度，以及e' lat與e' sep之平均)，­
- 左心房內徑（LAD）、左心房容積（LAV）、左心房容積指數（LAVI）、左心房面積（LAA）；
- E/A比值（E =舒張早期二尖瓣流速；A =舒張晚期二尖瓣流速）；
- 心輸出量（CO）；
- 左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室舒張末期容積指數(LVEDVI)；
- 左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室收縮末期容積指數(LVESVI)；
- 左心室射出分率(LVEF)；
- 左心室質量；
- 左心室室間隔(IVS)與後壁(PW)厚度；
- 左心室流出道(LVOT)內徑；
- 左心室流出道(LVOT)流速積分與持續時間(射出時間)、心跳速率(HR)；
- E與A速度及持續時間、E減速時間(DT)、整體二尖瓣血流持續時間(充填時間)、二尖瓣血流時間速度積分(MFITV)；
- 等容舒張時間(IVRT)、等容收縮時間(IVCT)；
- 肺靜脈血流：收縮(S)與舒張(D)速度、肺S/D比值、肺靜脈血流A波(Ap)持續時間；
- 最小與最大下腔静脈直徑；
- 三尖瓣最大流速；
- 心搏量（SV）、心臟指數（CI）；
- 主動脈彈性（Ea）= 0.9 X 臂收縮壓／心搏量；
- 心室收縮末期彈性（Ees）= 0.9 X 臂收縮壓／LVESV；
- Ea／Ees；
- E／e' ／LVEDV；
- 心肌功能指數（TEI指數）=（IVRT + IVCT）／射出時間；
- 收縮期全心室縱向應變（global longitudinal systolic strain）（選擇性）；
- IVRT期間與舒張早期之舒張期縱向應變率（longitudinal diastolic strain rate）（選擇性）；
- 扭轉與鬆開率（twist and untwisting rate）（選擇性）。
* 生活品質：­以堪薩斯城心肌病變問卷(KCCQ)評估的病患臨床狀態。
* 功能狀態：­紐約心臟協會（NYHA）分類。
* 其他：
- 其他生物標記（包括選擇性的microRNA）。
其他生物標記包括經確認與心臟衰竭相關者，例如：
- PIIINP，與細胞外心臟間質僵硬度有關的生物標記；
- IL-6、TNF-α或galectin-3、發炎相關生物標記，以及可能參與發炎途徑的內生性代謝物；
- cTnT，與心臟損傷有關的生物標記；
- GDF-15，與肌細胞壓力有關的生物標記；
- 已知為心血管疾病標記的數種microRNA，例如miR-423-5p。
最終的生物標記清單將根據ivabradine之新的臨床前發現與現有文獻，於試驗完成時確定。
* 安全性：­
- 不良事件；
- 生命徵象（血壓）；
- 心跳速率（12導程心電圖，6分鐘行走試驗期間特定時間點的脈搏測量）；
- 生物學參數。

主要的篩選／納入條件為：
- 年滿50歲的男性或女性；
- 慢性心臟衰竭（NYHA第二或三級）臨床症狀已持續至少3個月；
- 在篩選之前，慢性心臟衰竭症狀的臨床狀況已穩定至少4週；
- 在篩選之前，慢性心臟衰竭用藥或這些藥物的劑量已持續至少4週未變更（乙型阻斷劑則為6週）；
- 在篩選與納入時，經心電圖確認具有竇性節律，且休息時心跳速率 >/= 70次／分鐘；
- 篩選時NT-proBNP >/= 220 pg/mL或BNP >/= 80 pg/mL；
- 左心室射出分率（LVEF）>/= 45%；
並且
在篩選時，E/e' > 13（E =舒張早期二尖瓣流速(early diastolic mitral flow velocity)；e’ =二
尖瓣環側壁與隔膜原型舒張速度之平均(mean of the mitral annular lateral and septal proto
diastolic velocities)）；
或
e’側壁 < 10 cm/s 與e’隔膜 < 8 cm/s；
或
LAVI > 34 mL/m²；
- 有能力進行6分鐘步行試驗；
- 最晚至少要在篩選時取得受試者同意。

主要的排除條件為：
- 前4週內的狀況不穩定（例如有因心臟衰竭惡化而住院的紀錄、不穩定性心絞痛、心原性休克）；
- 顯著的瓣膜功能障礙；
- 原發性肥大性或限制性嚴重心肌病變，或與浸潤性心臟疾病（例如心臟澱粉樣變性(cardiac amyloidosis)）有關的全身性病症；
- 經證實罹患永久性心房顫動或可能干擾竇房結功能的其他心律不整，或在過去3個月內因心房顫動或其他干擾竇房結功能的心律不整而住院；
- 在篩選診與納入診期間，受試者可以於6分鐘內行走超過450公尺。