實體惡性腫瘤

主要目標 於較大患者群體中評估建議劑量 (RD) 之安全性。 次要目標 於腫瘤 FGFR 1、2 或 3 基因出現變異的特定晚期實體惡性腫瘤患者，探索 Debio 1347 (CH5183284) 的抗腫瘤活性。

Debio 1347 (CH5183284)

Debio 1347

錠劑

20, 30, 50, 100

主要評估指標
1. 治療後出現的嚴重不良事件 (SAE) 發生率。
2. 治療後出現的 AE 及實驗室值異常的發生率及嚴重度，依據 NCI-CTCAE 第 4 版
進行分級。

1. 進行任何試驗專屬篩選程序前，已簽署核准的受試者同意書的患者。
2. 腫瘤 在FGFR1-3 mRNA有 高度表現或 FGFR1-3 基因變異 (基因融合) 之晚期實體惡性腫瘤患者，經由適當的組織切片確認。可使用從原發/轉移部位取得之封存腫瘤檢體。
3. 具有下列 FGFR 變異：
a. 膽管癌於FGFR1-3 高度表現。
b. 泌尿上皮癌於 FGFR1-3 高度表現。
c. 胃癌於 FGFR1-3 高度表現。
d. 食道鱗狀上皮細胞癌於 FGFR1-3 高度表現。
e. 任何組織學的腫瘤型態且帶有FGFR1-3 基因融合。膠質母細胞瘤患者如果符合下列條件則可參加試驗：
i. 組織學確診為原發性腦部腫瘤；
ii. 依據神經腫瘤反應評估 (RANO) 標準，使用磁振造影 (MRI) 及顯影劑增強腫瘤掃描為可測量的疾病；
iii. 如果曾接受放射治療，從完成放射治療到參加試驗至少已經過 12 週，以儘量減少可能和放射性壞死相關的 MRI 變化而可能導致誤診為疾病惡化，除非放射線治療區域以外有新病灶或經組織學採檢具有明確的存活腫瘤證據；
iv. 如果持續接受皮質類固醇治療，必須在進行基期 MRI 造影檢查之前至少5天已使用穩定劑量或減少劑量的皮質類固醇，且不超過 8 mg dexamethasone 等效劑量。
v. 第一劑 Debio 1347 (CH5183284) 的 7 天內未曾接受酵素誘發藥物。
4. 年齡 ≥ 20 歲。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 ≤ 2。
6. 組織學或細胞學確診為晚期實體腫瘤而於標準治療後復發或惡化、對於標準治療沒有反應，或沒有標準治療可用。
7. 根據 RECIST 1.1 的定義有可測量的腫瘤 (膠質母細胞瘤患者，則根據神經腫瘤反應評估 [RANO] )。
8. 未染色腫瘤組織切片玻片(20片最佳)或腫瘤塊，可供中央實驗室確認 FGFR 狀態或由中央實驗室回溯性確認當地試驗中心之篩檢。
9. 納入試驗前 28 天內，下列實驗室結果符合下列功能性指標：
a. 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L；
b. 血小板計數 ≥ 100 x 109/L；
c. 血紅素 ≥ 8.0 g/dL (可根據試驗主持人判斷，讓患者接受紅血球輸血以達到血紅素標準。評估患者條件時，所用的血紅素數值取得時間必須離最近一次紅血球輸血 1 週以上)；
d. 血液肌酸酐 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)，或公式估算的肌酸酐清除率 ≥ 60 mL/min (Cockroft 及 Gault 公式)；
e. 總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN；
f. 天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN (肝臟轉移患者或膽管癌患者 ≤ 5 × ULN)；
g. 白蛋白 ≥ 2.5 g/dL；
h. 校正後鈣離子(Ca) ≤ 1.1 x ULN；
i. 磷酸鹽 (P)≤ ULN；
j. 凝血酶原時間(PT)或凝血酶原時間國際標準化比值 (PT-INR)或部分凝血酶原時間 (APTT) ≤ 1.3 x ULN。
10. 願意且有能力配合排定回診、治療計畫、實驗室檢驗，及其他試驗程序。
11. 預期存活期至少 16 週。

1. 有對Debio 1347 (CH5183284)劑型之任何賦形劑過敏病史：乳糖水合物（lactose hydrate）、微晶纖維素（microcrystalline cellulose）、交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium）、羥丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose）、十二烷基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate）、硬酯酸鎂（magnesium stearate）。
2. 最近6個月患有需活性治療的其他惡性腫瘤。下列癌症患者如果在過去5年內診斷並接受治療則符合條件：任何原位癌，皮膚的基底細胞或鱗狀細胞癌。
3. 腦部腫瘤(帶有任何 FGFR 融合的膠質母細胞瘤患者除外，請參見「擴展期之納入條件」第3d項條件)／腦轉移；除非無症狀、近期（離納入日期30天內）造影顯示穩定，且最近6個月不需要積極治療。
4. 過去病史／現有證據顯示，鈣磷恆定狀態（calcium-phosphate homeostasis）的內分泌改變。
5. 6個月內有心肌梗塞或中風病史、紐約心臟學會（NYHA）大於第II級的鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、不明原因復發性昏厥、需治療之心律不整，或有因心臟相關因素而猝死之家族病史。
6. 在基準點使用Frederica法校正的QT間隔（QTcF）大於470 msec之女性或大於450 msec之男性、先天性QT間期延長症候群病史、篩選時心電圖顯示之傳導異常經試驗主持人認為可能影響病患安全者。
7. 目前接受抗凝劑療法已達warfarin治療劑量（低劑量使用warfarin ≤ 1mg/天或低分子量肝素是可允許）。
8. 過去病史／現有證據顯示異位礦化／鈣化（ectopic mineralization / calcification），包括但不限於軟組織、腎臟、腸道、心肌、肺部，但鈣化淋巴結和無症狀的冠狀動脈鈣化除外。
9. 併用全身性類固醇或任何其他影響鈣磷代謝的藥物（例如骨骼／鈣離子代謝藥物，像是抗RANKL抗體、降鈣素製劑、雙磷酸鹽類藥物製劑、活性維生素D3製劑、雌激素製劑、選擇性雌激素受體調節劑、維生素K2製劑、鈣離子製劑、副甲狀腺激素、磷吸附劑）。經許可服用全身性皮質類固醇的膠質母細胞瘤患者除外。
10. 角膜疾病，例如大泡性或帶狀角膜病變、角膜脫屑、角膜炎、角膜潰瘍、角膜結膜炎。
11. 已知需使用全身性抗生素或抗病毒藥劑等等治療的感染。
12. 活動性或 HBeAg 陽性慢性 B 型肝炎病毒 (HBV)。
13. C型肝炎病毒感染 (HCV) (不包括已治癒的 HCV 且 HCV RNA 檢測為陰性)。
14. 人類免疫不全病毒（HIV）感染。
15. 納入試驗7天內，已知未治療或控制不良的急性感染，包括尿道感染。
16. 曾進行器官、骨髓移植或幹細胞移植。
17. 開始試驗治療前7天內，驗孕結果為陽性之懷孕及哺乳女性（納入試驗前一年有月經的任何有生育能力女性必須驗孕）。
18. 試驗期間至完成Debio1347 (CH5183284)治療之後6個月內，不願採用適當避孕方法而有生育能力之女性或男性。口服或注射避孕藥不可作為單一的避孕方法。
19. 控制不良之糖尿病或高血壓（例如，收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞100 mmHg）。
20. 無法或不願意吞嚥口服藥物。
21. 具臨床意義而可能影響藥物吸收的胃腸道異常，例如胃腸道功能障礙、吸收不良症候群、小腸重大切除或全胃切除、腸道炎疾病。
22. 控制不良之心包積水。
23. 開始試驗治療之前14天內，曾進行化療或放射線治療；若為單株抗體／生物製劑，則為開始試驗治療前28天內。
24. 開始治療前28天內曾施用試驗藥物。
25. 篩選開始前28天內接受重大手術及腦部轉移手術。放置靜脈注射導管（IV port）不視為重大手術。
26. 未回復之前治療所造成的不良事件 (AE) 或藥物毒性至 NCI-CTCAE4.03 版定義的第 1 級以下；下列情形除外：血紅素 (< 8.0 g/dL)、白蛋白 (< 2.5 g/dL)、禿髮。
27. 之前使用以纖維母細胞生長因子（FGF）或纖維母細胞生長因子受體（FGFR1-3）為標靶的選擇性藥物。之前治療藥物以FGFR訊息傳遞作為次要標靶的患者（例如，多重酪胺酸激脢抑制劑主要抑制血管內皮生長因子［VEGF］的訊息傳遞，但也會影響FGFR1-3訊息傳遞，只是影響程度較低），可在與醫療監測員討論後考慮是否容許納入試驗。
28. 目前接受酒精或藥物濫用之勒戒及治療計畫。
29. 患有控制不良的間發性疾病或精神疾病／社會狀況，可能妨礙患者遵循試驗要求。